JPS6320439B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は高純度で特にケノデオキコール酸エピ
マー（３−アルフア−７−ベータ−ジヒドロキシ
コラン酸）で汚染されていないウルソデオキシコ
ール酸（３−アルフア−７−ベータ−ジヒドロキ
シコラン酸）の新規工業的製造方法に関する。

ウルソデオキシコール酸は、人の治療上非常に
重要な製品として知られており、胆石の可溶化剤
として、血中のコレステロールパーセンテージの
低下のため、血糖の低下のため、利尿剤として、
及び脂質代謝の促進剤として利用されている。

現在用いられているウルソデオキシコール酸の
製造方法は本質的に同一の反応式で表わされ、即
ちケノデオキシコール酸(A)をして3α−ヒドロキ
シ−７−ケトコラン酸(B)とし、これを水素添加し
てウルソデオキシコール酸(C)とするものである。

以上の一連の反応からなる公知の工程には次の
欠点がある。化合物Ｂの還元により化合物C80％
と化合物Ａすなわちケノデオキシコール酸20％と
からなる混合物が常に得られ、これからケノデオ
キシコール酸を除去することは困難であるという
ことである。

生成物ＡとＢの混合物を分離するための方法と
して現在まで提示されているものは全て工業的に
コスト高でありまた効率に限界がある。

本発明の対象は、更に精製工程を要することな
く、特にケノデオキシコール酸に汚染されていな
い製薬用にそのまゝ適する高純度のウルソデオキ
シコール酸の、新規な製造工程である。

新規工程においてはコール酸を出発物質として
使用する。しかしそれ自身もまた新規である中間
生成物を生成する全く新規な一連の反応によつて
ウルソデオキシコール酸に到達する。

この新規方法は本質的に以下の工程からなる。

１ コール酸すなわち3α，7α，12α−トリヒドロ
キシコラン酸（）の3α，12α，ジヒドロキシ
７−ケトコラン酸（）への既知の方法（J.A.
C.S.71，3935，1949−Ｊ，A.C.S.72，5530，
1950）による選択的酸化 コール酸から酸（）を調製するために必要
な工程は商業的に広く利用されており、既述し
た通りの公知の方法により行なわれる。

２ 酸（）の水溶液を１−4Cアルコール中で
アルカリ金属で処理することによる酸（）の
3α，7β，12α−トリヒドロキシコラン酸（）
への還元 実際上本反応では、酸（）は、7α異性体
すなわちコール酸（）に対して10〜15％の限
定された量で形成される。

3α，7β，12αトリヒドロキシコラン酸（）
は、適当な溶媒から結晶化することにより、又
は３，７，12，24の一部又は全部をエステル化
し、適当な溶媒から結晶化することにより得た
該エステルを精製することによつて純粋な状態
で得ることができる。酸（）は、アルカリケ
ン化によつて得られた純粋エステルから得られ
る。本発明においてはこのようにして得られた
純粋な酸（）を以下のエステル化、酸化及び
還元に付することにより目的の式(C)のウルソデ
オキシコール酸を得ることが可能となつた。

しかし、本発明中、後述するシリル誘導体を
利用して異性体分離による精製工程を経る場合
には、純粋な酸（）を得る必要はない。も
し、３，７の位置が酸で、24の位置が１−4C
アルコールで適切にエステル化されていれば、
得られたままの状態すなわちコール酸を不純物
として含む状態のまゝで次の段階で使うことが
できる。必要な場合、これらのエステル化は、
通常のエステル化法により連続的に行なうこと
ができる。

生成物の式 は新規な化合物である。

〔Ｒは、水素又は、好ましくは炭素数２〜６
の脂肪族酸基若しくは単一又は置換された安息
香酸、コハク酸、若しくはグルタミン酸よりな
るグループから選んだ酸基でありR′は水素又
は炭素数１〜４の脂肪族基〕。

３ ３と７の位置がエステル化されている3α，
7β，12α−トリヒドロキシ−5β−コラン酸を、
次式に従い酢酸中で次亜塩素酸アルカリ塩によ
つて3α，7β−ジヒドロキシ−12ケト−5βコラ
ン酸に酸化する。

式中Ｒ及びR′は前述の通りである。

過剰の次亜塩素酸は重亜硫酸塩で破壊され
る。

遊離3α，7β−ジヒドロキシ12ケト−5β−コ
ラン酸は、強アルカリの希釈液でケン化し次い
で酸性にすることによつて得られる。

このようにして得られる遊離酸（）は、主
に3α，7α−ジヒドロキシ−12ケト−5β−コラ
ン酸及び未反応の3α−7β−12α−トリヒドロキ
シコラン酸からなる不純物を含む。式（）の
生成物は新規化合物である。式（）の化合物
も再結晶等の精製の常法により精製して還元、
又は還元後精製することにより、前述の化合物
（）の精製や後述のシリル誘導体を利用する
精製を経ることなく目的の式(C)の化合物を得る
ことも本発明では可能である。

４ 3α，7β−ジヒドロキシ−12ケト−5βコラン
酸を、温度30℃〜100℃、有機溶媒溶液中で、
ビス−トリメチルシリルウレア、ヘキサメチル
ジシラザン又はビス−トリメチルシリルアセト
アミドのようなシラン化剤で処理することによ
り、そのトリス−トリメチルシリル誘導体を調
製し精製する。

驚いたことに、化合物（）は有機溶媒にき
わめてわずかしか溶けない。それに反し、不純
物及び特に3α，7α−ジヒドロキシ−12ケト−
5β−コラン酸は同じ溶媒に非常によく溶ける。

式（）の化合物もまた新規な化合物であ
る。

５ 次式に沿つて、水溶液又は有機溶媒中で好ま
しくは塩酸の酸加水分解によつてトリメチルシ
リル群を除去する。

６ ウルフ・キツシユナー法に従い、アルカリ基
及びトリエチレングリコールの存在下でヒドラ
ジン水化物と共に200℃まで加熱することによ
り3α，7β−ジヒドロキシ−12−ケト−5βコラ
ン酸をウルソデオキシコール酸に還元する。

工程(5)と(6)は逆にしてもよい。ウルフ・キツ
シヤー還元はトリス−トリメチルシラン誘導体
について行なうことができ、トリメチルシリル
群は、既に還元された化合物すなわち高純度ウ
ルソデオキシコール酸のトリス−トリメチルシ
リル誘導体から除去することができるからであ
る。

二つの工程を交換しても本質的に同じ結果が
得られる。本発明に従つた新規な工程は、広く
利用可能な出発物質を使つているという長所、
また、簡単で選択率の高い反応を利用した数少
ない工程でウルソデオキシコール酸に変え得る
という長所を有している。しかも、複雑でコス
トの高い精製工程なしに、薬学的純度の製品を
直接導びくことができるという長所を有する。

本発明の工程をより簡単に再現し得るよう以下
にいくつかの実施例をあげる。しかし、それらは
発明の範囲を限定するものではない。

実施例 １ コール酸（）を選択的に酸化して（J.A.C.
S.71，3955／1949；J.A.C.S.72，5530／1950に従
い）得られた3α，12α、ジヒドロキシ−７−ケト
コラン酸、100ｇを二級ブチルアルコール2000ml
に溶解する。溶液を沸騰するまで加熱し、100ｇ
のナトリウム金属を添加する。還流下に、沸騰を
２時間続ける。ブチルアルコールは蒸留され、同
時に同量の水を加える。ブチルアルコールが全て
除去された時、混合物を冷却し、20％塩酸で酸性
にする。得られた沈澱物をロ過し、水洗し乾燥す
る。HPLC分析では3α，7β，12α−トリヒドロキ
シ−コラン酸88.9％、コール酸9.2％からなる乾
燥非晶質生成物95ｇが得られた。

酸滴定 99.1％ 〔α〕²⁰ _D＝71.2゜ （Ｃ＝１％ ジオキサン中） 前工程で得た、コール酸を不純物として含む、
3α，7β，12α−トリヒドロキシコラン酸50ｇに、
ベンゼン200ml、ピリジン50ml、無水酢酸50mlを
加える。20℃〜25℃で45時間混合物を反応させ、
次いで50mlの水を撹拌しながら加え、数分後水
200mlと37％塩酸60mlの混合物を加える。液相を
廃棄し、有機相を脱水し乾燥状態にする。

３，７ジ酢酸エステルを含む残留物を500mlの
酢酸エチルにとり、それに80％酢酸30mlと15％次
亜塩素酸ナトリウムを加える。

混合物を１時間撹拌し、余剰次亜塩素酸塩をメ
タ重亜硫酸塩で破壊し、酢酸エチルは500mlの水
で水洗される。

無機相を脱水し乾燥状態にし、10％NaOH200
mlとともに５時間沸騰する。

それをHClで酸性にし、酢酸エチルで抽出す
る。脱水し乾燥状態にした有機相から45ｇの残留
物が得られ、HPLC分析では −3α，7βジヒドロキシ−12−ケトコラン酸
75％ −3α，7αジヒドロキシ−12−ケトコラン酸
８％ −3α，7β，12α−トリヒドロキシコラン酸15％ −コール酸 ２％ 前工程で得られた不純物生成物50ｇをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド500ml中に溶解する。

ビス−トリメチルシリルウレア50ｇを加え、混
合物を100℃に加熱し、その温度で１時間撹拌し
その後冷却する。

3α，7β−ビストリメチルシリルエーテル−24
トリメチルシリルエステルが晶析し、ロ過し、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50mlで洗う。

それを70℃真発中で乾燥する。

得られた60ｇの生成物の特性は 分子量＝623.13 融 点＝155゜〜157℃ 〔α〕²⁰ _D＝＋89゜ （Ｃ＝２％ジオキサン中） 前工程で得た、トリス−トリメチルシリル50ｇ
をトリエチレングリコール500ml、中に溶解し、
80％ヒドラジン水和物50ml及びKOH50ｇを加え、
混合物を約200℃に加熱する。

反応が終わつたら冷却し、水2000mlで希釈し
HClで酸性にする。

生成物をロ過し、水洗し酢酸エチルから結晶化
させる。

次の特性をもつウルソデオキシコール酸25ｇが
得られた。

融点＝202〜205℃ 〔α〕²⁰ _D＝＋60゜±２ （Ｃ＝１％ジオキサン中） ケノデオキシコール酸不純物１％ 他の不純物計 0.3％ 実施例 ２ 100ｇの金属カリウムを、2000mlのｎ−ブチル
アルコールに溶解された100ｇの3α，12α−ジヒ
ドロキシ−７−ケトコラン酸に沸騰条件下で添加
し、混合物を還流下で２時間加熱する。

その後、水を供給しながら全てのｎ−ブチルア
ルコールを留去する。蒸留が終了した後、混合物
を20％HClで酸性化し、沈澱固形物を別する。

固形物（95ｇ）をHPLC分析にかけると、90％
の3α，7β，12α−トリヒドロキシコラン酸及び10
％のコール酸からなることが分る。混合物の特性
は実施例１の場合と同様である。

この段階で得られた3α，7β，12α−トリヒドロ
キシコラン酸及びコール酸の混合物100ｇを150ml
のピリジンに溶解し、100ｇのこはく酸無水物を
添加し、混合物を80℃で５時間加熱する。

０℃に冷却し、100mlの水を加える。２時間撹
拌を続ける。1000mlの酢酸エチルを添加し、HCl
でPHを３〜3.5に調節する。水性相を分離する。

この段階で得られた有機溶液に50mlの酢酸及び
50mlの10％KBr水溶液を添加し、次いで温度を
20℃に調節する。この温度を保ちながら、150ml
の15％次亜塩素酸ナトリウム溶液を添加する。

混合物を30分間撹拌し、生成物を別し、200
mlの酢酸エチルで洗浄し、80℃のオーブン中で乾
燥させる。

乾燥生成物を1000mlの10％NaOHとともに２
時間沸騰させ、次に冷却し、1000mlの酢酸エチル
を添加し、混合物を20％HClで酸性化する。有機
相を分離し、体積約300ml迄蒸発させる。０℃に
冷却し、過する。

生成物を100mlの酢酸エチルで洗浄し、80℃の
オーブン中で乾燥させる。

70ｇの純粋でない3α，7β−ジヒドロキシ−12
−ケトコラン酸が得られる。

この段階で得られた純粋でない3α，7β−ジヒ
ドロキシ−12−ケトコラン酸100ｇに、100mlのア
セトニトリル、700mlのヘキサメチルジシラザン
及び300mlのトリメチルクロロシランを添加する。
還流下で１時間加熱し、次いで冷却する。3α，
7β−ビス−トリメチルシリルエーテル−24−ト
リメチルシリルエステルが晶出し、これを別
し、アセトニトリルで洗浄し、真空下60℃で乾燥
させる。

かくして得られたトリス−トリメチルシリル誘
導体50ｇを50℃の温度で10分間で500mlの酢酸エ
チル及び100mlの10％HCl中に撹拌しながら溶解
する。有機相を分離し、100mlの水で洗浄する。
濃縮すると、極めて純粋な3α，7β−ジヒドロキ
シ−12−ケト−5β−コラン酸が晶出し、これを
過し、酢酸エチルで洗浄し、80℃のオーブン中
で乾燥させる。

特性： ・ 分子量＝406.5 ・ 融 点＝190℃ ・ 〔α〕²⁰ _D＝＋108゜±３
（ｃ＝１％、ジオキサン中） ・ クロマトグラフイーにより測定された不純物
総量0.5％ 50ｇの純粋な3α，7β−ジヒドロキシ−12−ケ
トコラン酸を500mlのトリエチレングリコール、
50mlの80％ヒドラジン水和物及び50ｇのKOH中
に溶解し、溶液を200℃で１時間加熱する。

反応終了後、混合物を冷却し、200mlの水で希
釈し、HClで酸性化する。生成物を過により分
離し、酢酸エチルから晶出せしめる。

45ｇの極めて純粋なウルソデオキシコール酸が
得られ、これは次の特性をもつ： ・ 融点＝202〜205℃ ・ 〔α〕²⁰ _D＝＋60゜±２
（Ｃ＝１％、ジオキサン中） ・ 不純物総量１％ 実施例 ３ トリス−トリメチルシリル誘導体の調製を含む
工程を除き実施例１と同様に行なつた。Ｎ−Ｎ−
ジメチルホルムアミド500mlに溶解した不純物を
含む、3α，7β−ジヒドロキシ−12−ケトコラン
酸50ｇにビス−トリメチルシリル−アセトアミド
50mlを加える。混合物を100℃に加熱し、撹拌し
ながらその温度に１時間保持し、次いで冷却す
る。100℃で１時間ロ過析出物を、ビス−トリメ
チルシリル−アセトアミド10mlの存在下でＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドから再結晶させる。それ
をロ過し、水洗し、70℃真空中で乾燥する。

3α，7β−ジヒドロキシ−12ケトコラン酸のト
リス−トリメチルシリル誘導体61ｇが得られた。
その特性は実施例１で述べたのと同様である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） の３−α，12−α−ジヒドロキシ−７−ケトコラ
   ン酸から出発し、基本的に以下の工程； ａ 化合物（）が、その炭素数１〜４の脂肪族
   アルコール中の溶液をアルカリ性金属で、該ア
   ルコールの沸騰温度で処理することにより 式（） の化合物３−α，７−β，12−α−トリヒドロ
   キシ−５−β−コラン酸に還元される； ｂ 式（）の化合物が３と７の位置で炭素数２
   〜６の脂肪酸、安息香酸、コハク酸又はグルタ
   ミン酸で、対応するグループ−OR（Ｒはアシ
   ル基）を得て、エステル化される。； ｃ 前工程ｂのエステル化生成物が酢酸中アルカ
   リ性ハイポクロライトにより酸化処理に付さ
   れ、式 （式中Ｒは前工程ｂで定義された如きアシル
   基である。） の12−ケト誘導体を得、該化合物（）は次い
   でアルカリ水酸化物の水性溶液でケン化工程に
   付され、酸性化処理に従わされ、Ｒ＝Ｈの構造
   式（）の化合物を得る； ｄ 工程ｃで得られたＲ＝Ｈの構造式（）の化
   合物がアルカリ性塩基及び200℃のトリエチレ
   ングリコールの存在下ヒドラジンハイドレート
   による還元処理に付され、このようにして得ら
   れたアルカリ性塩はHClで酸性化され、構造式
   (C) の生成物を得る； からなることを特徴とする式(C)のウルソデオキシ
   コール酸の製造方法。 ２ 式（） の３−α，12−α−ジヒドロキシ−７−ケトコラ
   ン酸から出発し、基本的に以下の工程； ａ 化合物（）が、その炭素数１〜４の脂肪族
   アルコール中の溶液をアルカリ性金属で、該ア
   ルコールの沸騰温度で処理することにより 式（） の化合物３−α，７−β，12−α−トリヒドロ
   キシ−５−β−コラン酸に還元される； ｂ 式（）の化合物が３と７の位置で炭素数２
   〜６の脂肪酸、安息香酸、コハク酸又はグルタ
   ミン酸で、対応するグループ−OR（Ｒはアシ
   ル基）を得て、エステル化される。； ｃ 前工程ｂのエステル化生成物が酢酸中アルカ
   リ性ハイポクロライトにより酸処理に付され、
   式 （式中Ｒは前工程ｂで定義された如きアシル基
   である。） の12−ケト誘導体を得、該化合物（）は次い
   でアルカリ水酸化物の水性溶液でケン化工程に
   付され、酸性化処理に従わされ、Ｒ＝Ｈの構造
   式（）の化合物を得る； ｄ 工程ｃで得られたＲ＝Ｈの構造式（）の生
   成物が、30℃と100℃の温度で、溶媒の存在下、
   ビス−トリメチルシリルウレア、ヘキサメチル
   ジシラザン又はビス−トリメチルシリルアセト
   アミドから選ばれたシラン化剤による処理、そ
   して次いで純粋なトリメチルシリル誘導体の溶
   液からの結晶化と、つづくHCl溶液による加水
   分解からなるトリメチルシリル群の除去処理か
   らなる精製処理に付される； ｅ 工程ｄで得られたＲ＝Ｈの構造式（）の化
   合物がアルカリ性塩基及び200℃のトリエチレ
   ングリコールの存在下ヒドラジンハイドレート
   による還元処理に付され、このようにして得ら
   れたアルカリ性塩はHClで酸性化され、構造式
   (C) の生成物を得る； からなることを特徴とする式(C)の高純度ウルソデ
   オキシコール酸の製造方法。 ３ 式（） の３−α，12−α−ジヒドロキシ−７−ケトコラ
   ン酸から出発し、基本的に以下の工程； ａ 化合物（）が、その炭素数１〜４の脂肪族
   アルコール中の溶液をアルカリ性金属で、該ア
   ルコールの沸騰温度で処理することにより 式（） の化合物３−α，７−β，12−α−トリヒドロ
   キシ−５−β−コラン酸に還元される； ｂ 式（）の化合物が３と７の位置で炭素数２
   〜６の脂肪酸、安息香酸、コハク酸又はグルタ
   ミン酸で、対応するグループ−OR（Ｒはアシ
   ル基）を得て、エステル化される。； ｃ 前工程ｂのエステル化生成物が酢酸中アルカ
   リ性ハイポクロライトにより酸化処理に付さ
   れ、式 （式中Ｒは前工程ｂで定義された如きアシル基
   である。） の12−ケト誘導体を得、該化合物（）は次い
   でアルカリ水酸化物の水性溶液でケン化工程に
   付され、酸性化処理に従わされ、Ｒ＝Ｈの構造
   式（）の化合物を得る； ｄ 工程ｃで得られたＲ＝Ｈの構造式（）の生
   成物を30℃と100℃の間の温度で、溶媒の存在
   下、ビス−トリメチルシリルウレア、ヘキサメ
   チルジシラザン又はビス−トリメチルシリルア
   セトアミドから選ばれたシラン化剤により処理
   してトリメチルシリル誘導体を得る； ｅ 工程ｄで得られたＲ＝Ｈの構造式（）の化
   合物のトリメチルシリル誘導体がアルカリ性塩
   基及び200℃のトリエチレングリコールの存在
   下ヒドラジンハイドレートによる還元処理に付
   され、そして次いで純粋なトリメチルシリル誘
   導体の溶液からの結晶化と、つづくHCl溶液に
   よる加水分解からなるトリメチルシリル群の除
   去処理からなる精製処理に付され、構造式(C) の生成物を得る； からなることを特徴とする式(C)の高純度ウルソデ
   オキシコール酸の製造方法。