JPH036138B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

糖尿病は遺伝的素因を背景とし、複雑な環境因
子が関与して発症する典型的な代謝病である。多
種多様な因子の関与によつて発症の直接的な引金
が引かれるところから、糖尿病なる名称は一つの
症候群をあらわすだけであるとする考え方があ
る。しかし一般的には、主として若年層に発症
し、外因性のインスリンを補給しなければ重篤な
障害に陥いる若年型糖尿病と、成人に発症しイン
スリンの補給をほとんど必要としない成人型糖尿
病とに分類されている。後者は発症にさいし肥満
と密接な関係にあることが知られている。このよ
うに治療にさいしてのインスリン注射の要、不要
の差異が見られるにもかかわらず、いづれの型の
糖尿病にも共通していることは、生体内における
インスリン作用の不足が根本的な原因をなしてい
ることである。 インスリンは脊椎動物に不可欠なペプチドホル
モンでグリコーゲン，蛋白質及び脂肪の合成を促
進し、肝臓における糖新生の抑制、脂肪組織にお
ける脂肪分解の抑制、細胞培養における増殖の促
進など多彩な生理作用を示すことが知られてい
る。しかしその最も本質的な作用は動物が摂取し
た食物のエネルギーを食間期ないし絶食期に備え
て体内に貯蔵させる方向に作用する唯一のホルモ
ンである点にある。この点で他のホルモン、例え
ばカテコールアミン類，グルカゴン，ACTH及
び糖コルチコイドなどが生体に貯蔵されたエネル
ギーを放出させる方向に働くのと著しい対照をな
している。 インスリンの作用不足を原因とする糖尿病にた
いしインスリン注射が特効的に作用するのは当然
である。しかしインスリンを過剰に使用すること
は、他のホルモンとのバランスを崩すので好まし
いことではない。したがつて生体内におけるイン
スリン作用を増強できる薬物が存在すれば、イン
スリン非依存性糖尿病に限らずインスリン依存性
糖尿病においてさえも代謝を正常化するうえでも
望ましいことである。 一方糖尿病に限らず耐糖能の低下と高インスリ
ン血症が併存する場合には高率に虚血性心疾患が
発症することが各種疫学的研究から知られてい
る。この場合、耐糖能の悪化はインスリン依存性
組織が、インスリン不感受性に陥つたことが原因
である。したがつて生体は正常なインスリン分泌
量では恒常性を維持できなくなつたため膵臓から
インスリン分泌を増大させその作用不足を補なお
うとする。すなわち一見矛盾した高インスリン血
症と耐糖能の悪化との併存は、インスリン不感受
性に伴う代償性反応である。このような病態にお
いて、組織のインスリン感受性を改善させること
により内因性及び外因性インスリンの作用を増強
する薬物は虚血性心疾患ひいてはその原因をなす
心臓冠状動脈硬化症の予防ならびに治療にきわめ
て有意義と言わなければならない。 本発明者らは多年にわたりインスリン作用を増
強する物質を探索した結果、アスコクロリンの４
−位水酸基をアシル化して得られる新規誘導体に
著明なインスリン作用を増強する性質のあること
を発見し本発明を完成するにいたつた。 アスコクロリンはアスコフラノンをはじめとす
る数種の同族体とともに糸状菌アスコキイタ・ビ
シエ（Ascochyta vicia）によつて産生されるイ
ソブレノイドである（田村ら。J.
Antibiotics.21：539ページ，1968年）。アスコク
ロリンはアスコキイタ・ビシエ以外にも他のいく
つかの糸状菌、例えばフサリウム．sp.
（Fusarium sp.）R.H.Evansら，U.S.patent ３，
546，073，1973年12月８日）。ネクトリア・コク
シネア（Nectria coccinea，D.C.Aldrichら，J.
Chem.Soc.Perkin Ｉ，2136ページ，1972年）、シ
リンドロクラデイウムsp.（Cylindrocladium sp.，
加藤ら，J.Antibiotics.24：168ページ，1970年）
及びシリンドロクラデイウム・イリチコラ
（Cylindrocladium ilicicola 湊ら，J.
Antibiotics 25：315ページ，1972年）などの糸
状菌により産生される。アスコクロリンを急速に
生体内に吸収される形態で哺乳動物に投与すると
強い中毒症状を呈し、はなはだしい場合には死亡
する。アスコクロリンの生理作用を損なうことな
しに急性毒性を特異的に弱める手段としては芳香
環４位の水酸基を修飾すればよいことが知られて
いる（細川ら，Agr.Biol.Chem.45：531ページ，
1980年、細川ら，Eur.J.pharmacol.69：429ペー
ジ，1981年）。しかしここで使用された４−０−
メチルアスコクロリンは水溶性に乏しく全身的な
いし経口的に投与したさいの血中濃度が上昇しに
くい欠点があつた。 本発明者らは上記の欠点を改良することを目的
として検討したところ芳香環４位の水酸基をアシ
ル基及びカルバモイル基で修飾した新規誘導体に
優れた作用及び安全性を認め本発明をなすにいた
つた。すなわちアスコクロリンの４−０−アシル
誘導体は、アスコクロリンに酸ハロゲン化物、酸
無水物、場合によつてはシアネート、イソシアネ
ート等の酸の反応性誘導体を縮合剤（ピリジン
類，トリエチルアミンのような３級アミン，ジメ
チルアニリン，アルカリ塩基等）の存在下あるい
は縮合剤を無添加で反応させることによつて製造
される。反応は溶媒なしでも進行するが、収率、
操作性などの観点から通常溶媒中で行なう。溶媒
としは、酸の反応性誘導体との反応が起きないも
のが選ばれる。通常はベンゼン，ジメチルホルム
アミド，エーテル類，クロロホルム，アセトン等
が用いられる。また、縮合剤を溶媒と兼用しても
支障はない。反応の温度範囲は室温から溶媒の沸
点に至るまで巾広くとることができる。しかし大
過剰の酸の反応性誘導体の使用はアスコクロリン
の２，４−ビス−０−アシル誘導体を生成するこ
とがあるので避けるべきである。しかし実施例に
示す反応条件下ではビス体の生成は殆ど抑制され
る。目的生成物の精製は、再結晶、カラムクロマ
トグラフイー、溶媒抽出などの一般的な手段によ
つて行うことができる。 本発明の新規化合物の生理作用を説明するとつ
ぎのとおりである。すなわち健常動物に１週間連
続経口投与すると血糖及び血中脂質が有意に低下
する。この事実は糖尿病及び動脈硬化症に随伴す
る高カロリー血症を改善し、生体に正常な代謝恒
常性を維持させるのに好適である。実際、本発明
の化合物を糖尿病病態モデル動物に経口投与する
と著明な改善作用が認められる。例えば遺伝性肥
満糖尿病マウスC57BL／Ksj（db⁺／db⁺）系は高
血糖，高脂血症，肥満，過インスリン血症，イン
スリン抵抗性，多飲多尿，尿糖排泄，血管障害な
ど成人性糖尿病に近似した病態モデルと言われて
いる。この糖尿病マウスに対しては従来の抗糖尿
病薬、たとえばスルホニル尿素系及びビグアナイ
ド系化合物はまつたく効果がない。しかるに本発
明の化合物は摂餌量を減少させることなしに、本
糖尿病に特有の異常を著しく改善した。すなわち
血糖及び尿糖排泄量の低下はもとより、とりわけ
注目に価するのは多飲多尿のような糖尿病固有の
症状が著明に改善されたことである。またアロキ
サン及びストレプトゾトシンによつて誘発された
糖尿病動物に対しても血糖及び血清脂質の低下な
らびに尿糖排泄の減少作用を示した。 本発明の化合物を使用してin ritroにおける作
用機作を検討した実験の結果からこれらの化合物
はインスリンの作用を増強すると同時に部分的に
はインスリンに代替する作用を示すことが明らか
になつた。すなわち本発明の化合物を10^-6Mの低
濃度でインスリン存在下に正常ラツト肝臓切片に
作用させると、ぶどう糖の酸化は明らかに促進さ
れた。また糖尿病ラツト肝臓切片にインスリン存
在下で作用させると脂肪酸合成を正常域まで回復
させた。一方インスリン存在下に健常及び糖尿病
動物の副睾丸脂肪組織に作用させるとぶどう糖の
とり込と代謝が亢進した。腎臓の切片に添加した
さいにも同様の反応が認められた。さらに副睾丸
脂肪組織を磨砕して得たミクロソーム画分に本発
明の化合物を作用させると、インスリンを添加し
た場合とまつたく同様にリポ蛋白リパーゼ活性は
亢進し、逆に中性脂肪リパーゼの活性は強く阻害
された。 糖尿病及び健常動物に対する作用ならびにin
vitroにおける実験成績から本発明の化合物が生
体内においてインスリン作用を増強するととも
に、部分的にはその作用を代替していることが推
定される。このような作用はインスリンを除き従
来のいかなる薬物にも見出せないものである。と
りわけ本発明の化合物は経口投与でこのような作
用を示す点で、臨床的な治療面で大きな利点を有
していると言えよう。 本発明の化合物は単独で用いてもよいが通常は
懸濁剤、賦形剤又はその他の補助剤と混合して非
経口投与及び経口投与に適する剤形として製剤化
することが好ましい。好ましい製剤としては、た
とえば注射剤，粒剤，顆粒剤，錠剤，糖依錠，丸
剤，カプセル剤，坐剤などがあげられる。これら
の製剤は常法に従つて、たとえば下記の賦形剤又
は補助剤を用いて製造することができる。 乳糖，蔗糖，種々の澱粉，ぶどう糖，セルロー
ス、メチルセルロース，カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
塩，タルク，植物油，オクチルデシルトリグリセ
ライド，重炭酸ソーダ，種々のポリソルベート，
ポリエチレングリコール，レシチンならびにこれ
らの２種以上の混合物。 経口投与用製剤は活性成分を10〜55％（重量
比）、注射剤は１〜20％（重量比）の量で含有す
ることが好ましい。 本発明の医薬はヒトならびに動物の糖尿病、動
脈硬化症及び虚血性心疾患の治療と予防に効果的
に使用することができる。本発明の化合物の毒性
はかなり弱く、ラツト及びマウスに対する急性毒
性LD₅₀は経口投与で0.5〜10.0ｇ／Kg以上、腹腔
内投与で150〜500mg／Kgである。 本発明の医薬の用量は病態の種類、症状などに
よつて異なるが例えば注射の場合は成人１人１日
当り５〜1000mg、経口投与の場合には30〜3000
mg、坐薬の場合には５〜1000mgで目的を達するこ
とができる。つぎに製剤例を示す。 ４−０−ニコチノイルアスコクロリン100mgを
精製トウモロコシ油20ml、レシチン200mgよりな
る液に溶解し窒素ガスを封入した遮光アンプルに
封入し、常法どおり加圧滅菌する。この液を静脈
点滴用輸液ないしは糖液に懸濁して点滴静注す
る。 経口投与用の錠剤はつぎのように製剤化する。
４−０−ニコチニルアスコクロリンの微粒末（粒
径約2μ）100部に乳糖88部、トウモロコシ澱粉
100部、HPC−SL2部、Ｌ−HPC（PO−30）50
部、結晶セルロース33部、ステアリン酸カルシウ
ム５部、タルク10部を加えてよく混合し打錠機を
用いて直径８mm，重量250mgの錠剤に打錠する。 実施例 １ アスコクロリン10ｇ（24.7ミリモル）を乾燥ピ
リジン50mlに溶かす。容器の周囲を氷水にて冷却
し撹拌しつつニコチン酸クロライド塩酸塩6.6ｇ
（37.07ミリモル）を少しづつ加える。加え終つて
から反応容器内の温度を徐々に室温に戻しながら
撹拌を続ける。一昼夜撹拌ののち反応溶液を減圧
濃縮乾固する。残渣をクロロホルム〜水にて分液
抽出し、クロロホルム層をよく水洗したのち無水
硫酸ソーダを加えて脱水乾燥する。脱水後に濾過
して得た液を減圧濃縮し残留する油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーで分離精製する。
１〜２％メタノールを含むクロロホルムないしは
５％酢酸エチル含有ベンゼンで溶出する目的生成
物の分画を集め減圧濃縮すると粘稠な油状物が得
られる。これをエタノールに溶かして放置すると
目的生成物の結晶が析出する。目的物の結晶9.6
ｇ（76.3％）が得られ、エタノールから再結晶し
た標品は融点159〜160℃である。この物の元素分
析値はC₂₉H₃₂O₅ClNとして 理論値：C68.29％，H6.32％，N2.75％ 実測値；C68.23％，H6.36％，N2.80％ 構造式； 実施例 ２ 1.0の三角フラスコにアスコクロリン40.5ｇ
（0.1モル）、乾燥ベンゼン50ml、乾燥ピリジン24
ml（0.297モル）を混合し振盪すると均一に溶解
する。この溶液をマグネチツクスタラー上で撹拌
しつつ、ニコチン酸クロライド塩酸塩25.22ｇ
（0.142モル）を加える。室温で３時間撹拌し析出
して懸濁するピリジン塩酸塩を濾過して除去す
る。濾液に水500mlを加えて振盪し水層を除去す
る操作を３回繰り返す。振盪したさい乳濁して分
離が困難の場合には食塩水を加えると良い。ベン
ゼン層を無水硫酸ソーダで乾燥し溶媒を減圧留去
すると粘稠な油状物が得られる。これをエタノー
ル800mlに溶解し放置すると目的物結晶41.0ｇ
（80.4％）が得られた。エタノールから再結晶す
ると融点159〜160℃を示し、元素分析値は
C₂₉H₃₂O₅ClNとして 理論値（％）；C68.29，H6.32，N2.75 実測値（％）；C68.21，H6.32，N2.76 プロトン核磁気共鳴のδ値＜100MHz，溶媒
CDCl₃，内部標準TMS＞0.69（3H，ｓ），0.80
（3H，ｄ），0.82（9H，ｄ），1.70（3H，
ｓ），3.55（2H，ｄ），5.37（1H，ｄ），5.54
（1H，ｔ），5.84（1H，ｄ），7.49（1H，
ｍ），8.55（1H，ｄ），8.96（1H，ｄ），9.42
（1H，ｓ），10.34（1H，ｓ）12.60（1H，
ｓ） 構造式； 実施例 ３ アスコクロリン20ｇ（49.4ミリモル）を乾燥し
たピリジン100ml中に溶かしこれにジエチルカル
バモイルクロライド6.9ｇ（49.9ミリモル）を加
えて加熱還流し、約５時間後にジエチルカルバモ
イルクロライド6.9ｇを加えて更に加熱還流を続
ける。アスコクロリンが反応系から消失したこと
を確認した時点で反応液を減圧濃縮し乾固する。
残渣を水〜ベンゼン系で分液しベンゼン層をよく
水洗したのち、無水硫酸ソーダで乾燥し溶媒を留
去する。残留する油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで分離精製する。５％酢酸エチル
エステルを含むベンゼンで溶出する目的物の分画
を分取し濃縮乾固すると粘稠な油状物が得られ
る。これをエタノールに溶かし、冷所に放置する
と目的物16ｇ（64％）が結晶として析出した。粗
結晶をエタノールから再結晶すると融点125〜127
℃を示し、元素分析値はC₂₈H₃₈O₅ClNとして 理論値（％）；C66.72，H7.60，N2.78 実測値（％）；C66.85，H7.67，N2.80 プロトン核磁気共鳴＜100MHz，CDCl₃，内部
標準TMS＞のδ値：0.67（3H，ｓ）0.79（3H，
ｄ），0.82（3H，ｄ），1.12〜1.36（6H，
ｍ），1.86（3H，ｓ），2.20〜2.50（3H，
ｍ），2.63（3H，ｓ）、3.30〜3.60（6H，
ｍ），5.35（1H，ｄ），5.42（1H，ｔ），5.89
（1H，ｄ），10.28（1H，ｓ），12.53（1H，
ｓ） 目的物の構造式； 実施例 ４ アスコクロリン10ｇ（24.7ミリモル）を乾燥し
たピリジン100mlに溶かし、パラクロロフエノキ
シアセチルクロライド8.0ｇ（39.0ミリモル）を
加えて60〜70℃で５時間加熱撹拌する。つぎに更
にパラクロロフエノキシアセチルクロライド1.0
ｇ（4.9ミリモル）を加えて５時間60〜70℃で加
熱撹拌する。つぎに反応液を減圧濃縮乾固し実施
例３と同様に処理する。シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにて分離精製した油状の目的物をエ
タノールに溶かし、室温に放置すると目的物の結
晶4.7ｇ（33.2％）が析出した。メタノールから
再結晶した標品は融点122〜124℃を示し、元素分
析値はC₃₁H₃₄O₆Cl₂として 理論値（％）；C64.92，H5.98 実測値（％）；C64.86，H5.95 プロトン核磁気共鳴＜100MHz，CDCl₃，内部
標準TMS＞のδ値： 0.70（3H，ｓ），0.80（3H，
ｄ），0.83（3H，ｄ），1.87（3H，ｓ）2.66
（3H，ｓ），3.40（2H，ｄ），4.93（2H，
ｓ），5.20（1H，ｔ），5.38（1H，ｄ），5.84
（1H，ｄ），6.92（2H，ｄ），7.30（2H，
ｄ），10.30（1H，ｓ），12.56（1H，ｓ） 目的物の構造式： 実施例 ５ アスコクロリン７ｇ（17.3ミリモル）を乾燥し
たピリジン70mlに溶かし、これにパラメトキシベ
ンゾイルクロライド8.0ｇ（46.9ミリモル）を加
えて５時間加熱還流する。その後実施例３と同様
に処理して得られる目的生成物をエタノールに溶
かし、室温に放置すると3.8ｇ（40.8％）の目的
生成物の結晶が析出した。この粗結晶をエタノー
ルで再結晶すると、融点155〜156℃を示し、元素
分析値はC₃₁H₃₅O₆Clとして 理論値（％）；C69.07，H6.54 実測値（％）；C68.82，H6.56 プロトン核磁気共鳴＜100MHz，CDCl₃，内部
標準TMS＞のδ値：0.68（3H，ｓ），0.79（3H，
ｄ），0.82（3H，ｄ），1.70（3H，ｓ），2.67
（3H，ｓ），3.55（2H，ｄ），3.91（3H，
ｓ），5.35（1H，ｄ），5.50（1H，ｔ），5.86
（1H，ｄ），7.01（2H，ｄ），8.16（2H，
ｄ），10.32（1H，ｓ），12.57（1H，ｓ） 目的物の構造式： 実施例 ６ アスコクロリン10ｇ（24.7ミリモル）を乾燥ピ
リジン100mlに溶かし、これにパラメトキシカル
ボニルベンゾイルクロライド5.9ｇ（29.6ミリモ
ル）を加えて、60〜70℃で７時間加熱撹拌し、さ
らにパラメトキシカルボニルベンゾイルクロライ
ド5.9ｇ（29.6ミリモル）を追加し、７時間60〜
70℃で加熱撹拌する。その後実施例３と同様に処
理して得られた油状の目的物をエタノールに溶か
して、室温に放置する。目的物結晶3.3ｇ（23.6
％）が析出する。粗結晶をエタノールから再結晶
すると融点147〜148℃を示し、元素分析値は
C₃₂H₃₅O₇Clとして 理論値（％）；C67.78，H6.22 実測値（％）；C67.78，H6.30 プロトン核磁気共鳴＜100MHz，CDCl₃，内部
標準TMS＞のδ値：0.68（3H，ｓ），0.78（3H，
ｄ），0.81（3H，ｄ），1.59（3H，ｓ），2.69
（3H，ｓ），3.55（2H，ｄ），3.99（3H，ｓ）
5.35（1H，ｄ），5.53（1H，ｔ），5.84（1H，
ｄ），10.34（1H，ｓ），12.60（1H，ｓ）
8.14（4H，ｍ） 目的物の構造式： 実施例 ７ アスコクロリン20ｇ（49.4ミリモル）を乾燥ピ
リジン100mlに溶かし、これにイソニコチン酸ク
ロライド塩酸塩13.2ｇ（73.7ミリモル）を加え70
℃にて４時間加熱撹拌したのちさらにイソニコチ
ン酸クロライド塩酸塩５ｇ（28.1ミリモル）を追
加して７時間加熱撹拌を続ける。その後実施例３
と同様に処理して得られる目的物油状残渣をエタ
ノールに溶かし、冷所に放置すると、目的物の結
晶7.2ｇ（28.6％）を収得する。粗結晶をエタノ
ールから再結晶すると融点111〜113℃を示し、元
素分析値はC₂₉H₃₂O₅ClNとして 理論値（％）；C68.30，H6.28 実測値（％）；C68.27，H6.31 プロトン核磁気共鳴＜100MHz，CDCl₃，内部
標準TMS＞のδ値：0.68（1H，ｓ）0.78（3H，
ｄ），0.81（3H，ｄ），1.67（3H，ｓ），2.69
（3H，ｓ），3.45（2H，ｄ），5.28（1H，ｄ）
5.35（1H，ｔ），5.83（1H，ｄ），800（2H，
ｄ），8.80（2H，ｄ），10.34（1H，ｓ）
12.61（1H，ｓ） 目的物の構造式： 実施例 ８ アスコクロリン５ｇ（12.35ミリモル）を乾燥
ピリジン50mlに溶かし、これにピコリン酸クロラ
イド塩酸塩4.4ｇ（24.7ミリモル）を加え、60℃
にて３時間加熱撹拌したのち、さらにピコリン酸
クロライド塩酸塩1.5ｇ（8.43ミリモル）を追加
し60℃にて７時間加熱撹拌する。その後実施例３
と同様に処理して得られる油状の目的物をエタノ
ールに溶かし、室温に放置すると目的物の結晶
2.0ｇ（32％）を取得する。この粗結晶をエタノ
ールから再結晶すると、融点150〜152℃を示し、
元素分析値はC₂₉H₃₂O₅ClNとして 理論値（％）；C68.30，H6.28 実測値（％）；C68.30，H6.25 プロトン核磁気共鳴＜100MHz，CDCl₃，内部
標準TMS＞のδ値：0.66（3H，ｓ），0.77（3H，
ｄ），0.79（3H，ｄ），1.76（3H，ｓ），2.68
（3H，ｓ），3.55（2H，ｄ），5.26（1H，
ｄ），5.41（1H，ｔ），5.83（1H，ｄ），7.62
（1H，ｍ），7.96（1H，ｍ），8.26（1H，
ｄ），8.87（1H，ｄ），10.33（1H，ｓ），
12.59（1H，ｓ） 目的物の構造式： 実施例 ９ 遺伝性肥満糖尿病マウスC57BL／Ksj（db⁺／
db⁺）に４−０−ニコチノイルアスコクロリン
0.05％を含む飼料（日本クレア，CE−２）を１
週間与えた。薬物を与える直前の１週間と薬物投
与の１週間について摂餌量，飲水量，尿量及び尿
糖排泄量を毎日測定し薬物の影響を検討した。

【表】 表から明らかなように４−０−ニコチノイルア
スコクロリンは遺伝性肥満糖尿病マウスの多飲多
尿、尿糖排泄を有意に抑制した。 実施例 10 ５週令のddY系雄性マウスに本発明の新規化合
物0.05％を含む飼料（日本クレア，CE−２）を
１週間与え、７日目に屠殺して血中脂質ならびに
血糖を測定した。結果は表２のとおりである。

【表】 上表に示すようにすべての化合物が血糖降下作
用を有する。また４−０−ニコチノイルアスコク
ロリン，４−０−（Ｐ−クロロフエノキシ）アセ
チルアスコクロリン及び４−０−イソニコチノイ
ルアスコクロリンは血清脂質低下作用を示した。 実施例 11 ５週令のddY系雄性マウス（ｎ＝７）の腹腔内
にストレプトゾトシン150mg／Kgを投与し24時間
後から４−０−ニコチノイルアスコクロリン0.05
％を含む飼料で１週間飼育した。対照群には薬物
を含まない同一飼料（日本クレア，CE−２）を
与えた。７日目に屠殺して、血糖ならびに血漿脂
質を測定した。結果は表３のとおりである。

【表】 表に示すように４−０−ニコチノイルアスコク
ロリンはストレプトゾトシン糖尿病モデルにおい
て、血糖及び血漿中性脂肪の上昇を著明に抑制し
た。 実施例 12 遺伝性肥満糖尿病マウスC57BL／Ksj（db⁺／
db⁺）に４−０−ニコチノイルアスコクロリン
0.05％を含む飼料を１週間与えた。同令の対照群
マウスには薬物不含の同一飼料（日本クレア，
CE−２）を与えた。１週間後に屠殺して血糖及
び血中脂質を測定した結果は下記の表に示すとお
りである。

【表】

【表】 表に示すように４−０−ニコチノイルアスコク
ロリンはこの肥満糖尿病マウスの高脂血症及び高
血糖を顕著に改善した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒはピリジル基、低級アルキル基で置
   換されたアミノ基、核にハロゲン原子を有するフ
   エノキシアルキル基又は、核に低級アルコキシ基
   あるいは低級アルコキシカルボニル基を有するフ
   エニル基を意味する。）で表されるアスコクロリ
   ン誘導体。