JPS5910663B2

JPS5910663B2 - キノリンイミンカルボン酸及びその製造方法

Info

Publication number: JPS5910663B2
Application number: JP54132105A
Authority: JP
Inventors: 達雄篠原; 幸弘小栗; 幸雄藤森; 弘之近藤
Original assignee: Daito Koeki KK
Current assignee: Daito Koeki KK
Priority date: 1979-10-12
Filing date: 1979-10-12
Publication date: 1984-03-10
Also published as: JPS5655373A; EP0041576B1; US4421756A; WO1981001001A1; EP0041576A4; EP0041576A1; DE3070171D1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、式で示される１−（２・６−ジクロフエニル）−２一キノ
リノンイミン一３−カルボン酸及びその製造方法に関す
る。

本発明の式（１）の化合物は、抗炎症作用、鎮痛作用お
よび解熱作用等を有する公知のＯ−（２・６−ジクロロ
アニリノ）フエニル酢酸を製造するための中間原料とし
ても有用である。

本発明の式（１）の化合物は、式で示されるＮ−（２・６−ジクロロフエニル）ーアント
ラニルアルデヒドに、一般式（式中、Ｒは水素又は低級
アルキル基、特にメチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基を示す。

）で示されるシアノ酢酸又はそのエステルを反応させ、
次いでアルカリで処理することにより高収率で得ること
ができる。本発明の式（１）の化合物の製造方法をフロ
ーシートにより示すと次頁の如くである。

先ず経路Ａについて詳説する。

中間体である式（ａ）の１−（２・６−ジクロロフエニ
ル）−３−アルコキシカルボニル−２一キノリノンイミ
ンは、式（）のＮ−（２・６一ジクロロフエニル）アン
トラニルアルデヒドと式（ａ）のシアノ酢酸エステルと
の縮合反応により得られる。

この反応において式（）の化合物１モルに対して式（ａ
）の化合物を１〜３モル、特に１．１〜２．０モル使用
するのが好ましい。又、触媒として例えば酢酸アンモニ
ウムと酢酸の混合物、酢酸ピペリジウムと酢酸の混合物
、安息香酸ピペリジウムと酢酸の混合物の如く有機酸塩
と酢酸の混合物が用いられるが、特に酢酸アンモニウム
と酢酸の混合物が好ましく用いられる。この際触媒の量
は、式（）の化合物１モルに対して、酢酸アンモニウム
が０．５〜５モル、好ましくは１．０〜２．０モルであ
り、酢酸が０．５〜１０モル、好ましくは１．０〜４，
０モルである。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等反応に関与しない不活性溶媒ならばいずれも使
用することができるが、縮合反応により生成する水を共
沸混合物として除去しながら反応を行なうことができる
ものが特に好ましい。反応時間は、１〜１２時間程度、
より好ましくは２〜５時間程度である。反応温度は使用
した溶媒の沸点付近が好ましい。上記の如く得られた中
間体（ａ）をアルカリで加水分解することにより本発明
の目的化合物である１−（２・６−ジクロロフエニル）
−２−キノリノンイミン一３−カルボン酸（１）が得ら
れる。

この加水分解反応に使用されるアルカリの種類としては
、例えば水酸化カリウム、丞酸化ナトリウム等のアルカ
リ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等
のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアル
カリ金属塩及び炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭
素塩が挙げられるが、これらの化合物のうちアルカリ金
属水酸化物、特に水酸化カリウム、水酸化ナトリウムを
使用するのが好ましい。その使用量は、式（ａ）の化合
物１モルに対して１〜５モル、好ましくは１．２〜２モ
ルである。溶媒としては、反応に関与しないものであれ
ばいずれも使用可能であり、例えば、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、ジメチルホルムアミドおよびジ
メチルスルホキシド等があげられるが、とりわけメタノ
ールまたはエタノールを使用するのが好ましい。反応時
間は１〜１２時間程度、好ましくは２〜６時間程度であ
る。反応温度は、３０〜１５０℃程度、好ましくは６０
〜８０℃程度である。次に経路Ｂについて詳説する。

中間体である式（ｂ）の２−シアノ−３−〔２−（２・
６−ジクロロアニリノ）フエニル〕アクリル酸は、式（
）の化合物を式（ｂ）のシアノ酢酸と反応させることに
より得られる。

この反応において、式（）の化合物１モルに対して式（
ｂ）の化合物を１〜３モル、特に１．１〜２．０モル使
用するのが好ましい。触媒の種類及び使用量、溶媒の種
類及び使用量、反応時間、反応温度等の反応条件は上記
経路Ａの式（）の化合二物と式（ａ）の化合物との縮
合反応の条件に準する。上で得られた式（ｂ）の化合物
をアルカリで処理することにより本発明の目的化合物で
ある１一（２・６−ジクロロフエニル）−２−キノリノ
５イミン−３−カルボン酸（１）が得られる。

アルカリの種類及び使用量、溶媒の種類、反応時間、反
応温度等の反応条件は、上記経路Ａの式（ａ）の化合物
のアルカリ加水分解反応の条件に準する。上記の如くし
て得られた本発明の目的化合物である５１−（２・６
−ジクロロフエニル）−２−キノリノンイミン一３−カ
ルボン酸（１）及び薬理的に許容可能なその塩は抗炎症
作用、鎮痛作用を有し、これを従来公知のキャリヤ一と
混合することにより、優れた効果を有する抗炎症剤組成
物及び鎮痛４剤組成物を与える。以下、本発明を実施例
によりさらに詳しく説明する。

実施例１１−（２・６−ジクロロフエニル）−３−エトキシカル
ボニル−２−キノリノンイミンの製造Ｎ−（２・６−ジ
クロロフエニル）−アントラニルアルデヒド１５０Ｖ１
シアノ酢酸エチル９８ｆ１酢酸１２８ｆ１酢酸アンモニ
ウム７８ｆ７およびベンゼン７５０ｍ１の混合物を、水
分除去装置を備えた反応容器内で、水を除去しながら３
時間還流させた。

放冷後、反応液を水洗し、水洗層を分取した。この水洗
層を水酸化ナトリウムにてアルカリ性にすることにより
析出した黄色結晶を濾取した。一方、ベンゼン層は、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、ベンゼンを留去し、得ら
れた残渣をイソプロパノールにて結晶化し、析出した黄
色結晶を瀘取した。この黄色結晶と先に瀘取した黄色結
晶を合わせてエタノールで再結晶し、１−（２・６−ジ
クロロフエニル）−３−エトキシカルボニル−２−キノ
リノンイミンの黄色結晶１８３．３ｆを得た。融点１６
９〜１７０℃。収率は、理論量の９０％であつた。分析
値を以下に示す。元素分析値（％）ＣＨＮ計算値５９．８４３．９１７．７５実測値６０．０１４．０１７．９２赤外線吸収スペクトル（Ｃｍ「１）ＮＨ：３３００Ｃ０：１７００核磁気共鳴スペクトルδ値（ＣＤＣｌ３）１．３６（３
Ｈ１３重線、Ｊ＝７．０ＨｚＣＨ２Ｃ旦。

）４．３５（２Ｈ，４重線、Ｊ＝７．０ＨｚＣ旦，ＣＨ
３）６．７８〜７．６８（７Ｈ１多重線、芳香環プロト
ン）８．２４（１Ｈ、１重線、ＣＨ＝Ｃ）質量分析（ｍ
／ｅ）：３６０（Ｍ＋）、３６２（Ｍ圭，）実施例２１−（２・６−ジクロロフエニル）−２−キノリノンイ
ミン一３−カルボン酸の製造実施例１で得られた１−（
２・６−ジクロロフエニル）−３−エトキシカルボニル
−２−キノリノンイミン６．７５Ｖをエタノール２００
ｄに溶解させ、３０％水酸化カリウム水溶液７ａを加え
た。

この混合物を７０℃で２時間反応させた後に放冷し、エ
タノールを減圧留去し、得られた残渣をクロロホルムと
水で振とうした。水層を分取し、水層を塩酸にてＰＨ６
．Ｏに調整し、そのまま１時間攪拌した。析出した１−
（２・６−ジクロロフエニル）−２−キノリノンイミン
一３−カルボン酸の結晶５．８ｆ１を得た。このものは
融点２５７．５〜２５９．５℃であり、かつこの温度で
分解した。収率は理論量で９３％であつた。さらに析出
した１一（２●６−ジクロロフエニル）−２−キノリン
イミン−３−カルボン酸の結晶をメタノールで再結晶し
たところ、上記同様融点をもつ結晶が得られた。なお元
素分析値は上記の析出した１−（２・６−ジクロロフエ
ニル）−２−キノリノンイミン一３−カルボン酸の結晶
を１００℃で５〜６時間加熱した後、測定したものであ
る。分析値を以下に示す。元素分析値（％）ＣＨＮ計算値：５７．６８３．０３８．４１実測値：５７．９１３．０８８．５２赤外線吸収スペクトル（ＣｒｌＬ−１）ＣＯ：１６４５核磁気共鳴スペクトルδ値（Ｃ２ＤＦ３Ｏ２）６．７０
〜８．３０（７Ｈ１多重線、芳香環プロトン）Ｐ．４５
（Ｈ、１重線、ＣＨ−Ｃ）質量分析（ｍ／ｅ）３３２（Ｍ＋）３３４（Ｍ″＋＋．２）実施例３２−シアノ−３−〔２−（２・６−ジクロロアニリノ）
フエニル〕アクリル酸の製造Ｎ−（２・６−ジクロロフ
エニル）−アソトラニルアルデヒド２０Ｖ１シアノ酢酸
１０７、酢酸１７Ｖ１酢酸アンモニウム１０ｙおよびベ
ンゼン１００ｍ１の混合物を水分除去装置を備えた反応
容器内で、水を除去しながら２時間還流させた。

放冷後、析出した黄色結晶を瀘取した。この結晶を水洗
した後、エタノールで再結晶し、２−シアノー３−〔２
−（２・６−ジクロロアニリノ）フエニル〕アクリル酸
の黄色結晶５．５７を得た。このものは融点１８１．１
〜１８７．８℃で、発泡を認め、１９８〜２１０℃で分
解した。尚、先に濾過したベンゼン層より原料であるＮ
−（２・６−ジクロロフエニル）アントラニルアルデヒ
ド１１．８７を回収した。得られた物の分析値を以下に
示す。元素分析値（％）実測値：５７．８７３．１１８．５５赤外線吸収スペクトル（Ｃｍ−１）ＮＨ：３３４０ＣＮ：２２１０？量分析（ｍ／ｅ）３３２（Ｍ＋）３３４（Ｍ＋）＋２実施例４１−（２・６−ジクロロフエニル）−２−キノリノンイ
ミン一３−カルボン酸の製造実施例３で得られた２−シ
アノ−３−〔２−（２・６−ジクロロアニリノ）フエニ
ル〕アクリル酸０．５７をメタノール２０ｍ１に加え、
５０℃に加温することによつて溶解させた。

次にこの温度で１０Ｎ一水酸化ナトリウム水溶液１ｍ１
を加え、混合物をまのまま室温迄戻し、室温で３０分攪
拌した。次にメタノールを減圧留去し得られた残渣をク
ロロホルムと水で振とうした。水層を分取し、水層を塩
酸にてＰＨ７に調整し、そのまま１時間攪拌した。析出
した１−（２・６−ジクロロフエニル）−２−キノリノ
ンイミン一３−カルボン酸の結晶を得た。この物は実施
例２で得られた物と各々の分析値が一致した。実施例
５本発明の式（１）の化合物の薬理効果を既販対照薬品と
比較して以下に示す。

なお既販対照薬品として、インドメサジン（以下１Ｍと
いう）、ジクロロフエナツクナトリウム（以下ＤＦとい
う）、フユニルブタゾン（以下ＰＢという）及びメフエ
ナム酸（以下ＭＡという）を使用した。（１）カラゲニ
ン足浮腫プロシーヂイングスオブザソサイテイフアアエ
クスペリメンタルバイオロジ一アンドメデイシン
（ＰｒＯｃ．ＳＯｃ．Ｅｘｐ．ＢｉＯｌ．Ｍｅｄ．）１
１１巻５４４頁（１９６２年）記載のウインタ一（Ｃ．
Ａ．Ｗｉｎｔｅｒ）の方法に準拠し、ラツト（ウイスタ
一系雄、体重１５０７前後）を使用し、化合物は１％カ
ルボキシメチルセルロース懸濁液として経口投与した。

対照群は１％カルボキシメチルセルロース溶液を同様に
経口投与した。Ｂは化合物投与群の足容積増加率（％結果は、第１図、第２図及び第３図に示した。

（支）肉芽腫法応用薬埋１６巻３５３頁記載の藤縄等の方法に準拠し、
ラツト（ウイスタ一系雄体重１６０７前後）を使用し、
化合物は１％カルボキシメチルセルロース懸濁液として
連日６日間１０即／Ｋｇを経口投与した。

対照群は１％カルボキシメチルセルロース溶液を同様に
経口投与した。判定は肉芽腫の乾燥重量を測定して行な
つた。但し、Ｅは対照群の乾燥重量（〜）Ｆは化合物投
与群の乾燥重量（Ｗ９）（３）酢酸Ｗｒｉｔｈｉｎｇ法ブリテイシユジヤーナルオブフアルマコロジ一（
ＢｒｉｔＪ．ＰｈａｒｍａｃＯｌ）２２巻２４６頁（１
９６４年）記載のホイツトル（Ｂ．Ａ．ｗｈｉｔｔｌｅ
）の方法に準じてマウス（ＤｄＮ系雄ｊ体重１８７前後
）を使用し、化合物は１％カルボキシメチルセルロース
懸濁液として経口投与し３０分後０．７％酢酸０．１ｍ
１１０Ｖを腹腔内注射し酢酸注射後２０分間に出現する
ストレツチング（ひねり反応）の回数を測定した。

対照群は１％カルボキシルメチルセルロース溶液を用い
た。但しＩは対照群のストレツチング回数Ｊは化合物群のストレツチング回数以上本発明の式（１）の化合物は、市販品に匹敵する消
炎効果と市販品に優る鎮痛効果を有する。

又、ＬＤ５Ｏ値も６４８．２（５２３．９〜７３２．０
）η／Ｋｇ（ＤｄＮ♂マウス）で低毒性であつた。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の式（１）の化合物を使用した足浮腫
試験結果を示すグラフ、第２図は、既販薬品インドメサ
ジン（ＩＭ）を使用した足浮腫試験結果を示すグラフ、
第３図は、既販薬品ジクロロフエナツクナトリウム（Ｄ
Ｆ）を使用した足浮腫試験結果を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で示される
１−（２・６−ジクロロフェニル）−２−キノリノンイ
ミン−３−カルボン酸又は薬理的に許容可能なその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で示されるＮ
−（２・６−ジクロロフェニル）−アントラニルアルデ
ヒドに、一般式▲数式、化学式、表等があります▼（I
II）（式中、Ｒは水素又は低級アルキル基を示す。）で示されるシアノ酢酸又はそのエステルを反応させ、
次いでアルカリで処理することを特徴とする式▲数式、
化学式、表等があります▼ で示される１−（２・６−ジクロロフェニル）−２−キ
ノリノンイミン−３−カルボン酸又は薬理的に許容可能
なその塩の製造方法。