JPS5976076A - ベンゾチアジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なベンゾチアジン誘導体及びその塩に関す
る。

本発明のベンゾチアジン誘導体は、一般式〔式中Ｒは低
級アル髪ル基を、ｘｌ及びｘ２はハロゲン原子を夫々示
す。〕 で表わされる。

本明細書において、低級アルキル基としては例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の
アルキル基を挙げることができ、ハロゲン原子としては
例えば塩素原子、弗素原子、臭素原子等を挙げることが
できる。

上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、広く
グラム陰性菌及びグラム陰性菌に対し優れた抗菌活性を
発揮し、低毒性で、副作用が弱く人、動物、魚類等の各
種病原細菌に起因する疾病の治療楽として、また医薬用
器具等の外用殺菌剤及び消毒剤として有用なピリド（１
，２，８−ｄｅ　）　（ｌ。

４〕ベンゾチアジン誘導体の合成中間体として有用であ
る。該最終化合物及び本発明化合物からの該化合物の誘
導方法の詳細は後述する通りである。

上記一般式（１）で表わされる化合物は種々の方法によ
シ製造されるが、その好ましい一例を挙げれば例えば下
記の方法によシ製造される。

〔上記各式においてｘｌ、７及びＲ１は上記に同じ。Ｘ
及びＸ８はハロゲン原子を示す。〕上記において一般式
（２）で表わされる化合物のニトロ化反応は、通常のニ
トロ化剤例えば発煙硝酸、濃硝酸等を用い、無溶謀もし
くは適当な溶媒中で行なわれる。溶媒としては例えば硝
酸、濃硝酸等を有利に使用できる。ニトロ化剤は一般に
原料化合物に対し少なくとも等モル量、好ましくは２〜
ｌＯ倍モル話用いられる。反応温度としては通常室温〜
１００℃程度、好ましくは５０〜６０’Ｃ付近が採用さ
れ、反応は約１〜６時間で終了する。

一般式（３）で表わされる化合物の二量化反応は、例え
は硫化す）Ｕラム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属
硫化物を、原料化合物に対し少なくとも等モル量、好ま
しくは約２〜１０倍モル量用い、不活性溶媒中で実施さ
れる。該不活性溶媒としては例えば水、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）、ジメチル小ルムアミド（ＤＭＦ）
、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ベンセン、トルエン
等の芳香族炭化水素類等を好ましく使用できる。反応は
通常室温〜１５０°Ｃ１好ましくは室温〜約ｔ　ｏ　ｏ
　’ｃの温度下に約３０分〜３時間を要して行なわれる
。

一般式（４）で表わされる化合物の還元による一般式（
５）で表わされる化合物の製造は、適当な溶媒及び還元
剤を用いて行なわれる。溶媒としては例えば水、酢酸、
希塩酸、アンモニア水等を使用できる。また還元剤とし
てはジスルフィド結合をメルカプト基に還元できる通常
のもの、例えば鉄、錫、亜鉛、塩化錫等の金属乃至金属
化合物と塩酸等の鉱酸との組み合せを有利に使用できる
。還元剤の使用量は特に制限されないが、通常一般式（
４）の化合物に対して少なくとも等モル量、好ましくは
約２〜ｌＯ倍モル量とされる。該還元反応は一般に約５
０〜１２０℃、好ましくは約７０〜９０℃の温度下に約
８０分〜８時間で完結する。

かくして得られる一般式（５）の化合物と一般式（６）
の化合物との反応は、通常適当な不活性溶媒中、脱ハロ
ゲン化水素剤の存在下に実施される。不活性溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、プロパツール等の
アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ　）等のエーテル類、ア七ト二トリル等のニトリル類
、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、ヘキサメチルリン酸トリアミド（
ＨＭＰＡ）、　　アセトン等を例示することができる。

脱ハロゲン化水素剤としては、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム
等の無機炭酸塩、ピリジン、キノリン、トリエチルアミ
ン等の第８級アミン類等を例示することができる。一般
式（５）の化合物に対する一般式（６）の化合物及び脱
ハロゲン化水素剤の使用量は、適宜に決定されるが、通
常一般式（６）の化合物は少なくとも等モル量、好まし
くは約２〜５倍モル量とされ、また脱ハロゲン化水素剤
は、通常少なくとも等モル量、好ましくは１．５〜５倍
モル量とされる。上記反応は一般に約０〜ｔｏｏ’ｃ、
好ましくは室温〜５０°Ｃ程度の温度条件下に行なわれ
、約３０分〜５時間で反応は完結する。反応終了後得ら
れる化合物は、特に反応系内よυ単離することなく、引
き続き還元反応に供され、かくして一般式（１）で表わ
される本発明化合物が誘導される。該還元反応は、通常
の各種方法に従い実施される。好ましい還元反応方法と
しては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素
リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用
いる方法やラネーニッケル等の還元触媒を用いる接触還
元法等を採用できる。例えば還元剤を用いる方法は、上
記一般式（５）の化合物と一般式（６）の化合物との反
応に用いたと同様の適当な溶媒中、上記還元剤の存在下
に、約０°Ｃ〜５０℃付近、好ましくは室温付近で、約
１〜６時間を要して行なわれる。還元剤の使用割合は、
通常原料化合物に対して約２〜１０倍モル量、好ましく
は２〜５倍モル量程度とされる。

かくして得られる本発明の一般式（１）で表わされる化
合物は、医薬的に許容される酸又は塩基性化合物を作用
させることにより容易に塩を形成させることができる。

核酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸
等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を挙げる
ことができ、また該塩基性化合物としては、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げるととができ
る。

斯くして祷られる本発明の化合物及びその塩は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶法
、カラムクロマトグラフィー、ブＶパフテイプ薄層クロ
マトグラフィー等を例示できる。

本発明化合物から抗菌剤等として有用な最終化合物であ
るビリｌ’　（ｔ、２．ａ　−ｄｅ）　（１，４）　／
＜　ンゾチアジン訪導体の製造は、例えば下記反応行程
式−２に示す方法により実施さ１．る。

反応行程式−２ （ＬＱ 〔上記各式においてＸｌ、ｘ２及びＲ１は上記に同じ。

龜・・ロゲン原子又は基−＜’５　（Ｒ及びＲ５は、酸
素原子もしくは窒素原子を介しもしくは介することなく
互いに結合して、これらの結合する窒素原子と共に５員
又は６員の飽和複素環基を形成する基を示し、該複素環
基は、置換基として低級アルキル基、低級アルカノイル
基、水酸基又は低級アルキル基置換アミノ基を有してい
てもよい。）を示し、−は低級アルキル基を示す。〕 上記反応行程式−２に示す本発明化合物（１）の環化反
応は、従来公知の各種環化反応に準じて行ない得る。例
えば加熱による方法、オキシ塩化リン、五塩化リン、三
塩化リン、チオニルクロライド、濃硫酸、ポリリン酸（
ＰＰＥ）、ポリリン酸エチルエステル（ＰＰＥ）等の酸
性物質を用いる環化法等を例示できろ。加熱による環化
法を採用する場合、高沸点灰化水素類及び高沸点エーテ
ル類例エバテトラリン、ジフェニルエーテル、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル等の溶媒を用い、通常ｔ
ｏｏ〜２５０″Ｃ１好ましくはｔｇｏ〜２５０°Ｃの加
熱条件を採用できる。また酸性物質を用いる酸化法を採
用する場合これを化合物（１）に対して等モル量〜大過
剰量好ましくは１０〜２０倍量用い、通常１００〜１８
０°Ｃで０．５〜６時間程度反応させればよい。

上記環化反応によシ得られる化合物（７）の加水分解反
応は、常法に従い、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化バリウム等の塩基性化合物、硫酸、塩酸
、硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等
の慣用の触媒の存在下に行なわれる。該反応は一般には
水、メタノール、エタノール、イソプロパツール、アセ
トン、メチルエチルケトン、ジオキサン、エチレングリ
コール、酢酸等の通常の溶媒中で実施される。反応温度
は通常室温〜２００°Ｃ１好ましくは５０〜１５０°Ｃ
である。斯くして一般式（８）の化合物が容易に収得さ
れる。

斯くして得ら几る一般式（８）の化合物と一般式（９）
の化合物との反応に於て、両者の使用割合としては特に
限定されず広い範囲内で適宜選択すればよいが、通常前
者に対して後者を等モル量以上、好オしくけ等モル−５
倍モル矛用いるのがよい。該反応は不宿性／８媒中にて
行なわれろ。斯かる溶媒としては具体的には水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパツール、ブクノール、ア
ミルアルコール、イソアミルアルコール等のアルコール
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム等の
エーテル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム７
ミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン（ＮＭＰ）等を例示できる。該反応は脱酸剤の存
在下に行なってもよい。

斯かる脱酸剤としては具体的には＃酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の
無機炭酸塩類、ピリジン、キノリン、トリエチルアミン
等の第３級アミン類等を例示できる。該反応は通常１〜
２０気圧（好ましくは１〜ｌＯ気圧）の圧力下、１００
〜２５０°Ｃ（好ましくは１４０〜２００°Ｃ）にて行
なわれ、一般に５〜２０時間程度で反応は終了する。斯
くして一般弐〇〇で表わされるピリド（Ｌ、２．８−ｄ
ｅ）　（Ｌ、４）ベンゾチアジン誘導体を収得できる。

該誘導体は、上記した医薬的に許容される酸又は塩基性
化合物を作用させることにより容易に塩とすることかで
き、上記誘導体αり及びその塩は通常の分離手段により
容易に単離精製することができる。該分離手段としては
、例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマ
トグラフィー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフィー
等を例示できる。

以下本発明化合物を製造するために用いる原料化合物の
製造例及び本発明化合物の製造例を挙げるが、本発明は
これらに限定されない。

製造例１ １．２．８−　）ジクロロ−４−二トロベンゼンの合成 発煙硝酸（ｄ＝１．５２）１０００ｍ／を水浴上、５０
°ＣＫ加温し、１，２．８−トリクロロベンゼン５００
ｆを５０゛Ｃ〜５５°Ｃの間で少量づつ滴下する（滴下
時間２．５時間）。滴下後、５０°Ｃで１時間反応した
後反応液を氷水２１中に投入する。淡黄色結晶が析出す
る。結晶を戸数し、クロロホルム２１に溶解し水洗し、
クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過
し、炉液を濃縮、乾燥することにより１，２．８−　）
ジクロロ−４−二トロヘンゼン５’１４ｆを得る。ｍｐ
５５〜５６°Ｃ製造例２ ２．２，８．８−テトラクロロ−６，６−シニトロジフ
エニルジスルフイトノ合成 １．２．８−　）サクロロー４−二トロベンゼン１７５
ＶをＤＭ８０　Ｂ　００ｍｌに溶解し、硫化ナトリウム
２１０ｇを加え、９０℃にて１時間加熱反応する。反応
後、反応液を水８１中に投入し、濃塩酸にてｐＨ２とす
る。クロロホルム２（ｌ加え、かくはんしたのち、不溶
物を沖過する。ｐ液を分液口−トに移し、クロロホルム
層を分取する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過、濃
縮して粗製物として、上記化合物１１４ｇを得る。ｍｐ
　ｔ　ｔ　２〜１１４°Ｃ 製造例３ １．２−ジクロロ−５−アミノ−ベンゼンチオールの合
成 上記製造例２で得た化合物６０１を酢酸８００ｍ１に溶
解し、還元鉄６０ｆを加え、８０°Ｃに加温する。次に
濃塩酸５０ｍ１を加え、１時間反応する。反応後、溶媒
を減圧留去し、水２００ｍ１を加え、１０％水酸化ナト
リウムを加えｐＨ７，９とする。クロロホルム１．５４
を加えかくはんし、不溶物をセライト濾過する。クロロ
ホルム層を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。続
いて濾過、濃縮することによって、１．２−ジクロロ−
５−アミノ−ベンゼンチオ−ＩｖＢ５ｇを得る。

ｍＩ）５２〜５５°Ｃ 製造例４ ７．８−ジクロロ−２，８−ジヒドロ−３−メチル−４
ｕ−ベンゾチアジンの合成 水酸化カリウム６ｆを９９．５％エタノール１４０ｍ１
に溶解させ、次に１．２−ジクロロ−５−アミノ−ベン
ゼンチオール１４ｆを加え、氷冷スる。

同温度でモノクロルアセトン１２　ｍｌを滴下する。

滴下後、４０°Ｃで８０分反応後、再び氷冷する。

この反応液に水素化ホウ素ナトリウム６ｆを加え、４５
°Ｃで２時間反応する。反応後、室温に戻し、アセトン
ｌＯｍ／を添加し、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分
解する。反応液を濾過し、Ｐ液を濃縮する。続いて水ｔ
ｏｏｍ６及びクロロホルム２００ｍ７を加えかくはんす
る。クロロホルム層を分離し、無水伏酸カリウムで乾燥
し、濾過、クロロホルムを減圧留去し、シリカゲルカラ
ムクロマトで精製し、上記化合物６，５ｆを得た。

ＮＭＲ（（３ＤＣ＄８）： δｐｐｍ　”　１．１６　（ｄ、　８Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ、
−ＣＲ２）２．５〜２．９　（ｍ　、　２Ｅ［、−８−
（３Ｈ，−ＯＨ’？”’　）８．８２（ｂｓ、ＩＨ，−
Ｎ■） ６．１２　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝９］Ｅ［Ｚ　’）６．
７５　（ｄ　、　　ｌ、　Ｊ＝ｇＨｚ　）以下本発明化
合物からのピリド（１，２，８−ｄｅ）（１，４）ベン
ゾチアジン誘導体の製造例を参考例として挙げる。

参考例１ （１）　　９．１０−ジクロロ−８−メチル−７−オキ
ソ−２，８−ジヒドロ−ＴＫ−ヒｌＪ　１’（１，２，
８−ｄ”）（１，４）ベンゾチアジン−６−カルボン酸
の合成 ７．８−ジクロロ−２，８−ジヒドロ−８−メチル４Ｈ
−ベンゾチアジン８ｆにＥＭＭＥ２．８ｆを加え、１４
０〜１５０°Ｃで４０分間加熱する。反応後ポリリン酸
２Ｏｆを加え１４０〜１５０℃で２０分間反応する。反
応後反応物を氷水４００ｍｌ中に投入し、クロロホルム
２００１ｎｌで抽出する。

クロロホルム層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
濾過、濃縮する。残渣に酢酸１６　ｎｉｌと濃塩酸４　
ｍｌｌを加え、４時間加熱還流する。反応抜水ｔ　ｏ　
ｏ　ｍｌを加えると褐色結晶が析出する。こ（７）結晶
全濾過し、エタノール−エーテル（１：４）で洗浄する
と白色結晶に力る。ＤＭＦで再結晶し、標記化合物２ｖ
を得る。

ｍｐ　　ａｏｏ°Ｃ以上 元素分析値（ｃ１３Ｈｇｏ、Ｎｓｃ＄、として）Ｃ（％
’）　　　■Ｃ％）　Ｎ（％） 計算値　　４７．２９　　２．７５　　４．２４実測値
　　４７．１５　　２，９２　　４．８６（２）９−ク
ロロ−１０−（４−メチル−１−ビベフジニｋ）−８−
メーｐ−ｒｖ−ｒ−オキソ−２，Ｂ　−ジヒドａ−７Ｈ
−ピリド（Ｌ、２．８−ｄｅ）　（１，４）ベンゾチア
ジン−ローカルポン酸の製造９．ｌＯ−ジクロロ−３−
メチル−７−オキソ−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
（１，２，８−ｄｅ）（１゜４〕ベンゾチアジン−６−
カルボン酸２ｆにＮ−メチルピロリドン２０　ｍｆ加え
、さらにＮ−メチルビペラジン８．５ｍ＃を添加し、油
浴上１８０°Ｃで６時間反応する。反応後、溶媒を減圧
留去する。

残渣に酢酸エチルを加え結晶化する。結晶をｐ取し、ｔ
　ｏ　ｏ　ｍｌの水に懸濁し、希塩酸にてｐＨ８とする
。不溶物を濾過し、ｐ液を１０％水酸化ナトリウムでｐ
Ｅ［’ｙ、ｓとする。クロロホルムで抽出し、抽出液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、ｐ液を濃縮し、
粗結晶をＤＭＦで再結晶することにより９−クロロ−１
０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−メチｙｖ
−７−オキソ−２゜８−ジヒドａ−７ｕ−ピリド（１，
２，８−ｄｅ）　（１゜４〕ベンゾチアジン−ローカル
ポン酸６７０　ｍｆを得る。白色稜状晶 融点２８３〜２８６°Ｃ（分解） 元素分析値（Ｃ＋ａＨ２ｏＯ＃Ｎ５Ｏ３８として）Ｃ（
％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値　５４．８９　　５．１２　　１０．６７分析値
　５４．７８　　５．８１　　１０．４８（３）９−ク
ロロ−１０−（１−ピペラジニル）−８−メチル−７−
オキソ−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１１２１Ｂ
　−ｄｅ）　（１１４）　ベンゾチアジン−６−カルボ
ン酸・ｌ塩酸塩・ｌ水和物の製造 ９、ｌＯ−ジクロロ−８−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドｏ−７ｕ−ピリド（１，２，８−ｄｅ　ＸＬ。

４〕ベンゾチアジン−６一カｌレボン酸４ｇおよび無水
ピペラジン５．３７をＮ−メチルピロリドン４０　ｍｌ
に溶解し、１５０６〜１６０°Ｃで６時間反応する。反
応後、溶媒を減圧留去する。残渣に酢酸エチルを加え結
晶化する。結晶を戸数し、４００ｍ１の水に懸濁し、希
塩酸にてｐＨ２とし、５０°Ｃに加温する。不溶物を濾
過し、ｐ液を減圧濃縮ベヲジニ／Ｌ／）−８−メチル−
７−オキソ−２，３−ジヒドａ−７ｕ−ピリド［：　１
，２．８−ｄｅ）　（１，４）ベンゾチアジン−ローカ
ルポン酸・１塩酸塩・ｌ水和物１．３ｇを得る。融点ｇ
　ｏ　ｏ　’ｃ以上元素分析値（Ｃ７７Ｔｌ、、ＣｌＮ
３０３Ｂ・■Ｃ１・１’Ｉ２０として）Ｃ（％）　　Ｅ
［（％）　　　Ｎ（％）計算値　４７．Ｑｌ　　　４．
８７　　９．６７分析値　　４６．８６　　４．９８　
　９．５２（４）９−クロロ−１０−（４−ホルミル−
１−ピペラジニル）−８−メチル−７−オキソ−２，３
一ジヒドｗ−７Ｈ−ピリド（：　１，２．８−ｄｅ）　
（１゜４〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸の製造無水
酢酸２　Ｗｌｌに９０％ギ酸１．５７２１１を加え、５
０℃で１５分間かくはん後氷冷する。この中に、９−ク
ロロ−１０−（１−ピペラジニル’）　−８’　−メチ
／ｌ／−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７■−ピリ）
　（＋　、２．．３　　ｄｅ　）　（１％４　）　ヘン
ゾｆ−７ジンー６−カルボン酸７５０ηＩｇを加え、水
浴上８０°Ｃで２．５時間反応する。反応後室温に戻し
、ジエチルエーテル２０ｍ１を加えると沈殿が析出する
。沈殿を戸数し、ジメチルホルムアミドで再結晶するこ
とにより微黄色稜状晶の９−クロロ−１０−（４−ホル
ミル−１−ピペラジニル）−３−メチル−７−オキソ−
２，８−ジヒドロ−７ＩＩ−ピリド（１，２，８−ｄａ
）　（１，４）ベンゾチアジン−ローカルポン酸ａ　ｓ
　５　ｍｙを得る。

融点８００°Ｃ以上 元素分析値（０＋ａ■＋５ＯＩＮｓ０４８として）Ｃ（
％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）計算値　　５Ｂ、０
１　　４．４５　　　Ｌｏ、８０分析値　　５２．８７
　　４．５２　　１０．４１（５）９−クロロ−１０−
（４−モルホリニル）−８−メチル−７−オキソ−２，
８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリドＣ１，２，３−ｄｅ）　Ｃ
１，４）ベンゾチアジン−ローカルポン酸の製造 ９、ｌＯ−ジクロロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７ＥＩ−ピ！Ｉ　）’　（１，２，８−ｄ
ｅ）（１゜４〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸８ｆ／
ＣＮ−メチルピロリドン８０　ｍｌおよびモルホリン４
ｍｌを加え、１００ｍ／容郡のステンレス製オーＦクレ
ープ中１７０°Ｃで７時間反応する。反応後、冷却し、
溶媒を減圧留去する。残渣に酢酸エチルを加え、結晶化
させたのち沖過する。粗結晶をジメチルホルムアミドに
て８回再結晶を行なうことによシ白色稜状晶である９−
クロロ−１０−（４−モルホリニル）−３−メチ）ｖ−
７−オキソ−２，８−ジヒドａ−７に一ピリド（１，２
，８−ｄｅ）　（１，４）ベンゾチアジン−ローカルポ
ン酸８７０　ｔｎｆを得る。融点８００°Ｃ以上 元素分析値（０１ｔＨ］ｔＣＩＪＮ、Ｏａ８として）Ｃ
（％）　　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）計算値　５３．
６１　　４．５０　　７．８６分析値　　５８，５８　
　４．５７　　７．４８（６）９−クロロ−１ｎ−（４
−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−３−メチ／ｌ／−
７−オキソ−２゜３−ジヒトｒｙ−７Ｈ−ピリド（１１
２１Ｂ　−ｄｅＸ１ｔ４〕ベンゾチアジン−ローカルポ
ン酸の製造９．１０−ジクロロ−８−メチル−７−オキ
ソ−２，８−ジヒドロ−７ｕ−ピリド（ｔ　Ｉ　２　＠
　ａ　　’　ｅ）（ｔ　＋４〕ベンゾチアジン−６−カ
ルボン酸２５ｇにＮ−メチルピロリドン２　ｎ　ｍＩ！
および４−ヒドロキシピペリジンＢ、８ｆを加え、油浴
上１７０℃で１０時間反応する。反応後、溶媒を一圧留
去し、残渣に酢酸エチルを加え結晶化する。結晶を戸数
し、ジメチルホルムアミドで８回再結晶することによυ
白色稜状晶である９−クロロ−１（１−（４−ヒドロキ
シ−１−ピペリジニル）−３−メチル−７−オキソ−２
，３−ジヒドロ−７■−ピリド（１，２゜８−ｄｅ）　
（１，４）ベンゾチアジン−６−カルボン酸８４７ｍｆ
を得る。融点２８１〜２８５°Ｃ（分解） 元素分析（０，ｓＥ［、，０ｐＮ２０４８として）Ｃ（
％）■（％）　　Ｎ（％） 計算値　　５４．７５　　４．８５　　　７．０９分析
値　　５４．５８　　４．９７　　　７．２１以下上記
参考例により得られた誘導体の抗菌試験例を挙げる。

抗菌試験 下記に示す供試化合物についての種々に菌に対する抗菌
作用を調べるため、寒天稀釈平板法によシ最少増殖阻止
浸度を求めた〔ＯＥ［ＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ。

２２．１１２６−１１２８　（１９７４）参照〕。得ら
れる結果を第１表に示す。尚各種菌は１ｘ１０８菌数／
ｍｌｌ　（０，Ｄ、６６０ｍ／ｊ、０．０７−０．Ｌ６
）及びＩ　Ｘ　Ｉ　Ｏ’菌数／ｍ１（１００倍稀釈）に
調製した。

（供試菌） Ａ　・・−Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ　ＦＤＡ　２Ｑ９ＰＢ−
・・８．　ｐｙｏｇｅｎｅｓ　ＩＴＤ　８−２８（３・
Ｅ、　ｃｏｌｉ　ＮＩＨＪ　ＪＣ−２Ｄ　　■自　Ｋ、
　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　　Ｎ０Ｔ０　　９６８２Ｂ　
、、・Ｐ、　ｒｅｔｔｇｅｒｉ　ＮＩＨ９６Ｆ　−−−
８，５ｏｎｎｅｉ　ＥＷ−３９Ｇ・・・８．　ｔｙｐｈ
ｉ　Ｎ０Ｔ０８８９ＢＨ−・・８０ｍａｒａｅｓａｅｎ
ｓ　ＩＦＯ１２６４８Ｉ　…Ｐ、　ａｅｒｕｇｉｎｏｓ
ａ　Ａ’ｌ’ＯＣ１０１４５Ｊ　、、、　　　　　ｔｔ
　　　　Ｎ０Ｔ０１０４９０Ｋ・・・　　　　〃Ｅ−２ （供試化合物）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中孔は低級アルキル基を、ｘｌ及びｆはハロゲン原
   子を夫々示す。〕 で表わされるベンゾチアジン誘導体及びその塩。