JPS5842189B2 - ７，８− ハロチカン −１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリンカゴウブツノ セイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は７，８−ハロ置換基を有する新規１゜２．３，
４−テトラヒドロイソキノリン化合物（こ関する。

この化合物は薬効を有し、特Ｆこフェニルエタノールア
ミンＮ−メチルトランスフェラーゼ酵素を阻害する。

エピネフリン（Ｅ ｐｉｎｅｐｈｒ ｉｎｅ ）は副腎
髄質で合成されるホルモンで、緊張に応じて血流中に放
出され、生体がその状況ｌこ対処できるよう充分な生理
的変化を起させる。

例えば、エピネフリンは不安、抽圧上昇、６搏促進、心
臓仙液搏出量の増加を起させる。

これらの変化は狭心症、心筋梗塞症、不安神経症などの
病状をともなうので個々に有害となる。

フェニルエタノールアミンＮ−メチルトランスフェラー
ゼはエピネフリンの生合成の最終段階で触媒として働き
、メチル基をＳ−アデノシルメチオニンからノルエピネ
フリンに転移してエピネフリンを生成する。

本発明の化合物はフェニルエタノールアミンＮ−メチル
トランスフェラーゼを阻害し、エピネフリンの形成を減
少させる。

その結果、該化合物はエピネフリンの過剰生成やエピネ
フリンの生成が有害な場合において有用である。

また、本発明の化合物は食物摂取を減少させるので肥満
症の治療にこ有用である。

〔式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、各々ク
ロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードｌ Ｒ３は水素ま
たはメチルもしくはエチルのような低級アルキルを意味
する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される酸付加塩
である。

本発明の好ましい化合物はＲｏおよびＲ２がクロロの式
ＣＩ）の化合物である。

有利な化合物は、Ｒ１およびＲ２がクロロ、Ｒ３が水素
またはメチルの式ＣＩ）の化合物である。

本発明の特ｔこ好ましい化合物は７，８−ジクロロ−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩である
。

〔式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記と同じｒ Ｒ４は
メチルまたはエチルのような低級アルキルを意味する〕 Ｅこ従って製造される。

この反応式に従い該７，８−置換インキノリンはポメラ
ンツーフリッチ（Ｐ ｏｍｅｒａｎｚ −Ｆ ｒ ｉ
ｔｓｃｈ ）反応により製造される。

すなわち、２，３−置換ベンズアルデヒドを２，２−ジ
低級アルコキシエチルアミンと反応させ、得られた２、
２−ジ低級アルコキシ−Ｎ （２ｔ ３ を換ベン
ジリデン）エチルアミンを酸触媒で環化する。

該ベンズアルデヒドおよび２，２−ジ低級アルコキシエ
チルアミンは、好ましくは、トルエンのような有機溶媒
中、昇温させ、例えば還流温度で反応させる。

環化は硫酸または五酸化りんのような酸触媒により行な
う。

７．８−置換インキノリンを酸化白金のような水添触媒
を用いて水添し、本発明の７，８−置換１．２，３，４
−テトラヒドロイソキノリンを得る。

式ＣＩ、ｌの化合物の医薬上許容される酸付加塩は公知
の方法（こより有機および無機酸と形成させる。

該塩基を有機または無機酸と、アセトンまたはエタノー
ルのような水相溶性溶媒中で反応させ、濃縮および冷却
して塩を分離するか、エチルエーテルまたはクロロホル
ムのような水弁相溶性溶媒中で反応させて所望の塩を直
接分離する。

本発明範囲の塩の例は、マレイン酸塩、フマール酸塩、
安息香酸塩、アスコルビン酸塩、パーモ酸塩、こはく酸
塩、ビスメチレンサリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、
エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酢酸塩
、プロピオン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、くえん酸
塩、グルコン酸塩、乳酸塩、りんご酸塩、けい皮酸塩、
シトラコン酸塩、アスパラギン酸塩、ステアリン酸塩、
パルミチン酸塩、イタコン酸塩、ゲルコール酸塩、ｐ−
アミン安息香酸塩、グルタミン酸塩、テオフィリン酢酸
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シクロヘキシルス
ルファミン酸塩、りん酸塩、硝酸塩である。

本発明化合物の活性は濃度約１．２ Ｘ １．０−７Ｍ
１こおけるペンドルトンおよびスノウ（Ｐ ｅｎｄｌｅ
ｔｏｎａｎｄＳ、ｎｏｗ、 Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、 ９巻、７１８〜７２５頁
（１９７３年）〕記載の分析法（こよるｉｎ ｖｉｔ
ｒｏのフェニルエタノールアミンＮ−メチルトランスフ
ェラーゼの阻害により示される。

例えば、濃度１．２ＸＩＦ７Ｍにおいて、本発明の好ま
しい化合物、７，８−ジクロロ−１，２゜３．４−テト
ラヒドロイソキノリンはフェニルエタノールアミンＮ−
メチルトランスフェラーゼ゛を５０饅阻害する。

さら１こ、本発明化合物の活性は約１０−１０−１Ｏ０
／ｋｇの用量でラットおよびリスザルに経口投与して副
腎腺におけるエピネフリンの濃度を減少させること（こ
より示される。

本発明の化合物は所望の生物学的活性を生ずる量を非経
口的または、好ましくは経口的に投与する。

好ましくは、本発明の化合物を、該化合物の適当な量と
通常の医薬担体を合して製造される通常の投与形で投与
する。

該医薬担体は固体でも液体でもよく、固体担体の例は乳
糖、ステアリン酸マグネシウム、白陶土、ショ糖、タル
ク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチンまたはア
カシアである。

固体担体の量は広範に変えられるが、好ましくは、約２
５■〜約１ｇである。

液体担体の例はシロップ、落花生油、オリーブ油、ごま
油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（
分子量２００〜４００）および水である。

これらの担体または稀釈剤には、モノステアリン酸グリ
セリンまたはジステアリン酸グリセリンの単独もしくは
ワックスと併用のような公知の遅延物質を包含する。

種々の薬剤形を用いることができ、例えば、錠剤、カプ
セル、粉末、トローチ、ロゼンジ、シロップ、乳液、無
菌注射液または懸濁液もしくは溶液とすることができる
。

該医薬組成物は、所望の組成物に適当な成分の混合、顆
粒化、打錠または溶解を包含する通常の方法により製造
される。

つぎに実捲例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明するが
、これに限定されるものではない。

実強例 １ ２．３−ジクロロベンズアルデヒド６５．’１（０，３
７５モル）および２，２−ジメトキシエチルアミン３９
．４ｇ（０，３７５モル）を混合し、トルエン１５０Ｔ
ｒＬｌ中で共沸還元する。

すべての水が除去されたとき（１〜２時間）、この溶液
を濃縮し、蒸留して２，２−ジメトキシ−Ｎ−（２，３
−ジクロロベンジリデン）エチルアミンを得る。

沸点１４０’Ｃ（０，７關） ２．２−ジメトキシ−Ｎ （２ｔ ３−ジクロロベン
ジリチン）エチルアミン１０ｇ（０，０３８２モル）を
０〜５℃で攪拌しながら濃硫酸１００１ｒＬｌに滴下す
る。

この溶液を五酸化りん５ｇおよび濃硫酸５ＴｒＬｌの混
合液に加える。

混合液を１６０℃で２０分間攪拌加熱し、ついで１４０
℃に冷却して２０分間この温度を保持し、１００’Ｃに
冷却し、氷上で＠、冷する。

混合液をｒ過し、冷却しながら１液を４０多水酸化ナト
リウム水溶液で塩基性にし、ついで冷却し、エーテルで
抽出する。

抽出液からエーテルを除去し、残渣として７，８−ジク
ロロイソキノリンを得、アセトンに溶解し、わずかに過
剰のエーテル性塩化水素を加え、ｆ過しで７．８−ジク
ロロイソキノリン塩酸塩を得る。

融点２２５〜２２６°Ｃ（エタノール） ：の７，８−ジクロロイソキノリン塩酸塩の２つの二重
結合を、メタノール１００ＴｆＬｌ中、酸化白金０．７
ｇを用い、室温で１時間還元する。

混合液を１過して濃縮し、残渣を水酸化アンモニウムを
用いて塩基に変え、エーテルで抽出する。

抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、１過し、濃縮し、
残渣として７，８−ジクロロ−１、２、３、４−テトラ
ヒドロイソキノリンを得る。

得られた塩基をエタノール約５０−に溶解し、わずかに
過剰のエーテル性塩化水素を加え、ついで過剰のエーテ
ルを加え、固形物をＰ取して７゜８−ジクロロ−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩を得る。

融点２２１〜２２２℃実施例 ２ 臭素１６８ｇ（１，０５モル）を１９０℃で激しく攪拌
しながら約１時間を要して２，３−ジブロモトルエン１
１７．５ｇ（０，４７モル）ｔこ加える。

添加完了後、混合液を１００ ′Ｃａｃｈ却し、ついで
濃硫酸１２０１ｒＬｌを加え、混合液を１００°Ｃで１
時間攪拌する。

温度をあげて１４０℃で５分間保持し、ついで冷却し、
氷水に注ぐ。

固形物をエーテルで抽出し、抽出液を水で洗滌し、酸が
完全に除去されるまで重炭酸すｌ−ＩＪウム水溶液で稀
釈し、ｆ過する。

蒸発させてエーテルを除去し、残渣として２，３−ジブ
ロモベンズアルデヒドを得る。

前記実砲例１の方法において、２，３−ジクロ・ロベン
ズアルデヒドの代りに２，３−ジブロモベンズアルデヒ
ドを用いて７，８−ジブロモ−１゜２．３，４−テトラ
ヒドロイソキノリンを得る。

塩酸塩の融点２３６〜２３８°Ｃ 実権例 ３ 前記実砲例１の方法において、２，３−ジクロロベンズ
アルデヒドの代り１こ２，３−ジフルオロベンズアルデ
ヒドを用いて７，８−ジフルオロ−ｔ、２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリンを得る。

実砲例 ４ 前記実施例２の方法１こより、つぎのハロ置換トルエン
化合物： ２−−ｊロモー３−１０ロトルエン；３−ブロモ−２−
クロロトルエン；２−クロロ−３−ヨードトルエン；３
−クロロ−２−ヨードトルエンを対応するハロ置換ベン
ズアルデヒドに変え、これを前記実施例１の方法におい
て出発物質として用いて各々つぎの生成物： ８−ブロモ−７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン；７−ブロモ−８−クロロ−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン融点２２３〜２２４°
Ｃ；８−クロロ−７−ヨード−１ｔ ２２３５４−テト
ラヒドロイソキノリン；７−クロロ−８−ヨード−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン を得る。

実施例 ５ ２．３−ショート安息香酸をテトラヒドロフラン中でジ
ボランで処理し、２，３−ショートベンジルアルコール
を得、塩化メチレン中で、活性二酸化マンガンで２，３
−ショートベンズアルデヒドｆこ酸化する。

前記実砲例１（こおいて、２，３−ジクロロベンズアル
デヒドの代りに２，３−ショートベンズアルデヒドを出
発物質として用い、７，８−ショート−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリンを得る。

実砲例 ６ 前記実砲例５の方法瘉こおいて、出発物質として２−ブ
ロモ−３−ヨード安息香酸を用いて８−ブロモ−７−ヨ
ード−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得
る。

同様に、３−ブロモ−２−ヨード安息香酸を出発物質と
して用い、７−フロモー８−ヨード−１゜２．３，４−
テトラヒドロイソキノリンを得る。

実施例 ７ 前記実砲例１の方法ｔこおいて、２，２−ジメトキシエ
チルアミンの代りｆこ２，２−ジェトキシ−１−メチル
エチルアミンを用い、７，８−ジクロロ−３−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得る。

また、■−エチルー２，２−ジメトキシエチルアミンを
用いて７，８−ジクロロ−３−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリンを得る。

実砲例 ８ ７．８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン１ｇをエタノールに溶解する。

１モル当量のマレイン酸エタノール溶液を加える。

エーテルを加え、沈澱を１取して７，８−ジクロロ−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンのマレイン酸
塩を得る。

同様Ｅこ、くえん酸を用いてくえん酸塩を得る。

７．８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリ７１ｇをエタノール中で１モル当量のステアリン
酸と反応させ、ついで水を加え、ステアリン酸塩を１取
する。

実砲例 ９ 成 分 量 ７．８−ジクロロ−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 １５０ｍｇ成 分 乳 糖 ５０ｍ 成分を混合し、 硬ゼラチンカプセルに充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １（１）式： 〔式中、Ｒ１およびＲ２は後記と同じである〕で示され
   る２、３−置換ベンズアルデヒドを式：％式％） 〔式中、Ｒ３は後記と同じ；Ｒ４はメチルまたはエチル
   を意味する〕 で示される２、２−ジ低級アルコキシエチルアミンと反
   応させ、得られた式： 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は後記と同じ；Ｒ４は前記と
   同じである〕 で示される２、２−ジ低級アルコキシ−Ｎ−（２゜３−
   置換ベンジリデン）エチルアミンを環化し、ついで得ら
   れた式： 〔式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は後記と同じである〕 で示される７、８−置換イソキノリンを水添することを
   特徴とする式： 〔式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異って、各各、ク
   ロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード＋ Ｒ３は水素、
   メチルまたはエチルを意味する〕で示される７、８−ハ
   ロ置換−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化
   合物およびその医薬上許容される酸付加塩の製法。