JPS5857435B2 - イミダゾ〔４，５，１↓−ｉｊ〕キノリン↓−５↓−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なイミダゾ〔４・５・１−ｉ ｊ ）キノ
リン−５−カルボン酸誘導体に関する。

本発明の化合物は文献未載の新規化合物であって、一般
式 〔式中Ｒは水素原子又はハロゲン原子を示す。

〕で表わされるイミダゾ〔４・５・１−ｉｊ）キノリン
−５−カルボン酸誘導体及びその塩である。

本発明の化合物は優れた抗菌作用及びウィルス作用を有
し、抗菌剤、抗ウィルス剤等として有用である。

上記一般式（１）に於てＲで示される／印ゲン原子には
弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子等が包含され
る。

本発明の代表的な化合物を以下に挙げる。

０６Ｈ−６−オキソ−イミダゾ〔４・５・１−１ｊ〕キ
ノリン−５−カルボン酸 ０６ Ｈ−８−クロロ−６−オキソ−イミダゾ〔４・５
・１−ｉｊ、ｌキノリン−５−カルボン酸０６Ｈ−８−
プロモー６−オキソ−イミダゾ〔４・５・１・−１ｊ〕
キノリン−５−カルボン酸０６Ｈ−８−フルオロ−６−
オキソ−イミダゾ〔４・５・１−ｉｊ〕キノリン−５〜
カルボン酸０６Ｈ−８−ヨード−６−オキソ−イミダゾ
〔４・５・１〜ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸本発明
の化合物は種々の方法により製造され得るが、代表的な
方法を挙げれば例えば下記反応行程式−１に示す如く一
般市２）で表わされるキノリン誘導体に蟻酸（３）を反
応させることにより本発明の化合物が製造される。

反応行程式−１ 〔式中Ｒは前記に同じ〕 本発明の化合物を合成するための原料である一般式（２
）のキノリン誘導体は新規化合物であり、例えば下記反
応行程式−２に示す如く一般式（４）で表わされる公知
のアニリン誘導体に一般式（５）で表わされる公知のマ
ロン酸誘導体を反応させ、次いで）］得られる一般式（
６）の化合物を環化し、更に得られる一般式（７）で表
わされるキノリンカルボン酸エステル誘導体を加水分解
し、得られる一般式（８）の化合物を還元することによ
り製造される。

反応行程式−２ 〔式中Ｒ１及びＲ２はそれぞれ低級アルキル基を示す。

Ｒは前記に同じ。〕一般式（４）の化合物と一般式（５
）の化合物との反応は、無溶媒又はメタノール、エタノ
ール、イングロハノール、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン
酸アミド、テトラリン、ジフェニルエーテル等の溶媒中
で行なわれる。

一般式（４）の化合物に対する一般式（５）の化合物の
使用割合は通常等モル以上であればよく、無溶媒下の反
応では好ましくは等モル量、溶媒下の反応では好ましく
は１．１〜１．５倍モル量とするのがよい。

反応温度は通常室温〜１５０℃程度、好ましくは１００
〜１５０℃であり、反応は通常０．５〜６時間で完了し
、容易に一般式（６）で表わされる化合物を収得できる
。

斯くして得られろ一般式（６）の化合物の環化反応は従
来公知の各種環化反応に準じて行ない得る。

例えば加熱による方法、オキシ塩化リン、五塩化リン、
三塩化リン、チオニルクロライド、濃硫酸、ポリリン酸
等の酸性物質を用いる環化法等を挙げることができる。

加熱による環化法を採用する場合、高沸点炭化水素化合
物及び高沸点エーテル類例えばテトラリン、ジフェニル
エーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等の
溶媒を用い、通常１００〜２５０℃、好ましくは２００
〜２５０℃の加熱条件を採用するのが好ましい。

又酸性物質を用いる環化法を採用する場合之を一般式（
６）の化合物に対して等モル乃至大過剰量好ましくは１
０〜２０倍量用い、通常ｉｏｏ〜１５０℃で０．５〜６
時間程度反応させればよい。

斯くして一般式（力の化合物が容易に収得される。

一般力力の化合物の加水分解反応は例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウド等の塩基性化合
物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香族スルホン
酸等の有機酸等の慣用の触媒の存在下に行なわれる。

該反応はまた一般には水、メタノール、エタノール、イ
ングロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジオ
キサン、エチレングリコール、酢酸等の通常の溶媒中で
実施される。

反応温度は通常室温〜２００℃、好ましくは５０〜１５
０ °Ｃである。

斯（して一般式（８）の化合物が容易に収得される。

一般式（８）の化合物の還元には通常行なわれているニ
トロ基をアミノ基へ還元する方法、例えば還元剤を用い
る方法、接触還元方法等を採用し得る。

還元剤を用いる方法に於ては還元剤としては鉄−塩酸、
亜鉛−酢酸、塩化第−錫一塩酸等を例示できる。

斯かる還元剤の使用量としては一般式（８）の化合物に
対して通常等モル−過剰量、好ましくは３〜５倍モル量
とするのがよい。

この還元反応は通常室温〜１５０℃、好ましくは５０〜
１００℃にて行なうのがよく、一般に０．５〜３時間程
度で反応は完了する。

斯くして一般國２）の化合物が収得されろ。

一般甫２）の化合物と蟻酸との反応は無溶媒下或いは適
当な溶媒中にて行なわれる。

用いられる溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族化合物類、ジグライム、ジオキサン、
フェニルエーテル等ノエーテル類、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド等のアブロティツク溶媒等の
不活性高沸点溶媒等を挙げることができる。

一般式（２）の化合物と蟻酸との使用割合としては特に
限定されず広い範囲で適宜選択すればよいが、無溶媒下
に反応を行なう場合には前者に対して後者を通常大過剰
量とするのがよく、また溶媒中にて反応を行なう場合に
は前者に対して後者を通常等モル−過剰量、好ましくは
５〜１０６倍モル量とするのがよい。

該反応は通常８０〜２００℃、好ましくは１００〜１５
０℃にて行なうのがよ（、一般に１〜２４時間程度で反
応は終了する。

斯（して一般式（１）で表わされる本発明の化合物が生
成する。

一般式（１）の化合物は医薬的に許容され得る通常の塩
基性化合物と容易に塩を形成することができる。

斯かる塩基性化合物としては水酸化すｌ−ＩＪウム、水
酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム
、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
等の無機塩基性化合物、モルホリン、ピペラジン、ピペ
リジン、アンモニア等の有機塩基性化合物等を例示でき
ろ。

斯（して得られる本発明の一般式（１）で表わされるイ
ミダゾ〔４・５・１−ｉｊ、］］キノリンー５−カルボ
ン酸誘導体びその塩は、上記した反応行程の終了後に慣
用の分離手段により容易に単離精製できる。

分離手段としては例えば溶媒抽出法、溶媒希釈法、沈殿
法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラテ
イブ薄層クロマトグラフィー等をｆ１斤できる。

一般式（２）で表わされるキノリン誘導体の製造例を参
考例として、また本発明化合物の製造例を実施例として
以下に掲げる。

参考例 ４−クロロ−２−＝１−ロアニリン１７．３ Ｐ及ヒエ
トキメチレンマロン酸ジエチルエステル２２Ｌ？をジフ
ェニルエーテル１５０ｍ１中１５０ ’Ｃで４時間攪拌
する。

その後３時間還流した後、室温まで冷却し、リグロイン
５００ｍ／に加え析出する結晶を１取する。

ｎ−ヘキサン］、 ＯＯｍｌで洗浄後、乾燥して黒褐色
結晶１４．１’を得る。

この結晶を１０％苛性ソーダ水溶液５００Ｔ１１１に加
え１時間煮沸する。

活性炭で脱色後活性炭をＰ別する。ｆ液を塩酸酸性とし
て析出する結晶を１取し、水洗後乾燥して黄土色結晶８
０グを得る。

次に塩化第一錫３０グを濃塩酸２００ ｍ、１．に加え
、９０℃で激しく攪拌しつつ上記で得た黄土色結晶８．
０２を少量づつ加える。

同温度で１時間攪拌した後氷−水１１に加え放置する。

析出する結晶を１取し水洗後乾燥する。

この粗結晶を１０％苛性ソーダ水溶液１００７７１Ａに
溶解し、活性炭で脱色後塩酸酸性として放冷する。

析出した結晶を１取し、水洗後乾燥して淡黄色結晶の８
−アミノ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−キノリン
カルボン酸塩酸塩４．５１を得る。

この化合物は明確な融点を示さず、２７０℃付近から除
々に分解する。

実施例 １ ８−アミノ−４−ヒドロキシ−３−キノリンカルボン酸
８．０２を９０％蟻酸５Ｑｍ７に加え、１００℃で３時
間攪拌する。

その後減圧下で濃縮乾固し、残渣を１０％苛性ソーダ水
溶液１００ｍ１に溶解し、活性炭を加えて３０分攪拌す
る。

活性炭を１別し、Ｆ液を氷冷し、酢酸を加えてｐＨキ３
〜４に調整する。

析出結晶を１取し、水洗後メタノールで洗浄して、無色
無定形結晶の６Ｈ−６−オキソ−イミダゾ〔４・５・１
−ｉｊ）キノリン−５−カルボン酸５．８１を得る。

融点 ２７９〜２８１℃（分解） 実施例 ２ ８−アミノ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−キノリ
ンカルボン酸４．５′？を９０％蟻酸１００罰に加え３
時間還流する。

減圧下で乾固した後１０％苛性ソーダ水溶液１００ｆｆ
１７に溶解し、活性炭を１別ｌ〜だ後沢液を氷冷し、酢
酸酸性とする。

析出する結晶を１取し、水洗する。

次℃・でメタノールで洗浄後乾燥して淡黄色無定形結晶
の６Ｈ−８−クロロ−６−オキソ−イミダゾ〔４・５・
１−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸１．４８Ｓ’を得
る。

融点 ２７４〜２７５℃（分解）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒは水素原子又はハロゲン原子を示す。 〕で表わされるイミダゾ〔４・５・１−ｉｊ）キノリン
   −５−カルボン酸誘導体及びその塩。