JPS5931755A - 置換ジフエニルエ−テル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアルキルスルホンアミド基によりおよびニトロ
基（後文において定義される）（これらの基の結合位置
については臨界性が存する）により置換されたジフェニ
ルエーテル類に関スル。特にエーテル結合に関し２位（
オルソ位）１にアルキルスルホンアミド基を有すると共
にアルキルスルホンアミド基に関しグまたは３位にニト
ロ基を有する化合物およびその塩に関する。環およびス
ルホンアミド窒素は随意に置換される。本発明による化
合物は抗炎症性薬剤である。本明細書においてこの化合
物の製法および用途を記載する。

アルキルスルホンアミドおよびハロアルキルスルホンア
ミド置換ジフェニルエーテル類は従来諸文献にも記載が
ある。すなわち英国特許第７３ｇ７３ｇ。

ｇ！；’１９に乙およびｇＳ乙グＳコ号、仏国特許第１
１ｇｇ５ｑ／号および米国特許第、３２２３辰−芳容明
細書を参照されたい。ただし上記の諸文献はニトロ基を
必ず含有する本発明に′よる化合物について何も開示せ
ずまた示唆しないと共に置換基の位置にもとづき高活性
を達成する臨界的性質について全く何、も示唆しない。

さらに本発明による１１合物の薬理学的活性は従前技術
により何の教示も受けていない。

非ステロイド系抗炎症剤の多くのものが近年になって発
見されその成るものは抗炎症剤、鎮痛剤および解熱剤の
服用による種々の状態の処置のために現在市販されつつ
ある。上記の諸薬剤は著しい副作用を呈するので患者に
対するそれらの使用が阻まれている。副作用が減少され
しかも治癒率が改善された抗炎症剤の開発研究が続けら
れている。本発明による化合物は優れた治癒率を達成す
る有効な抗炎症剤である。

本発明により次式■ 〔ただしＲは水素、アルキル、アルキルスルホニル水素
であり、Ｙはニトロまたは水素であり、ただしＸおよび
Ｙのいずれか一つがニトロであり、２は二）ｏまたは水
素であり、ただしＲ部分における個々の脂肪族基は炭素
原子数ノ〜グの低級アルキルを包含する〕を有する化合
物が提供される。

上式（Ｉ）におめてＲが水素またはカチオンである化合
物が現在のところ最も好ましい。Ｒがアルキルまたにア
ルキルスルホニルである１１合物は好適である。Ｒがア
ルキルまたはアルキルスルホニルである場合にはそれら
の基が７個の炭素原子を有することが好適である。

現在のところではＺが水素である場合を好適とする。最
適の場合はＸが水素でＹがニトロの場合である。

本発明による化合物はＲが水素のときに酸性である。従
ってこの場合には塩が生成される。す々わち式（Ｉ）の
化合物に□おいてＲが製薬学的に受容され得るカチオン
である場合に塩が生成される。周囲条件下において安定
な塩を形成するカチオンであればその塩は中間生成物と
して有用である。これらのカチオンは一般に金属、アン
モニウムおよび有機アミン塩であって酸型のもの（すな
わち式（Ｉ）においてＲが水素である化合物）を化学量
論的当量の適宜の塩基と穏和な条件下に処理すれば製造
され得る。本発明での好適な金属塩のうちにはアルカリ
金属（たとえばリチウム、ナトリウムおよびカリウム）
、アルカリ土金属（たとえば）ぐリウム、カルシウムお
よびマグネシウム）および重金属（ｆｃとえは亜鉛およ
び鉄）の塩類ならびに他の金属たとえばアルミニウムの
塩がある。金属塩の製造に有用な適切な塩基は金属酸化
物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩およびアルコキシドを
包含する。或穏の塩はカチオン交換反応（本発明による
塩を有機塩または無機塩と反応させることにもとづくカ
チオン交換反応）によって製造される。

有機アミン塩は脂肪族（たとえばアルキル）、芳香族お
よび異節猿式のアミンならびにこれらの構造型の混合型
を有するアミンを包含する。本発明による塩の製造に有
用なアミンは第一級、第二級または第三級であり得るが
好ましくは．２０個以上の炭素原子をもたない。かよう
なアミンはたとえはモルホリン、メチルシクロヘキシル
アミン、グルコサミン、およびその他を包含する。これ
らの塩類およびアンモニウム塩はその酸型化合物を適宜
の有機塩基または水酸化アンモニウムと反応させて製造
され得る。製薬学的に受容される塩類は、一般にアルカ
リ金属、アルカリ土金属、アンモニウムおよびアミンの
塩類である。

本発明に従う塩類はその前駆体を水溶液中で反応させる
ことにより屡々得られる。反応溶液を蒸発させると通常
の場合に乾燥粉末として本化合物の塩を得る。成る場合
に非水溶媒たとえばアルコール、アセトン等を使用する
と−そう便利である。

生成溶液からたとえば減圧蒸発により溶媒を除去する。

多くの塩類は水溶性であるので塩溶液は水性溶液の形で
屡々使用される。本発明に従う塩類を経口服用のための
カプセルの形で製剤化に使用する。

Ｒが水素である本発明による化合物（酸型）の製造のた
めに一般に三方法がある。すなわち前駆体（すなわち式
（Ｉ）の定義の範囲外の化合物）から製造する方法、お
よび式（Ｉ）の定義の範囲内の他のｆヒ合物（下式に示
される）から製造する方法の三方法がある。さらにＹが
ニトロでＲがＨである本発明に従う化合物は新規のニト
ロ′化法で好適に製造される。

方法Ｂ 本発明の化合物のうちの成る物は・・ログン誘導体に対
する芳香族化合物の金属塩の親核置換反応により次式の
ようにして製造される。

上式においてＤはノ・ロケ９ン（塩素、シラ素またはヨ
ウ素）であり、Ｍはアルカリ金属または銅であってＸ、
Ｙおよび２は前定義のとお、りである。

置換アルキルスルホンアミドベンゼン誘導体ハ「ヒ学文
献により公知されている。本反応に使用される溶媒はピ
リジン、キノリン、ジメチルホルムアミドおよび類似物
である。好適なり（・・口りン）はシラ素またはヨウ素
である。Ｄが塩素であればＸは活性化基たとえばニトロ
基である。塩化第一銅は本反応における好適な第一銅触
媒である。アルカリ金属塩を予め調製しておくかまたは
反応時にその場所で生成させる。温度としてθ〜２θＯ
Ｃが使用されるがそれも基体の反応性に依存する。

反応時間を長くすることが時として必要である。

方法り この方法りは弐Ｉの化合物におし）てＲを種々に変更し
た場合の諸方式を包含する。Ｒがカチオンでおる場合の
塩を酸型化合物から製造する方式については既に述べた
。本発明による化合物（ただし式ＩにおいてＲは低級ア
ルキルである）を製造するに［Ｒが金属イオンたとえば
ナトリウムイオン寸たはカリウムイオンである式Ｉの化
合物を不反応性溶媒たとえばアセトンの中でシラ化また
はヨウ化アルキル或いは硫酸ジアルキルの化学量論的量
と反応させる。

本発明による化合物（ただし式■にお−てＲはアルキル
スルホニルである）を製造するにはＲがカチオンたとえ
ばナトリウムまたはカリウムである対応化合物をアルキ
ルスルホニルハロダン化物または無水物と反応させる。

式Ｉの化合物を製造するための適切なアルカンスルホニ
ルハロゲン化物（たとえば塩化物およびフッ化物〕は当
業において既知である。式■の第一級アリールアミンは
当業に既知の化合物であるかまたは画業既知の方法（一
般には対応ニトロ化合物の還元）ＶＣより製造され得る
化合物である。

常用の還元法（化学的および接触的）たとえば酢酸中、
硫化ナトリウム使用、および最も周知されるラネーニッ
ケルと水素ガス使用の方法を使用し得る。式■のニトロ
化合物前駆体は画業既知の化合物であるかまたは画業既
知の方法で製造され得る化合物である。

既述のとおり本発明による化合物は活性抗炎症剤である
。さらにそのうちの成る物は鎮痛剤および解熱剤である
と共に成る物は抗微生物活性を有することが見出されて
いる。本発明による化合物はまた一般に除草剤としての
活性を有する。

抗炎症活性は次の諸方法により便利に表示され得る： 炎症レスポンス（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｒｅｓｐ
ｏｎｓｅ　）にもとづく局所的特性的浮腫に対する化合
物の拮抗能試験（ラットの脚の浮腫試験）：および炎症
にもとづく紅斑発現の阻止能試験（モルモットの紅斑試
験）。

ラットの脚の浮腫試験に関する文献は次のとおりである
； ／　アダムキビツ等の論文（Ａｄａｍｋｉｅｗｉｃｚ　
ｅｔａｌ、、Ｃａｎａｄ、Ｊ、Ｆ３１ｏｃｈｅｒｎ、Ｐ
ｈ５ｉｏ、　　３３　、３３．２゜／９５３）： 之　スライの論文（５ｅｌｙｅ、　Ｂｒ１ｔ、　Ｍｅｄ
、　Ｊ、、　２　。

／／２９　、／９’１９　）；および ３　ウィンターの論文（Ｗｉｎｔｅｒ、　Ｐｒｏｃ、　
Ｓｏｃ。

Ｅｘｐｅｒ、　Ｂｌｏｌ、　Ｍｅｄ、　／　／　／　、
　Ｓ　Ｓ　’ｌ　、　／　９乙２）。

モルモットの紅斑試験に関する文献は次のとおりである
。

／　ウイルヘルミ等の論文（Ｗｉ　ｌｈｅｌｍｉ　、Ｓ
ｃｈｗｅｉｚ。

Ｍｅｄ、　Ｗｓｃｈｒ、　１７９．５５７　＋　／　ｑ
’ｌ　ｑ）　：および λ、　ウィング−等の論文（Ｗｉｎｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ
、、Ａｒｃｈ。

Ｉｎｔ、ＰｈａｒｍａｃｏｄｙＩＱ、／　／乙、２乙／
、／９Ｓｇ）。

鎮痛活性の観察はたとえばフェニルキノン苦悶（Ｐｈｅ
ｎｙｌｑｕｉｎｏｎｅ　ｗｒｉｔｈｉｎｇ　）　　およ
びランダルーセリト（Ｒａｎｄａｌｌ　−５ｅｌｉｔｔ
ｏ　）試験のごとき標準法による。抗炎症活性の検査は
また商業の既知の検査法たとえば綿ベレット肉芽腫（ｃ
ｏｔｔｏｎｐｅｌｌｅｔ　ｇｒａｎｕｌｏｍａ　）　　
試験および補薬関節炎（ａｄｊｕｖａｎｔ　ａｒｔｈｒ
ｉｔｉｓ　）　　試験によって行われ得る。

本化合物を抗炎症剤として経口投与することが好適であ
るがその他の既知の投与方法たとえば上皮粘膜下（たと
えば皮下、直腸内等）投与および非経口投与たとえば皮
肉注射、筋肉内注射、血管内注射等も使用される。眼内
投与も包含される。

投与量は被処理動物の体重／　Ｋｇ当り約／〜Ｓ００ｊ
Ｉｇの範囲内にあることが一般的であるが経口投与の場
合には通常１０θｍｇ／　Ｋｙ以上としないしまた注射
の場合には通常５０　ｍｙ　／　Ｋｙ以上としない。経
口投与のための好適形態は液（たとえばアラビアゴム４
％懸濁液）、タブレット（無水乳糖、微結晶セルロース
、変性殿粉、ステアリン酸カルシウムおよびタルクなら
びにその他の常用配合物ならびにその他の抗炎症活性剤
併用〕およびカプセルを包含する。局所的使用に好適な
担体はクリーム、ｒル、テープ等を包含する。液状配合
物たとえば不活性担体中の活性物質の溶液渣たは懸濁物
は注射による投与のために企図される。

抗炎症剤に関して本発明の実施に好適な化合物は次の諸
化合物を包含する。

ｔ−ニトロ−ニーフェノキシメタンスルホンアニリド； Ｎ−メｆルーグーニトロ−ニーフェノキシメタンスルホ
ンアニリド； Ｎ−エチル−グーニトロ−ニーフェノキシメタンスルホ
ンアニリド； Ｎ−アセチル−ｑ−ニトロ−ニーフェノキシメタンスル
ホンアニリド； およびそれらの製薬学的に受容され得る塩類を包含する
。

本発明において好適化合物として挙げられたものについ
て抗炎症活性を決定するために−またはそれ以上の数の
動物試験を行った。好適化合物のすべてについてカラダ
二ンによるラットの脚の浮腫試験をくりかえし行い、２
　Ｓ　Ｉｆ？　／　ＫＰまたはそれ以下において活性を
呈することを見出した。本化合物の大部分のものは治癒
率（ＥＤ３５．／Ｌｏ５０＝　Ｔ、Ｒ，）としてＳまた
はそれ以上の数値を示した。

或種の化合物についてはＬＤ５０を精査したが他のもの
については概算するに止めた。

以下の踏倒は本発明の操作の例示を目的とするものであ
って本発明の範囲を限定するものではない。

語例中における融点は補正されていない。融点および沸
点は摂氏で示され圧力はＴｒａｎ／Ｈｇ　　で示される
。

下記の例／は方法已による一般式Ｉの化合物の製法に関
する。

例　　／ 水酸化カリウム（４対／のモル比）、スーブロムーケー
二トロメタンスルホンアニリド、アニリドに対し当モル
量のフェノール、５ｒｎＩ３／ミリモルのピリジンおよ
び１０ｍｐ／ミリモルのベンゼンの溶液を攪拌し加熱し
ディーンスタークトラップ（Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ　ｔ
ｒａｐ　）により水を除去した。ベンゼンが全部留出し
た後さらにピリジンを添加し、その混合物を７５０℃の
浴中で加熱し、少量の塩化第一銅を添加して数時間加熱
を続けた。その混合物を水に注入し、脱色炭で処理して
酸性とした。

その有機物層を分離し、溶剤を蒸発して生成物を分離し
た。再結する時はグーニトロ−ニーフェノキシメタンス
ルホンアニリドかえられた。融点／り３〜／　４　＋　
℃。

例　　ニ クーニトローニーフェノキシメタンスルホンアニリドを
アセトン中で炭酸ナトリウムと共に６時間攪拌し、つい
でヨウ化メチルを添加し、その混合物を約／乙時間攪拌
した。混合物を濾過し真空蒸発し、その残分をジクロル
メタンおよび水と攪拌した。ジクロルメタン分画を分離
し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、真空蒸発し
た。残分を、２回ベンゼンーヘキザン混合物から脱色炭
と付随的処理により再結した。生成物としてＮ−メチル
−グーニトロ−ニーフェノキシメタンスルホンアニリド
が固体としてえられた。融点′？ａ〜ｑり℃。

次の諸化合物は例ノの方法を用いて製造された。

Ｎ−エチル−ｑ−ニトロ−ニーフェノキシメタンスルホ
ンアニリド、融点９グ。ｓ−ｑ乙、５゜Ｎ−（ｎ−ブチ
ル）−ヶー二トローユーフエノキシメタンスルホンアニ
リド、融点ｇ、２〜ｇｌｌ′ｃ。

例　　３ クーニトロ−ツーフェノキシメタンスルホンアニリドの
ナトリウム塩に対しＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶
かした当量の塩化メタンスルホニルを終夜攪拌すること
により反応させ、混合物をＥ過し、次いで真空蒸発した
。残分を完全に水洗する時ＵＮ−メチルスルホニルーグ
一二トロ−ツーフェノキシメタンスルホンアニリドかエ
ラした。

融点／乙／〜／乙３℃。

例　　グ グーニトローツーフエノキシメタンスルホンアニリドの
ナトリウム塩に対しジクロルメタンに溶かした塩化アセ
チルを還流加熱下に終夜反応させた。混合物を濾過し、
ろ液を真空蒸発し、残分を完全に水洗し、ベンゼン−石
油エーテル混合物から再結晶する時ＩＮ−アセチルーｑ
−二トローニーフェノキシメタンスルホンアニリドがえ
られた。

融点／３９〜／’ｌＯ，ｓ’Ｇ０

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）　スルホンアミドアリール化合物を製造するに当
   り、 一般式： （ただしＸはニトロまたは水素であり；Ｙはニトロまた
   は水素であり、ただしこの場合にＸおよびＹのうちの１
   個はニトロであり；２はニトロまたは水素であり；Ｄは
   塩素、シラ素またはヨウ素であるがただしＤが塩素であ
   る時にはＸは活性基でなければならない） の化合物に対し く式中Ｍはアルカリ金属または銅である）の化合物を反
   応させて一般式１： （ただしｘｌＸＹおよび２は上記に定められた如くであ
   シ、かつ、Ｒは水素である） の化合物を回収する ことを特徴とする前記のスルホンアミドアリール化合物
   の製法。
2. （２）　　スルホンアミドアリール化合物を製造するに
   幽り、 一般式： （ただしＸはニトロまたは水素であり；　　Ｙはニトロ
   または水素であり、ただしこの場合にＸおよびＹのうち
   の７個はニトロであり；２はニトロま在は水素であり；
   Ｄけ塩素、シラ素またはヨウ素であるがただしＤが塩素
   である時には　Ｘは活性基でなければならない） の化合物に対し く式中Ｍはアルカリ金属または銅である）の化合物を反
   応させて一般式１： ただし×、Ｙおよび２は上記に定められた如くであり、
   かつＲは水素である） Φ化合物を回収し、さらに該式■（ただしＲは水素であ
   る）の生成物に対し適当な塩基を反応させて一般弐■（
   ただしＲは陽イオンである）の化合物を生成させる ことを特徴とする前記のスルホンアミドアリール化合物
   の製法。
3. （３）　　スルホンアミドアリール化合物を製造するに
   当り、 一般式： （ただしＸはニトロまたは水素であり；Ｙはニトロまた
   は水素であシ、ただしこの場合にＸおよびＹのうちの７
   個はニトロであシ；ｚはニトロまたは水素であり；Ｄ、
   は塩素、シラ素またはヨウ素であるがただしＤが塩素で
   ある時にＩ′ｉ×は活性基でなければならない）パ のｆヒ合物に対し く式中Ｍはアルカリ金属または銅である）の化合物を反
   応させて一般式１： （ｆＣだしＸ、Ｙおよび２は上記に定められた如（であ
   り、かつ、Ｒは水素である） の化合物を回収し、さらに該式■（ただしＲは水素であ
   る）の生成物に対し適当な塩基を反応させて一般式１（
   ただしＲは陽イオンである）の化合物を生成させ、 さらに該式１ （ただしＲＦｉナトリウムまたはカリウムの如き適当な
   陽イオンである）の生成物 に対し適当な低級ハロゲン化アルキルまたは硫酸ジアル
   キルを反応させて一般式Ｉ（ｉだしＲは低級アルキルで
   ある）の化合物を製造することを特徴とする前記のスル
   ホンアミドアリール化合物の製法。