JPS5865268A - ピロリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

ピロリジン誘導体の製造方法

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JPS5865268A
JPS5865268A JP57149020A JP14902082A JPS5865268A JP S5865268 A JPS5865268 A JP S5865268A JP 57149020 A JP57149020 A JP 57149020A JP 14902082 A JP14902082 A JP 14902082A JP S5865268 A JPS5865268 A JP S5865268A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次式： 〔式中、Ｒｆ　　は７〜３個の炭素原子を有する。ｆ−
フルオロアルキル基（ＣＦ　　　　ただしｍは／〜ｊｊ
１２Ｑｉ＋１’ ３である）であり、ｎは／〜３であり、Ｑは炭素−窒素
結合、メチレン（−ＣＨ２−）−！たけメチルメチレン
（−ＣＨ（ＣＨ３）　−）であり、ＲとＲ′は水素、メ
チルまたはエチルである〕の化合物に関する。
本発明はまた上記化合物夏の薬学的に許容し得る塩、上
記化合物の使用方法、上記化合物を含む薬学的組成物、
上記化合物の製造方法および該製造方法に使用できる新
規な中間体に関する。上記化合物およびこれらの薬学的
に許容し得る塩は不整脈治療薬として活性である。本発
明はまたある種の新規な中間体および該化合物を調製す
るのに有用な方法に関する。
／、／−ジヒドロノ母−フルオロアルコキシ置換分によ
って芳香環で置換された安息香酸のある種のアミドは米
国特許第３，７／り、Ａ、ｒ７号に記載されている。本
発明の新規な化合物は上記米国特許に記載されたものと
次の点で構造的に異なっている。
（１）　　ベンズアミド窒素原子がメチレン基または炭
素−窒素結合を介してピロリノン環の炭素に結合してい
ること、 （２）化合物が第１級または第３級アミンであり得るこ
と。
（３）本発明においては、ベンズアミド窒素原子をピロ
リジン環に連結する炭素原子が７個であるかまたは存在
しないこと。
また、好ましい場合および殆んどの場合において１本発
明の化合物は不整中心（即ち不整炭素原子）を有してい
る。
現在のところ好ましい本発明の化合物はＱが（１）炭素
−窒素結合であってピロリシン環の３位に結合している
かあるいは（２）メチレンまたはメチルメチレン連結基
であってピロリノン環の２位に結合しているものである
。これらの化合物は動物におけるスクリーン試験によっ
て検査したとき一般に大きい不整脈治療効果を有するの
で好まし７い。ｌた、これらのあるものは従来技術の化
合物と比較したとき副作用が減少していることも見出さ
れている。これら遊離基礎化合物のある種の塩もまた副
作用が少ない。
ｎが２．ＲｆがＣＦ３　　でありジヒドロパーフルオロ
エトキシ基の配向がＪ、ｊ−ｐある本発明の化合物もま
た現在のところ好ましい。
少なくとも７つの不整炭素（即ち、基Ｑが結合している
ピロリジン環の炭素原子）を有する本発明の化合物は公
知方法によって光学的に活性な鏡像体（光学的対掌体）
に分割できる。しかも、他に不整中心があり得る。例え
ば、ＱがアルキルメチレンであるかまたはＲ′　がメチ
ルまたはエチルである場合である。これらの光学異性体
はすべて本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物は直接または薬学的に許容し得る形で、
特に、可溶性の酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩また（はりん酸
塩として使用できる。他の塩としてｉｄ臭化水素酸−ス
ルファミノ酸、メタン−スルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、エタンジスルホン酸、クエン酸、マレイン酸、シュ
ウ酸、コバｌｆ、ｌＪンが酸、フマール酸、または酒石
酸との塩である。
薬学的に許容し得る第≠級アンモニウム塩、例えば、ア
ルキル日つ化物および臭化物の塩も使用できる。
化合物の不整脈治療活性は、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
。
Ｅｘｐ、　Ｔｈ６ｒａｐ、　／乙０：２２−３／、（／
’；’乙♂年）にＪ、Ｗ、　Ｌａｗｓｏｎにより詳細に
記載されている試験方法により示されるように、ねずみ
のクロロホルム誘起心室細動を封鎖する能力において示
される。
高度の不整脈治療活性をＭする本発明の好ましい化合物
は実施例／の化合物に相応するベンズアミド化合物（基
礎化合物）およびこの化合物の薬学的に許容し得る塩で
ある１゜ 臨床的実施においては、本発明の化合物は、通常、不整
脈治療剤と１して、この活性成分を遊離の塩基としてま
たは通常の治療学的に許容される塩例えば酢酸塩または
塩酸塩の形で薬学的に許容される担体物質と組合せて含
む調剤の形で経口または注射により投与されるであろう
。担体物質は固形、半固形または液状の稀釈剤であり得
、また摂取可能なカプセルであり得る。
注射による非経口投与のためには、本発明の調剤は活性
物質の水溶性の薬学的に許容され得る塩の水溶液、一般
には塩水溶液からなっており、また必要に応じ安定剤お
よび／または緩衝剤、例えば、酢酸ナトリウムを含んで
いる。
さらに、本発明の化合物のあるものは例えば注射による
局部麻酔剤としての活性を示す。局部麻酔活性は試験動
物としてうさぎを用いた角膜反射試験を用いて観察され
る。この試験方法はＪ、　　Ｐｈａｒｍａｅｏｌ　、Ｅ
Ｘ、　　Ｔｈｅｒａｐ、　　１０Ｉｊｔ：ｌＡＯ、（／
り５２年）にＦ、Ｐ、　ＬｕｄｕｅｎａとＪ、　Ｏ，Ｈ
ｏｐｐｅにより開示されている。
Ｑが複素環の２位に結合した炭素−窒素結合である以外
の本発明の化合物は次式： （式中、２はハロダン、好ましくｉｌ、塩素、ｌたは／
〜ｊ個の炭素原子を有する／、／−ジヒドロ・臂−フル
オロアルコキシ基であり、Ｒｆ　　とｎは前記と同じ） の化合物を次式： （式中、Ｑ、ＲおよびＲ′は、Ｑが２の位置にあるとき
炭素−窒素結合でないことを除いて前記と同じである）
の化合物と反応させることによって調製できる。反応は
、ベンゼン、グライム（ｇｌｙｍｅ）、トルエンまたは
ジエチルエーテルの如き不活性溶媒中で行う。２が−・
ロダンのときは第３級アＺノの如き酸受体を通常使用す
る。２が／、／−ジヒドロパ−フルオロエトキシ基のと
ｅは、　反応は一般に溶媒なしあるいはグライムの如き
不活性溶媒と共に反応物を還流させ次いで生成物を学際
することにより行う。
一般に有用である他の方法（特に、Ｑが２の位置での炭
素−窒素結合である化合物の調製に有用であるが）はア
ミノ−またはアミノメテルーピ四−ルを式■の化合物と
反応させ、得られた置換ピロール誘導体Ｗを以下の反応
式で示す如く選択的に還元することよりなる： Ｉ　　　　　　　　　Ｒ 各一般式中−Ｒ１＊　ｎ　＋　ｚ＃　Ｑ　ｓ　Ｒおよび
Ｒ′は前記したとおりである（２は・・ロダンか／、／
−ジヒト・口ｉＲ−フルオロアルコキシであり、Ｑｉ［
素−窒素結合、メチレンまたはメチルメテンンである）
。この方法および中間の置換ビロール■は新規であり１
本発明の別の実施態様を構成する。
中間体■は、２が・・口ｒンであるかまたは／、／−ジ
ヒドロ・９−フルオロアルコキシであるかによるが前述
の一段方法と同じ反応条件を用いて調製する。次いで、
中間体■は接触還元により選択的に還元して相応する式
Ｉのピロリシン訪導体にする。接触還元において現在の
ところ好ましい触媒は酸化白金である。還元は一般に酸
性条件で例えば塩化水素の存在下での酢酸溶媒中で進行
する。
式■の化合物は相応する酸（即ち、２がＯＨである式■
の化合物）から有利に■製し得る。かかる酸は従来技術
において公知である（例えば、米国特許第３．乙ｊ！；
、７．２ｒ号参照）。２が／％Ｏダン例えば塩素である
化合物は上記の酸を過剰の・・ロダン化チオニル（塩化
チオニル）と少量のジメチルホルムアミドの存在下で還
流させることにより調製できる。次いで過剰の・・ロダ
ン化チオニルは蒸留により除去する。２が／、／−ジヒ
ドロ／４’−フルオロアルコキシである式■の化合物は
米国特許第３．乙３；３；、７２ｇ号に記載されており
ヒドロキシまたはポリヒドロキシ芳香族酸と式： ％式％ のアルキル化剤とを重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム
または他の金属の重炭酸塩の存在下アセトンの如き不活
性溶媒中で反応させることにより調製できる。次いで、
得られた／、／−ジヒドロ・臂−フルオロアルコキシー
置換芳香族エステルは加水分解して遊離の酸（２がＯＨ
である式■の化合物）にする。
弐■および■＾の化合物は一般に公知であるかあるいは
公知方法によって都合良く製造できる。
即ち、化合物■は相応する化合物Ｉ［ＩＡから接触還元
により調製できる。また、化合物■およびｎｌＡのある
ものは相応するオキシムの還元により調製することがで
き、オキツム自体は相応するアルデヒドからヒドロキシ
アミン塩酸塩との反応によシ調製する。
以下の実施例において、温度はすべて摂氏度で示される
。
実施例／ 窒素Ｗ囲気下に、メチルエチルケトン（１００１１Ｌｌ
）　中）　１）　ｘ　ｆ　ルア　ミニ／　（０，０３７
’ｌ　モ／’、３．７ｒｇ）と／−エテルーコー了ミノ
メチルピロリシン（０，０／ｌ！ｉ′７モル１．２．≠
ｇ）の冷溶液（約θ℃）を滴状にして２．ｊ−ビス＜　
２．２．２−　）リフルオロエトキシ）ベンゾイルクロ
ライド（０，０７１７モル、ｔ、３９）に７時間にわた
って加えた。この冷混合物をさらに７時間攪拌した後、
２０℃において約７時間攪拌した。十＼過剰の、１０％
水酸化ナトリウム溶液を加えた。ついでこの混合物を真
空の下に濃縮し、ジエチルエーテル中に溶解し、水で洗
い、飽和の塩化ナトリウム溶液で洗い、有機層を無水の
硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムは１過によ
って除去した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を／ｌ
０ｔｌの石油エーテルと／Ｊ″ｄのシクロヘキサンとの
混合物から再結晶した。
生成物である。２．ヨービス（；２，２，２−　）　’
Ｊフルオロエトキシ）−Ｎ−（：（／−エチルーコーヒ
ロリシル）メチル〕ベンズアミドは融点が７．！ｉ’−
ｆ。℃の白色固体である。
分析　　０１８日２０’６Ｎ２ｏ３　としてＣＨＮ 計算値　　Ｓ　Ｏ，タチ　５２％　２．６係実測値　　
！；０．．３％　Ｊ’：６％　　、４．４’％４８９−

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 〔式中Ｑは炭素−窒素結合、メチレン１次はメチル−メ
    チレンであり（但しＱが腹累環の２の位置にあるときは
    炭素−窒素結合ではない）。 ＲおよびＲ′　は水素、メチルまたはエチルである〕 で表わされる化合物と式 （式中Ｒ，は７〜３個の炭素原子を有する・ｆ　−フル
    オロアルキル基であり、ｎは／〜３であり。 ２はａｓ　Ｏ）ｆンまたは／〜≠個の炭素原子を有すル
    ／、／’−ジヒドロ、？−フルオロアルコキシ基テある
    ） で表わされる化合物とを反応させて１式（式中Ｒ１，ｎ
    、Ｑ、ＲおよびＲ′は上記のとおりである） で表わされる化合物を回収１〜、所望によりその薬学的
    に許容できる塩に質換することを特徴とする、式！で表
    わされる化合物の製造法。
  2. （２）式 （式中Ｑは炭素−歳素結合、メテレ／ｌたはメゾルーメ
    チレンであり、ＲおよびＲ′　は水素、メチルまたはエ
    チルである） で表わされる化合物と式 ０ （式中Ｒ７は７〜３個の炭素原子を有する・９−フルオ
    ロアルキル基であり、ｎは／〜３であり、２は／％　ｏ
    　ｆ　／または／〜≠個の炭素原子を肩すル／、／−ジ
    ヒドロノ！−フルオロアルコキシ基テある） で表わされる化合物とを反応させ、得られた式（式中Ｒ
    ，，ｎ、Ｑ、ＲおよびＲ′は上記のとおりである） で表わされる中間体化合物を触媒の存在下に水素で還元
    して式 （式中Ｒ７、ｎ−Ｑｗ　ＲおよびＲ′は上記のとおりで
    ある） で表わされる化合物を回収し、所望によりその薬学的に
    許容できる塩に変換することを特徴とする、式■で表わ
    される化合物の製造法。
JP57149020A 1974-04-01 1982-08-27 ピロリジン誘導体の製造方法 Expired JPS5858347B2 (ja)

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JPS5865268A true JPS5865268A (ja) 1983-04-18
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