JPS60202880A - 抗マラリア化合物メフロキンのキナ酸塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は抗マラリア化合物メフロキンのキナ酸塩に関す
る。

発明の背景 メフロキン、α−２−ピペリジニル−２，８−ビス（ト
リフルオロメチル）−４−キノリンメタノールはヒトに
おいてプラスモジウム・ファルシパルム（Ｐ　ｌａｓｍ
ｏｄｉｕｍ　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）のりａロキン感受
性および耐性株の両方に対し抗マラリア活性を示すこと
が明らかにされている。

発明の概要 本発明はα−２−ピペリジニル−２，８−ビス（トリフ
ルオロメチル）−４−キノリンメタノールのキナ酸塩を
ｔｉ　ｆＪｋするものである。本発明の塩は文献に報告
されているその塩酸塩と比較すると、水性条件下での著
しく増大した溶解度およびマラリア原因寄生虫に対する
改善された薬理活性を示す。

また、マラリア小者の治療用医薬組成物およびその治療
法も提供するものである。

発明の詳細 な説明の化合物は、式： ［式中、ｎは１または２を意味する］ で示され、マラリア原因寄生虫に対して改善された薬理
活性を示す化合物である。ｎカ月の式［Ｉ］の化合物で
あるメフロキンキナ酸塩は、メフロキン塩酸塩が比較的
水に不溶性なのに対し、意外にも水溶性である。比較テ
ストにおいてい、メフロキンキナ酸塩の溶解度は１００
ｇ／水１００ｘ１２を示し、メフロキン塩酸塩の溶解度
は１ｇ／水１００ｙ１＋！であった。

本発明の化合物は、キナ酸（＋、３．４．５−テトラヒ
ドロキシシクロヘキサンカルボン酸）を式で示される遊
離塩基のメフロキンと、不活性溶媒中で反応させること
により都合よく製造される。

この反応に用いるキナ酸の量は式［１１］のメフロキン
１モル当たり、０．７５〜２２５モルとすることができ
るが、１．０〜２０モルのキナ酸が好ましい。式［Ｉ［
］のメフロキンを適当な量のキナ酸（５０％水溶液）と
混合し、不活性溶媒を加えて室温〜１００℃の範囲から
選ばれる温度で該反応体の溶液とする。反応溶液を濾過
し、シ戸液を減圧下にて、１００℃までの温度で加熱し
て溶媒を除去する。濃縮乾固すると、式［Ｉ］の化合物
が固化し、これを集ぬ、乾燥する。

該方法に用いる不活性溶媒の例はメタノール、エタノー
ル、イソプロパツール等のようなアルコールおよびツメ
デルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドの、にう
なアミドである。

式［１１］のメフロキンは公知化合物であって、一般的
な方法に従って調製される。

本発明の化合物の抗マラリア活性はプラスモジウム・フ
ァルノパルムに対する標檗的なｉｎ　ｖｉｔｒ。

薬理テストで示される。

α−２−ピペリノニル−２，８−ビス（トリフルオ〔１
メチル）−４−キノリンメタノールキナ酸塩（メフロキ
ンキナ酸塩）またはニキナ酸塩の抗マラリア活性はレブ
ラスら、アメリカン・ジャーナル・オブ・トロピカル・
メディシン・アンド・ハイジーン（Ｌｅｂｒａｓ　ｅｔ
　ａｌ、、　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
Ｔｒｏｐｉｃａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｉｌｙｇｉｎθ
）、　３２巻（３）４４７〜４５１頁（１９８３）に記
載の方法を用いて示される。メフロキンキナ酸塩とメフ
ロキン塩酸塩とをヒトから単離されたプラスモジウム１
、・ファルンパル１１の２つの株に対して比較した。Ｉ
Ｃ，ｏ（テスト薬剤の対数濃度に対するスギッオントの
成熟の割合の単純グラフから算出した抑制濃度）として
示したレブラスの方法による結果を第１表に示す。

第１表 ＊カッコ内の数字は遊離塩基のメフロキンに基づ＜Ｉｃ
５Ｏである。

メツ〔１キンギナ酸塩は、この標準的ｉｎ　ｖｉｔｒｏ
テスト法においてメフロキン塩酸塩と匹敵する効力を有
することが示された。しかしながら、メフロキンキナ酸
塩の水溶性はメフロキン塩酸塩よりも驚くべきほどに高
いので、その薬理活性が改善される。

メフロキンキナ酸塩はＦＣＭ１７株（ウェスト・アフリ
カンクロロキン感受性）に対し１０００Ｍ／′夕のＴＣ
ｓｏを有する。

抗マラリア活性を有する式［Ｉ］の化合物を含有する本
発明の医薬組成物は、許容される方法に従い、該化合物
を非毒性医薬担体と合することによって通常の投句単（
ガ形に製造される。該活性成分の非毒性量は信者、動物
またはヒトにおいて、許容できない毒性なしに所望の化
学療法活性を生じさせるのに十分な量から選ばれる。該
組成物は各投句弔位当たり、約１２５〜約＋０００７１
ｇの活性成分から選ばれる有効、かつ、非毒性量の活性
成分を含有できるが、この量は所望の具体的な生物学的
活性、核化合物の活性および患者の状態に依存する。

種々の剤形を用いることができる。すなわち、経口投与
のための固形担体を用いる場合、該組成物は錠剤、ハー
ドゼラチンカプセル入り粉末またはペレット、または平
削、）・ローチまたはロゼンジの形とすることができる
。固形担体の量は広範に変化さＵｏることかできるが、
好ましくは、約１２５〜約５００ｍｇとする。液体担体
を用いる場合、シロップ、エマルション、ソフトゼラチ
ンカプセル、アンプル入りのような滅菌注射液、また（
Ｊ水性または非水性懸濁液の形と−４−ることかできる
。

メフロキンキナ酸塩の溶解性から、滅菌Ｌ１゛射液処方
として水溶液を容易に調製し、用いることができる。

医薬組成物は、所望の最終製品を得るのに適した種々の
成分の混合、溶解、要すれば、混合、顆粒化および打鍵
を包含する通常の製剤化技術に従って製造される。

抗マラリア活性を治療的にまたは予防的に生じさＵる方
法は式［＋］の化合物を、通常、医薬担体と共に、非毒
性の、前記したような活性を生じさＵるのに十分な里で
、そのような活性が必要な患者に内服役！う、すること
からなる。投与経路は、経（」または非経口投与のよう
な、活性化合物を体内の影響されるべき作用部位に効果
的に運搬できるいずれの経路でもよい。有利には、単一
経口用量または等しい経１］用量を１日１〜３回のよう
に複数回投与する。１日の投与量は約＋２５ｉ９〜約ｌ
Ｏ（Ｉ　Ｇ　ｙｐｇから選ばれる。別法として、単−非
経口用型を、経口処方と同等の１日の投与量で１日１回
投Ｌｊする。

寒廊倒一 つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
か、これらに限定されるものではない。

実施例１ α−２−ピペリジニル−２，８−ビス（トリフルオロメ
チル）−４−キノリンメタノールキナ酸塩（化合物） しながらα−２−ピペリジニル　２．８　ビス（トリフ
ルオロメチル）−４−キノリンメタノール１７を加える
。混合物にエタノールｌ０ｉＣを加え、混合物を約４０
℃に加熱ｌ５、溶液にずろ。ついで、溶液をシ戸遇し、
エタノールおよび水を真空下で除去して、乾固させる。

所望の生成物が白色結晶物質として固化する。この生成
物は１８０℃の融点を有し、水溶性である。

元素分析値 計算値（％）：　Ｃ，５０，４９、１−（，４，９０。

Ｎ、４．９　ｏ；　Ｆ、＋　９．８１ 実測値（％）＋　Ｃ，５０，６１１１，４，７１＋Ｎ、
４．７２．Ｆ、１９．８６ 同様に、キナ酸２．０モルを用いてニキナ酸塩を製造す
る。融点１８０℃（分解）。

実施例２ 本発明の組成物の一具体例として、活性成分、例えば、
化合物Ａ１部を水２０部に溶解し、１回の用１４４　ｖ
ｉ／ｋｇにてマラリアの治療が必要な患者に経口投与す
る。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： １式中、ｎは１または２を意味するコ で示される化合物。
2. （２）ｎカ月の、α−２−ピペリジニル−２，８−ビス
   （トリフルオロメチル）−４−キノリンメタノールキナ
   酸塩である前記第（１）項の化合物。
3. （３）ｎが２の、α−２−ピペリジニル−２，８−ビス
   （トリフルオロメチル）−４−キノリンメタノールキナ
   酸塩である前記第（１）項の化合物。
4. （４）前記第（１）項の化合物およびその医薬上許容さ
   れる担体からなることを特徴とするマラリア治療用医薬
   組成物。
5. （５）非経口投与に適した形である前記第（４）項の組
   成物。
6. （６）キナ酸をメフロキンと、不活性溶媒中で反応させ
   ることを特徴とする前記第（１）項の化合物の製法。