JPS584729A - 人の血漿からの純粋肝炎ｂ表面抗原の製造法 - Google Patents

人の血漿からの純粋肝炎ｂ表面抗原の製造法

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JPS584729A
JPS584729A JP57099922A JP9992282A JPS584729A JP S584729 A JPS584729 A JP S584729A JP 57099922 A JP57099922 A JP 57099922A JP 9992282 A JP9992282 A JP 9992282A JP S584729 A JPS584729 A JP S584729A
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hepatitis
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pepsin
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ピオトル・ヤニツキ
ジビグニウ・ケイ・ラスコウスキ−
カジミエルツ・マダリンスキ−
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は人の血漿からの純粋の肝炎８表面抗原（■ｔＢ
ｅ＊ｇ）の製造法に関するものである。ＨＢ８Ａｇは感
染性のＢ型肝炎にかかつている人の血液中に生ずるか、
あるいは、肝炎Ｂヴイルスの保有者の血液にいつも存在
するヴイルス性蛋白である。残存する血漿蛋白から精製
されたＨＢｓＡｇは感染性Ｂ型肝炎に対するワクチンと
なりこれを人間または動物に投与すると、患者め生体内
でＨＢｓ抗体を産生せしめる。この抗体は、Ｂ型肝炎ヴ
イルスの感染力の活性な粒子による感染からの完全な感
染から生体を保護するのである。
ショ糖または塩化セシウムから得られた密度勾配中で適
切に調製された血漿を多重遠心分離することにより純粋
ＨＥｓＡｇを製造する方法は既知である。超遠心分離す
なわち高速での遠心分離による密度勾配中での分離法に
おいては、ＨＢ８Ａｇの製品は残存血漿蛋白から遊離さ
れて得ることができる。
この超遠心分離法は非常に時間を消費する方法でかつ使
用すべき多数の高価な装置を要し、したがって研究目的
のためのみの少量の抗原を得るために用いられている。
したがってこれは実験室的な方法であっても大量生産法
ではないのである。この方法では、比較的大きくない集
団の人々のワクチンによる免疫化のために必要なより大
量の材料すら得ることができない。
更にゲルを詰めたカラム上での濾過、親和性クロマトグ
ラフィ電気泳動からなるＨＢ８Ａｇの他の既知の調製法
もある。これらの前述のすべての方法は、完全に精製さ
れた抗原製品を得させることができず、実験室内的な性
格の方法であってほとんど大量生産的ではない。
本発明によれば、純粋のＨＢ　ｓＡｇの１製法は初期出
発物質から脂質を除き、又、部分的に人の血漿蛋白をも
除去し、０．０１から０．５０１Ｗ／■の蛋白、このま
しくは０．０５　Ｉｎ９／＋ｙの蛋白量でペプシンを用
いて消化させ、１００，０００ダルトンまでの分子を通
過させる分子濾過器上で一価７．１から７．６までの燐
酸塩緩衝媒体中に濾過し、次いでその感染力を、このま
しくは１１２０００容量比のフォルムアルデヒドを９６
時間用いることにより不活化させることから成り立って
いる。
既知の方法と対比して本発明による方法は血漿蛋白から
完全に遊離されたＨＢｓＡｇを与える。感染性Ｂ型肝炎
のワクチンとして用いた時、前述の抗原はワクチンをう
けた患者に何ら副作用をひきおこさない。しかもその上
に本発明による方法は、Ｂ型肝炎グイルス性蛋白を含む
血漿からのワクチンのロット生産に用いることができる
。
本発明による方法での精製されたＢ型肝炎表面抗原の調
製は、次のように実施される。
第−相において、人の血漿の脂質除去が実施される。そ
のために、ＨＢ　ＢＡｇの供血者から得られた血漿１０
１００Ｏで免疫電気浸透沈＠　／　ＩＥＯＰ　／におい
て測定された力価が少くとも１：１０であるものに０．
１モルのＭｎＣＩＭ２４Ｈ２ｏｆ）　１０００　ｔｔｌ
　全添加する。
塩化マグネシウムの添加後血漿を水浴の温度で１時間電
磁攪拌器中で攪拌する。それからこの試料を６０分間６
０００　ｒｐｍの速度で遠心分離する。
遠心分離後、ＨＢ８Ａｇを含まぬ沈澱を除く。
遠心分離後に得られた上澄み液をＱ、１ＨＯｎを用いて
Ｐ１１価５．６とし、ポリエチレン　グリコール６００
０／ＰＥＧ６０００／を材料１０００ｍｇにつき７５ｇ
の量加える。それからこの材料を約１２時聞漏度４°Ｃ
で電磁攪拌器中で攪拌せしめる。攪拌器からとり出した
試料を６０分間６００　Ｏｒｐｍの速度で遠心分離する
。抗原を含まない上澄液を除き更に処置するために遠心
分離から得られた沈渣を集める。
この沈渣をＱ、９　Ｎａ０Ｉｌの２００ｄ中に溶解し、
その溶液をイオンを除去した水で、遠心分離前の材料に
より示された容量になるように調製する。
ＮａＯＲの添加後、沈渣は溶液中で新たに現われる。
この溶液をもう一度３０分間６０００　ｒｐｍの速度で
遠心分離にかける。運心分離後ＨＢａ抗原を含む上澄液
を集め抗原を含まぬ沈渣は除去する。イオン除去した水
の添加によりこの上澄液の容量は１０．０００ｍに増加
させられる。稀釈後残存する少量の沈渣を６０分間６０
００　ｒｐｍの速度での遠心分離により除去する。抗原
調製過程の更にすすんだ段階では、上記の遠心分離で得
られた上澄み液を用いる。
脂質除去過程で調製された試料を諏酵素で消化させる。
そのために、試料１０，０００ｍｅを約６７℃の温度に
まで加熱し、その−価を２．５にまで１Ｎ　ｎｏｉの添
加により標準化させる。このようにしてＸ製える。溶液
中の蛋白含量を分光測光的方法で定量する。約１時間後
に１ＮＮａＯＨにより一価４．６に浴液を標準化するこ
とによりペプシンによる消化を中断させる。消化の完了
後、この溶液を３０分間６０００　ｒｐｍの速度で遠心
分離する。遠心分離後に残る沈渣中にはＨＢｓＡｇは検
出されずそのすべては上瀘み液中へ移行した。
ペプシンによる消化は、人の血漿蛋白を３０　、０００
ダルトンをこえない大きさをもつポリペゾチド単位へと
分解させる。しかしながら、ＨＢｓＡｇ蛋白はこの消化
を受けない。
さて、１００，０００ダルトンまでの大きさの粒子を濾
過器上で分子濾過することにより、ペプシンで消化され
た血漿蛋白からの試料の精製の段階が続く。そのために
アメリカ合衆国のＡＭ１００Ｎ社製の閉鎖回路濾過シス
テムを用いることができるが、このシステムでは試料は
何回も濾過帯を通って濾過され、この濾過帯ではい過限
界よりもサイズの小さい粒子が分子濾過によって溶液か
ら除かれる。本発明によればサイズ１００，０００ダル
トンまでの粒子を通過させるＨＩＸ１００型の濾過器に
よる濾過が用いられる。完全な濾過サイクルは６．２気
圧の圧力下で容量８０リツトルの試料のパンピングを９
回行うことを含む。試料をｐ過装置内へ導入する前に、
燐酸で緩衝化しイオン除去し、パイロジエンを含まぬ水
により上に指定した容量まで試料を稀釈する。このよう
な水は大笑帝国のＥＬＧＡａ製の装置によってつくるこ
とができる。
濾過の過程で血漿蛋白を前もってペプシンで消化させ完
全に洗滌する。濾過装置から得られた精製されたＨＢｓ
Ａｇを含む試料を各々１０，０００ｍＪづつ冷蔵庫の中
に入れ、容量で約１＋２０００の溶液濃度を得るに必要
な量のフォルムアルデヒドを加えて９６時間おく。冷蔵
庫からとり出した後、フォルムアルデヒドを脱透析法（
ａｅａｉａｌｙｚａｔｉｏｎ）により試料から取り除く
。次に、溶液１−につき１ｒｖの量加えた水酸化アルミ
ニウム上でのＨＥｓＡｇの吸着を実施する。この方法で
得られた最終的ワクチンをアンプル中につめる。
上記のごとき方法で得られたワクチンは、人の血漿蛋白
の存在下にカンテン中二重拡散法により分析した時、抗
ヒト蛋白の血漿で６０倍濃厚化時に沈澱線を示さない。
当該ワクチンもまたＢ型肝炎ヴイルスの感染性粒子を含
んでいない。
例 ＨＢｓＡｇの供血者から血漿を血漿泳動法で集める。
ＨＢｓＡｇの活性は、免疫電気浸透泳動法により測定し
て１１１６より低くない力価をもっている。この人血漿
を１リツトルの血漿に対して０．１ＭＭｎＣｊ２２４Ｈ
２０の１リツトルと容量６０ｗｔ１！中のヘパリン１５
０，０００国際単位を加えることによって脂質除去せし
める。前記の試料を室温で０．５時間電磁攪拌器上にて
保温培養する。この時間の経過後試料全体をベックマン
Ｊ−６型の遠心分離機上で回転筒ＪＡ−１０内で６００
　Ｏｒｐｍの速度で３０分間遠心分離する。ＨＢｓＡｇ
ｌ−１である得られた沈渣を取り除き、上澄み液を容量
２にのフラスコに集める。
この試料に分子量６０００をもつ７．５係のＰト：０溶
液をある一定量加える。１Ｎ　ＨｃＡによって両値を５
．５にする。その試料を次に冷蔵庫に入れ一昼夜連続攪
拌下に培養する。
翌日この試料をベックマンＪ−６遠心分離機上で回転筒
ＪＡ−１０内で６　ＣＪ　００　ｒｐｍで遠心分離する
。ＨＢｓＡｇ　１−１である上澄液をとり除き沈渣を１
０．９　’１６　Ｎａ０４の２００ｍＪに溶解し、イオ
ン除去した水で容量２ｋにする。２０から６０分後に、
豊富な沈渣があられれるので、ペックマンＪ−６遠心分
離機上で回転筒ＪＡ−１０内で６００　Ｏｒｐｍの速度
で６０分間遠心分離することによって取除く。得られた
澄明なＰ液は免疫電気浸透泳動を用いて力価１：８のＨ
Ｂ８Ａｇ活性を示す。試料の容積をイオン除去した水（
２Ｉｔ＋８１のイオン除去水）を用いて１０２にまで増
加させる。６０分後に少量の沈渣の沈澱するのが観察さ
れ、これをペックマンＪ−６遠心分離機上で回転筒ＪＡ
−１Ｑ内で６０００　ｒｐｍの速度で３０分間遠心分離
することによって取り除く。澄明になった上澄液が得ら
れその力価は免疫電気浸透沈澱テストで約１：２に達す
る。
上澄液１０ｋに９０＆のＮａ０ｎを加えそれによって０
，９％Ｎａ０Ａ浴液が得られる。
この方法で調製された試料を３７°Ｃで１２時間保温培
養する。この時間経過後温度６７℃でｍ＝２．５をもつ
この液体にペプシンを０．０５ｍ１／ｍｅの量、すなわ
ち試料１０ｉｔにつきペプシン０．５ｇを添加する。溶
液のペプシン消化は３７℃の温度で１時間実施される。
１時間後に消化を０．Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ、Ｃよつ一価を
６．５まで増加させることにより中止させる。
残存する沈渣をペックマンＪ−６遠心分離機上で回転筒
ＪＡ−１０内で６０００　ｒｐｍ　２０分間遠心分離し
、その後除去する。
上澄液をＡＭ１００Ｎ社のＤｏ　３　Ｑ装置において中
空のせんい濾過器ｆ（１０Ｘ１００を用いて分子濾過さ
せる。
分子濾過において容積１０ｍの試料が得られ、その力価
はＨＢｓＡｇの免疫゛電気浸透沈澱において１：２に達
する。
１００倍に濃厚化した前記の試料は動物の血漿：抗Ｉｇ
Ｇ、抗−ＩｇＭ、抗−ＩｇＡ　、抗ヒト蛋白、および皿
漿抗ヒト蛋白を用いてカンテン上免疫拡散法におい゛〔
沈澱線を示さない。
モルモットまたはウサイのような実験動物の１００倍濃
厚化試料を用いての予防接種は人の血漿から由来する蛋
白での製剤の汚染に対して免役学的反応を示さない。Ｈ
ＢｓＡｇを含む試料で唯一本の沈澱線が得られるだけで
ある。
１ 上記方法において得られた試料はチンパンジーおよび士
数名の人間の志願者に接種して証明されたように、尚度
に免疫原性である。
グイルス性Ｂ型肝炎用ワクチンの化学的特性ＨＢａＡｇ
−０，５μｍ／ｃｍ” Ｗｂ　蛋白−０，５μｒｎ／ｃｍ” ポリペプチド−分子ｔ３０，０００　　　−０．０２μ
ｍ／ｃｍ３Ｎａｃｊｉ　　　　　　　　　　　　　−０
，８５％水酸化アルミニウム　　　　　−１ｍｊ？／ｃ
ｍ３メルチオレート　　　　　　　−１００μｍ１ｃｍ
”第６世代テストを用いてこの試料の中には、ＨＥｃＡ
ｇ　、　ＨＢｅＡｇ％ＤＮＡポリＡｇ−ゼが存在しない
ことが証明されている。
代理人浅村　晧 外４名 １　つ 手続補正書（自発） 昭和５７年　８月１１日 特許庁長官殿 ■、事件の表示 昭和５７年特許願第　９９９２２　　　号２゜発明の名
称 人の血漿からの純粋肝炎３表面抗原の製造法３、補正を
する者 事件との関係　特許出願人 住　　所 氏名　　　アカデミア　メデイクズナ （名　称） ４、代理人 ５、補正命令の日付 昭和　　年　　月　　日 ６、補正により増加する発明の数 ７、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の掴 　　ｔ （１）　　明細書、１２頁５．６．７行および１０行の
「μｍ」をｒμｇ」に訂正する。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）血漿蛋白から脱脂質化し部分的に除蛋白される初
    期物質を０．０１から０．５０■／９、このましくは０
    ．０５■／■の量でペプシンで消化し、次いで一価７．
    １から７．６をもつ燐酸塩緩衝媒体中、１００．０００
    ダルトンまでの粒子を通過させる分子濾過器上で濾過し
    、その感染力をフォルムアルデヒドで不活性化すること
    を特徴とする脂質および血漿蛋白の一部の除去、残存バ
    ラスト蛋白の酵素的分解および免疫学的活性抗原粒子の
    最終的単離から成り立つ人間の血漿からの純粋肝炎８表
    面抗原の製造法。
  2. （２）初期出発物質が０．０５■／η蛋白の量のペプシ
    ンで消化されることを特徴とする特許請求の範囲第１項
    の方法。
  3. （３）　　血漿蛋白から精製された抗原が１２２０００
    ｖｏ１．／　ｖｏｌ、量のフォルムアルデヒドで９６時
    間その感染力を不活化されることを特徴とする特許請求
    の範囲第１項の方法。
JP57099922A 1981-06-10 1982-06-10 人の血漿からの純粋肝炎ｂ表面抗原の製造法 Pending JPS584729A (ja)

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