JPS5867682A - フルオロｐｇｉ↓２類の製法 - Google Patents
フルオロｐｇｉ↓２類の製法Info
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- JPS5867682A JPS5867682A JP56164200A JP16420081A JPS5867682A JP S5867682 A JPS5867682 A JP S5867682A JP 56164200 A JP56164200 A JP 56164200A JP 16420081 A JP16420081 A JP 16420081A JP S5867682 A JPS5867682 A JP S5867682A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Furan Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規で安定なフルオロＰＧ Ｉ、 （フルオロ
プロスタサイクリン）類の製法に関する。
プロスタサイクリン）類の製法に関する。
ＰＧＩ、は主として血管内皮から放出され、血小板凝集
を抑制する作用を有し、ま九平滑筋を弛緩させる作用に
基ずく血圧降下作用を有する（例えば特開昭５２−１！
ｌ・ｌう号公報、４Ｉ開昭５３−１１５６４４号公報勢
参照）ことから、医薬品への応用が期待されている重要
な薬物である。〔例、ｔｔｆＬ’−、サムエルノン、ア
ドバンスインプロスタグラ／ジン アンドスロンボ中サ
ンリサーチ（ＩＬ ８ａｍｕｅｌｓｓｏｎａ、 Ａｄｖ
、 ｉｎ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ａｎｄ Ｔｈ
ｒｏｍｂｏ −ｘａｎｅ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ ） Ｖｏ
ｌ 、 ６．７．８ Ｒｅｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、 Ｎ、
Ｙ、 １９８０ニジニー、アール、ベーンらプロスタ
サイクリン（Ｊ、 Ｒ，ＶａｎｅらＰｒｏｓｔａｃｙｃ
ｌｉｎ） Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、 Ｎ、 Ｙ。
を抑制する作用を有し、ま九平滑筋を弛緩させる作用に
基ずく血圧降下作用を有する（例えば特開昭５２−１！
ｌ・ｌう号公報、４Ｉ開昭５３−１１５６４４号公報勢
参照）ことから、医薬品への応用が期待されている重要
な薬物である。〔例、ｔｔｆＬ’−、サムエルノン、ア
ドバンスインプロスタグラ／ジン アンドスロンボ中サ
ンリサーチ（ＩＬ ８ａｍｕｅｌｓｓｏｎａ、 Ａｄｖ
、 ｉｎ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ａｎｄ Ｔｈ
ｒｏｍｂｏ −ｘａｎｅ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ ） Ｖｏ
ｌ 、 ６．７．８ Ｒｅｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、 Ｎ、
Ｙ、 １９８０ニジニー、アール、ベーンらプロスタ
サイクリン（Ｊ、 Ｒ，ＶａｎｅらＰｒｏｓｔａｃｙｃ
ｌｉｎ） Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、 Ｎ、 Ｙ。
１９７Ｇ 、等参照〕
しかしながら、ＰＧＩ！は生理的ｐＨにおいて、活性の
半減期は数分程度であり、医薬品としての安定性の点で
問題がある。ＰＧＩ、の不安定性は、化学的に紘Δ５の
二重結合を含むビニルエーテル構造が容易に水和されて
、６−オキラグロスタグランデインに変化したり、ある
いは又生体内で杜１５位脱水素酵素によってすみやかに
代謝されるととによると考えられている。ま九一方でＰ
Ｇ Ｉ、の薬理作用においても、 血小板凝集抑制作用
と血圧降下作用が薬用量においてほぼ同勢であるなど、
医薬品として作用選択性において劣ると考えられる面を
有している。この丸め内外においてＰＧ Ｉ、類を合成
−し、これら上記の欠点を補うべき多大な努力が積まれ
ている（ ？１１．ｔｔｆニス、エム、ロパーツら、ケ
ミストリー、パイオケミストリーア／ド７アーマコロジ
カル アクティビティ−オプ プロスタノイズ（８，Ｍ
、 Ｒｏｂｅｒｓａ ら、Ｏｈｅｍｉｓｔｒｙ、 Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｈＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ
ａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｒ
ｏｉｄ＠ ） ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｃｓ＋ｓ、
０ｘｆｏｒｄ 、 １９７９ 〕。
半減期は数分程度であり、医薬品としての安定性の点で
問題がある。ＰＧＩ、の不安定性は、化学的に紘Δ５の
二重結合を含むビニルエーテル構造が容易に水和されて
、６−オキラグロスタグランデインに変化したり、ある
いは又生体内で杜１５位脱水素酵素によってすみやかに
代謝されるととによると考えられている。ま九一方でＰ
Ｇ Ｉ、の薬理作用においても、 血小板凝集抑制作用
と血圧降下作用が薬用量においてほぼ同勢であるなど、
医薬品として作用選択性において劣ると考えられる面を
有している。この丸め内外においてＰＧ Ｉ、類を合成
−し、これら上記の欠点を補うべき多大な努力が積まれ
ている（ ？１１．ｔｔｆニス、エム、ロパーツら、ケ
ミストリー、パイオケミストリーア／ド７アーマコロジ
カル アクティビティ−オプ プロスタノイズ（８，Ｍ
、 Ｒｏｂｅｒｓａ ら、Ｏｈｅｍｉｓｔｒｙ、 Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｈＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ
ａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｒ
ｏｉｄ＠ ） ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｃｓ＋ｓ、
０ｘｆｏｒｄ 、 １９７９ 〕。
本発明者は、先に特願昭５８−５０４９２で、安定性に
おいて優れたＰＧ Ｉ、誘導体である下記式） で表わされるフルオロＰＧ Ｉ、類を提案しておに、そ
してかかる化食物は下記式〔璽〕 で表わされる７−ヒドロキシ−ＰＧ Ｉ、類と、ジアル
キルアミノサルファートリフルオライドを反応させ、所
望によって脱保饅、加水分鱗、あるいは塩生成反応に付
することによって製造される。
おいて優れたＰＧ Ｉ、誘導体である下記式） で表わされるフルオロＰＧ Ｉ、類を提案しておに、そ
してかかる化食物は下記式〔璽〕 で表わされる７−ヒドロキシ−ＰＧ Ｉ、類と、ジアル
キルアミノサルファートリフルオライドを反応させ、所
望によって脱保饅、加水分鱗、あるいは塩生成反応に付
することによって製造される。
しかしながら、かかる製造法は、原料化合物として用い
る上記式〔璽〕の７−ヒドロキシＰＧＩ。
る上記式〔璽〕の７−ヒドロキシＰＧＩ。
類を得るのにステップ数が多く、またシアル中ルサルフ
ァートリフルオライドは入手困難な化合物であるという
欠点を有している。
ァートリフルオライドは入手困難な化合物であるという
欠点を有している。
そこで容易に入手し得る原料化合物を用いるフルオロＰ
Ｇ Ｉ、類の簡便な合成法・を見出すべく、穆々検索し
大結果、その目的を達成し得る合成法を見出すことに成
功し、本発ＩＪｉＫ到達し九−のである。
Ｇ Ｉ、類の簡便な合成法・を見出すべく、穆々検索し
大結果、その目的を達成し得る合成法を見出すことに成
功し、本発ＩＪｉＫ到達し九−のである。
すなわち、本発明は下記式（１）
素化試薬を反応させ丸後、所望によシ１位のエステル基
の加水分解、１１．１８位の保饅基の脱離、あるｉは塩
生成反応に付することをＩＦ＃黴とする下記式〔厘〕 で表わされるフルオｏＰＧ１１類又社Ｂｌｌが水素原子
の時はその酸の薬学的に許容し得る塩の製法である◎ 本発明の出発原料である下記式〔！〕 〔式中、Ｒ’＋ Ｒ”＋ ”及びＸの定義は上記に同じ
〕で表わされる５−ノ・ローｄ −ＰＧＩＩ ＠におい
て、１１ ｄ水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基
を表わし、例えばメチル、エチル、−グロビル、イノプ
ロピ羨、１−ブチル、ヘキシル、オクチル。
の加水分解、１１．１８位の保饅基の脱離、あるｉは塩
生成反応に付することをＩＦ＃黴とする下記式〔厘〕 で表わされるフルオｏＰＧ１１類又社Ｂｌｌが水素原子
の時はその酸の薬学的に許容し得る塩の製法である◎ 本発明の出発原料である下記式〔！〕 〔式中、Ｒ’＋ Ｒ”＋ ”及びＸの定義は上記に同じ
〕で表わされる５−ノ・ローｄ −ＰＧＩＩ ＠におい
て、１１ ｄ水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基
を表わし、例えばメチル、エチル、−グロビル、イノプ
ロピ羨、１−ブチル、ヘキシル、オクチル。
３−エチルオフデル基畔が挙げられる。これらのＲ１の
うち好ましいものはメチル基、エチル基等でＴｏ！＞、
％にメチル基である。
うち好ましいものはメチル基、エチル基等でＴｏ！＞、
％にメチル基である。
まえ、上記式〔夏〕のＢ＊、 Ｒ＊はそれぞれ独立に水
素原子又は水酸基の保−基を表わす。水酸晶の保験基と
しては、エーテル結合又はエステル結合で結合され良も
のが挙げられる。
素原子又は水酸基の保−基を表わす。水酸晶の保験基と
しては、エーテル結合又はエステル結合で結合され良も
のが挙げられる。
かかる保饅基として公知のものが該当し、例えばテトラ
ヒドロピラニル、テトラヒドロフ２エル、メトキシメチ
ル、１−エトキシエテル。
ヒドロピラニル、テトラヒドロフ２エル、メトキシメチ
ル、１−エトキシエテル。
ｔ−ブチルジメチルシリルなどのエーテル結合で結合さ
れ良もの、アセチル、ベンゾイル基等のエステル結合で
結合され丸ものが挙げられる。
れ良もの、アセチル、ベンゾイル基等のエステル結合で
結合され丸ものが挙げられる。
かかゐＲ”、Ｒ”として好ましいものは、水素原子。
ｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基が挙げられる
。
。
ま九、上記式〔１〕のＸはクロル原子、クロル原子、又
はヨウ素原子を表わすが、特にブロム原子が好ましい。
はヨウ素原子を表わすが、特にブロム原子が好ましい。
上記式（１１で５位の立体配置はＲ，８及びそれらの任
意の割合の混合物をすべて含む。このような上記式（１
’）で表わされる５−ハローｄ−ＰＧＬＩＩの好ましい
具体例としては、 例えば下記の化合物が挙げられるが
、これに限定されない。
意の割合の混合物をすべて含む。このような上記式（１
’）で表わされる５−ハローｄ−ＰＧＬＩＩの好ましい
具体例としては、 例えば下記の化合物が挙げられるが
、これに限定されない。
（１）５−ブロム−１） Ｐ Ｇ ＩＨメチルエステ
ル −（２）５−ブロム−Δ’−ＰＧＩ、エチルエステ
ル（３）５−プロ人−Δ’−ＰＧＩ、メチルエステルジ
アセテート （４）５−ブロム−ｔｓ’ −Ｐ Ｇ Ｉ Ｈメチルエ
ステルビス−電−フチルージメチルシリルエーテル（Ｓ
） Ｓ−ブロム−Δ；−ＰＧＩ、メチルエステルビス
−テトラヒドロビラニルエーテル ま九、これら前記式［１）で表わされる５−ハローｗ”
−ＰＧＩ、類は、本発明者が特願昭５６−８４４６３で
先に提案し六方法、 すなわち下記式［１） で表わされるＰＧＩ、類（ｄ−二重結合は、ｚ、ｉｉ及
びそれらの任意の開会０混合物をすべて含む）とＮ−ク
ロルナクシミド（ＮＯＩ９）、Ｎ−ブロムサクシミド（
ＮＨ３）、ｔ−ブチルハイポクロライド、ｔ−ブチルハ
イボブ四マイト、臭素郷ノハログン化剤とを反応させ、
所望によっては脱保護あるいは加水分解反応に付すると
とＫよって製造される。また、上記式（１／） Ｋよっ
て表わされるＰＧ ＩＩ類は、例えばそれ自体公知の方
法〔アール、ニー、シ冒ンソンラ、ジャーナル。
ル −（２）５−ブロム−Δ’−ＰＧＩ、エチルエステ
ル（３）５−プロ人−Δ’−ＰＧＩ、メチルエステルジ
アセテート （４）５−ブロム−ｔｓ’ −Ｐ Ｇ Ｉ Ｈメチルエ
ステルビス−電−フチルージメチルシリルエーテル（Ｓ
） Ｓ−ブロム−Δ；−ＰＧＩ、メチルエステルビス
−テトラヒドロビラニルエーテル ま九、これら前記式［１）で表わされる５−ハローｗ”
−ＰＧＩ、類は、本発明者が特願昭５６−８４４６３で
先に提案し六方法、 すなわち下記式［１） で表わされるＰＧＩ、類（ｄ−二重結合は、ｚ、ｉｉ及
びそれらの任意の開会０混合物をすべて含む）とＮ−ク
ロルナクシミド（ＮＯＩ９）、Ｎ−ブロムサクシミド（
ＮＨ３）、ｔ−ブチルハイポクロライド、ｔ−ブチルハ
イボブ四マイト、臭素郷ノハログン化剤とを反応させ、
所望によっては脱保護あるいは加水分解反応に付すると
とＫよって製造される。また、上記式（１／） Ｋよっ
て表わされるＰＧ ＩＩ類は、例えばそれ自体公知の方
法〔アール、ニー、シ冒ンソンラ、ジャーナル。
オン６アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｒ，Ａ
、 Ｊｏｂｎｓｏｎ ら、 Ｊ、 Ａｍｅｒ＋ Ｏｈａ
ｍ、 ８ｏｃ、 ）、 １００巻。
、 Ｊｏｂｎｓｏｎ ら、 Ｊ、 Ａｍｅｒ＋ Ｏｈａ
ｍ、 ８ｏｃ、 ）、 １００巻。
７６９０ ページ、 １９７８年〕により製造される。
本発明の製造方法で使用するフッ素化試薬としては、り
四ル原子、ブロム原子１ｇつ素原子をフッ素原子に置換
する試薬ならなんでもよく、例えばフッ化ナトリクム、
フッ化カリウム、７ツ化竜シウ＾、フッ化銀、７ツ化水
銀、ホクフツ化銀勢の金属フッ化物：又は、ナト２ブチ
ルアンモニウムフル第２イド等のフッ化物が好ましく用
いられるが、特に好ましくは７ツ化銀が用いられる。
四ル原子、ブロム原子１ｇつ素原子をフッ素原子に置換
する試薬ならなんでもよく、例えばフッ化ナトリクム、
フッ化カリウム、７ツ化竜シウ＾、フッ化銀、７ツ化水
銀、ホクフツ化銀勢の金属フッ化物：又は、ナト２ブチ
ルアンモニウムフル第２イド等のフッ化物が好ましく用
いられるが、特に好ましくは７ツ化銀が用いられる。
用いるフッ素化試薬の量は原料の上記大口〕で表わされ
る５−ハローｔｌ −ＰＧ Ｉｔ ＩＩ Ｋ対し勢モル
以上なら良いが、好ましくは１０倍モル以上用いる。こ
の時使用する溶媒としては、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホ中シト、ヘキサメチルホ
スホリックトリアミド等の極性溶媒、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン勢の炭化水素系溶媒、ジクロルメタン。
る５−ハローｔｌ −ＰＧ Ｉｔ ＩＩ Ｋ対し勢モル
以上なら良いが、好ましくは１０倍モル以上用いる。こ
の時使用する溶媒としては、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホ中シト、ヘキサメチルホ
スホリックトリアミド等の極性溶媒、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン勢の炭化水素系溶媒、ジクロルメタン。
りｏｏｙｊｔルム、四壇化炭素醇のクロル系溶媒、エー
テル、テトラしドロフラン、ジエチレングリコール、ジ
グライム郷のエーテル系溶媒勢であるが、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ中りド、ヘ
キナメチルホスホリツクトリアミド、ジエチレングリコ
ール等が好ましい。また、この反応は補助溶媒としてり
２クンエーテル類、例え跋１８−クラウンー６郷を使っ
てもよい。ま九、クラウンエーテル類は補助溶媒として
ではなく、単独に溶媒として用いることもできる。
テル、テトラしドロフラン、ジエチレングリコール、ジ
グライム郷のエーテル系溶媒勢であるが、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ中りド、ヘ
キナメチルホスホリツクトリアミド、ジエチレングリコ
ール等が好ましい。また、この反応は補助溶媒としてり
２クンエーテル類、例え跋１８−クラウンー６郷を使っ
てもよい。ま九、クラウンエーテル類は補助溶媒として
ではなく、単独に溶媒として用いることもできる。
特に７ツ化銀をフッ素化試薬として用いる時は、これら
の溶媒中で特にアセトニトリルが好ましい。
の溶媒中で特にアセトニトリルが好ましい。
反応温度は０６〜２００℃であるが、好ましくは２０℃
〜１６０℃である。反応時間は争件により異なるが、α
１〜７６時間１１度が好ましく、さらに好ましくはａ１
〜４８時間である。
〜１６０℃である。反応時間は争件により異なるが、α
１〜７６時間１１度が好ましく、さらに好ましくはａ１
〜４８時間である。
Ｉｌ＃に、フッ化錯をフッ素化試薬として用いる時は、
反応温度として００〜８０℃が好ましく、反応時間はａ
１〜４時間が好ましい。
反応温度として００〜８０℃が好ましく、反応時間はａ
１〜４時間が好ましい。
まえ、この反応の系内にトリエチルアミン。
炭酸カリウム郷の塩基を共存させて反応を行なってもよ
い。
い。
かくして下記式〔厘′〕
で表わされるフルオロＰＧＩ、類、 すなわち５位にフ
ッ素原子が導入され、基Ｂｌ、 ＦＬ友、 Ｂｌが式〔
１〕と同様である５−フルオロ−ｔ＞’ −ＰＧ １１
１ｉ ｈるいは７位にフッ素原子が導入され、基Ｂｌ、
Ｂｌ、 Ｂｌが式〔１〕と同様である７−フルオロＰ
ＧＩ、類が得られる。
ッ素原子が導入され、基Ｂｌ、 ＦＬ友、 Ｂｌが式〔
１〕と同様である５−フルオロ−ｔ＞’ −ＰＧ １１
１ｉ ｈるいは７位にフッ素原子が導入され、基Ｂｌ、
Ｂｌ、 Ｂｌが式〔１〕と同様である７−フルオロＰ
ＧＩ、類が得られる。
これらの化合物は反応系からフッ素化試薬を伊別する方
法、あるいは反応系に水１重曹水郷を加え大径、通常の
方法による抽出する方法等によって単離できる。
法、あるいは反応系に水１重曹水郷を加え大径、通常の
方法による抽出する方法等によって単離できる。
このようにして得られ九フルオロＰＧ Ｉ、類は、７−
フルオロＰＧＩ、類及び５−フルオロ−ｄ−ｐｏ ｘｌ
類の混合物であることが多く、 それらはシリカゲルカ
ラムクロマトグツフィー、シリカゲル薄層クロマトグツ
フィー、７ｏリシールカラムクロマトグラフイ等により
それぞれ単離することができる。ここで場合によっては
展開溶媒中Ｋａ０１〜１チのトリエチルアミン郷の塩基
を加えることもある。
フルオロＰＧＩ、類及び５−フルオロ−ｄ−ｐｏ ｘｌ
類の混合物であることが多く、 それらはシリカゲルカ
ラムクロマトグツフィー、シリカゲル薄層クロマトグツ
フィー、７ｏリシールカラムクロマトグラフイ等により
それぞれ単離することができる。ここで場合によっては
展開溶媒中Ｋａ０１〜１チのトリエチルアミン郷の塩基
を加えることもある。
かくして得られるフルオロＰＧ Ｉ、類は所望によって
、１位のエステル基の加水分解、１１，１５位の保護基
の脱離、あるい社塩生成反応に付することができる。
、１位のエステル基の加水分解、１１，１５位の保護基
の脱離、あるい社塩生成反応に付することができる。
１位のエステル基の加水分解は塩基としてカセ゛イノー
ダ、カセイカリ、水酸化カルシウム水溶液等を用い九ア
ルカリ性加水分解を行なう仁とにより行なうことができ
る。この場合、反応をスムーズに進行させる九めにエタ
ノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオ午ナン
等の有機溶媒を添加してもよい。
ダ、カセイカリ、水酸化カルシウム水溶液等を用い九ア
ルカリ性加水分解を行なう仁とにより行なうことができ
る。この場合、反応をスムーズに進行させる九めにエタ
ノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオ午ナン
等の有機溶媒を添加してもよい。
上記反応に続いて上記溶媒を中和し、エーテル、ジクロ
ルメタン、酢酸エチル尋の有機［１で抽出することによ
って１位のエステル基が加水分解されたフリーのカルボ
ン酸を得ることができる。また、フリーのカルボン酸は
それ゛自体公知の豚すい臓リパーゼ等を用いる酵素加水
分解によ２でも得ることができる。
ルメタン、酢酸エチル尋の有機［１で抽出することによ
って１位のエステル基が加水分解されたフリーのカルボ
ン酸を得ることができる。また、フリーのカルボン酸は
それ゛自体公知の豚すい臓リパーゼ等を用いる酵素加水
分解によ２でも得ることができる。
また、ｉｔ、 １５位の保護基の脱離は、保護基がアミ
ル基の場合には上記の塩基性加水分解反応を用いること
ができる。そのほかに、例えばナトリウムエトキシド、
カリウムメトキシド。
ル基の場合には上記の塩基性加水分解反応を用いること
ができる。そのほかに、例えばナトリウムエトキシド、
カリウムメトキシド。
ナトリウムエトキシド等を塩基として用−、メタノール
、エタノール轡を溶媒として用いる方法も用いることが
できる。
、エタノール轡を溶媒として用いる方法も用いることが
できる。
また、ｉｔ、 ｔｓ位の保護基がエーテル基の場合社、
例えば公知の方法である酢酸−水一テトンヒドロフ２／
系等を用いることができ、特にンリルエーテル基の場合
は上記方法以外に、ナト２−１−ブチルアンモニウムフ
ルオライド勢のフッ素系試薬を用いるとともできる。保
護基が脱離されたこれらの化合物は通常の抽出法により
単離できる。
例えば公知の方法である酢酸−水一テトンヒドロフ２／
系等を用いることができ、特にンリルエーテル基の場合
は上記方法以外に、ナト２−１−ブチルアンモニウムフ
ルオライド勢のフッ素系試薬を用いるとともできる。保
護基が脱離されたこれらの化合物は通常の抽出法により
単離できる。
塩生成反応は、上記１位のエステル基の加水分解反応で
得られるフリーのカルボ／酸と塩基性化合物とを反応さ
せるととにより行なわれる。
得られるフリーのカルボ／酸と塩基性化合物とを反応さ
せるととにより行なわれる。
すなわち、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム。
炭酸ナトリウムあるいはアンモニア、トリメチルアミン
、モノエタノールアミン、モルホリンなどの塩基性化合
物と上記フリーのカルボン酸とを通常の方法で中和反応
せしめることにより行なわれる。また、該アリ−のカル
ボン酸の塩を得るＫは、上記し九塩基による１位のエス
テル基の加水分解反応後、得られる反応生成物をそのま
ま貴翰して得ることもでき、あるいは溶液のまま、フル
オロＰＧ ｔ、類の塩として用いることができる。
、モノエタノールアミン、モルホリンなどの塩基性化合
物と上記フリーのカルボン酸とを通常の方法で中和反応
せしめることにより行なわれる。また、該アリ−のカル
ボン酸の塩を得るＫは、上記し九塩基による１位のエス
テル基の加水分解反応後、得られる反応生成物をそのま
ま貴翰して得ることもでき、あるいは溶液のまま、フル
オロＰＧ ｔ、類の塩として用いることができる。
かくして下記式〔璽〕
で表わされるフルオロＰＧ Ｉ、類又社Ｂｊｌが水素原
子の時その酸の薬学的に許容しうる塩が得られる。
子の時その酸の薬学的に許容しうる塩が得られる。
また、上記式〔■〕で表わされるフルオロＰＧＩ。
類１ｄ Ｒ’、 Ｒ’、 Ｒ’ ＣＤ 定義！！Ｄ下記
式（１−１）〔式中、１１１． Ｒ２に、 ＢａＩの定
義は上記定義に同じ〕で表わされる７−フルオロ−ＰＧ
Ｉ、類及び下記式Ｃｌ−２１ 〔式中、Ｂ１１． Ｂ１１． ＨＵの定義は上記定義に
同じ〕で表わされる５−フルオｏ −ｍ” −ＰＧＩ１
類に大別される。
式（１−１）〔式中、１１１． Ｒ２に、 ＢａＩの定
義は上記定義に同じ〕で表わされる７−フルオロ−ＰＧ
Ｉ、類及び下記式Ｃｌ−２１ 〔式中、Ｂ１１． Ｂ１１． ＨＵの定義は上記定義に
同じ〕で表わされる５−フルオｏ −ｍ” −ＰＧＩ１
類に大別される。
上記式（１−１）で表わされる７−フルオロ−ＰＧ Ｉ
、類の場合、ｄ−二重結合の配置状、Ｚ、 Ｅ及びそれ
らの任意の割合の混合物をすべて含み、７位の配置はＲ
，８及びそれらの任意の割合の混合物をすべて含む。ま
九、上記式ＣＩ−２）で表わされる５−フルオロ−が−
’ＧＩ＋ 類ｏ ｓ 位の配置もＲ，８及びそれらの混
合物を混合物をすべて含む。
、類の場合、ｄ−二重結合の配置状、Ｚ、 Ｅ及びそれ
らの任意の割合の混合物をすべて含み、７位の配置はＲ
，８及びそれらの任意の割合の混合物をすべて含む。ま
九、上記式ＣＩ−２）で表わされる５−フルオロ−が−
’ＧＩ＋ 類ｏ ｓ 位の配置もＲ，８及びそれらの混
合物を混合物をすべて含む。
本発明の方法により得られる上記式〔墓〕で表わされる
フルオロＰＧ １１ｇは天然ＰＧ Ｉ、が有する弱点で
ある化学的不安定性が改善されたｔのである。つまシ、
天然ＰＧ Ｉ、が通常の中性又は弱酸性の条件下で敗り
扱うことが困難であるにもかかわらず、このものはかか
る条件下で驚くべきことに安定であるという特徴を有し
ている。
フルオロＰＧ １１ｇは天然ＰＧ Ｉ、が有する弱点で
ある化学的不安定性が改善されたｔのである。つまシ、
天然ＰＧ Ｉ、が通常の中性又は弱酸性の条件下で敗り
扱うことが困難であるにもかかわらず、このものはかか
る条件下で驚くべきことに安定であるという特徴を有し
ている。
ま九、従来知られている安定化ＰＧＩ、ｌｊｌは、天然
ＰＧ Ｉ、の有するビニルエーテル構造が化学的に修飾
されたものが大多数を占めているのに比して、本発明の
化合物で社天然のビニルエーテル構造がそのまま保持さ
れているか、もしくは天然のビニルエーテル構造と生物
活性的にはぼ同勢と考えられているエンドビニルエーテ
ル（ｉ −ｐｏ Ｉ、型）構造を保持しているという特
徴をも有している。
ＰＧ Ｉ、の有するビニルエーテル構造が化学的に修飾
されたものが大多数を占めているのに比して、本発明の
化合物で社天然のビニルエーテル構造がそのまま保持さ
れているか、もしくは天然のビニルエーテル構造と生物
活性的にはぼ同勢と考えられているエンドビニルエーテ
ル（ｉ −ｐｏ Ｉ、型）構造を保持しているという特
徴をも有している。
かくして得られるフルオロＰＧ Ｉ、類の薬理学的性質
としては、ＰＧＩ、に特徴的な性質、例えば血小板凝集
阻止作用、血圧降下作用、平滑筋弛緩作用などが期待さ
れ、これらの生理作用により期待される医薬品、例えば
、血栓性疾患に基づく病気の治療又は予防薬、抗喘息薬
、抗潰瘍薬、降圧剤などとして有用である。ま九、その
水酸基が保躾され九フルオ０ＰＧＩ、類は、他の化合物
への中間体としても有用である。
としては、ＰＧＩ、に特徴的な性質、例えば血小板凝集
阻止作用、血圧降下作用、平滑筋弛緩作用などが期待さ
れ、これらの生理作用により期待される医薬品、例えば
、血栓性疾患に基づく病気の治療又は予防薬、抗喘息薬
、抗潰瘍薬、降圧剤などとして有用である。ま九、その
水酸基が保躾され九フルオ０ＰＧＩ、類は、他の化合物
への中間体としても有用である。
以下に本発明を実施例により更に詳細に説明する。
実施例Ｉ
Ｓ−ブロム−ｍ”−ＰＧ１１メチルエステル１１゜１５
−ジアセテー） １ａ７ｑを乾燥アセトニトリル１−に
溶解し、フッ化銀３０１１１を加え１時間室温で攪拌し
た。反応系内にメチレンクロ２イドを加、ｔ％セライト
−グラスフィルターで口過、メチレンクロライドで洗浄
する。−メチレンクロライドを留去すると１６岬の粗生
成物が得られる。それをシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィーで分離するとく展開溶媒：ｌＳチ酢酸エチル−ベン
ゼン）下記２つの化合物が得られ九。
−ジアセテー） １ａ７ｑを乾燥アセトニトリル１−に
溶解し、フッ化銀３０１１１を加え１時間室温で攪拌し
た。反応系内にメチレンクロ２イドを加、ｔ％セライト
−グラスフィルターで口過、メチレンクロライドで洗浄
する。−メチレンクロライドを留去すると１６岬の粗生
成物が得られる。それをシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィーで分離するとく展開溶媒：ｌＳチ酢酸エチル−ベン
ゼン）下記２つの化合物が得られ九。
（化４ＮｉｌＡ）？−フルオローＰＧ ｔ、 メチル
エステル１１．１５−ジアセテート； 収量：！Ｌ５岬（収率３７囁） ＴＬＯ： Ｒ１にα４５ （展１ｌｌｉｌＩｌ媒：１５
慢酢酸エテル−ベンゼン） マススペクトルｍ／ａ ： ４６８ （Ｍ”）、 ４４
８゜４０８、３８８．３４８゜ ３！８ ＮＭＲ（ＩＯＱＭＨ！、 ０ＤＯ１ｚ、 ｐｐｍ ）：
１０１（３Ｈ，ｍ）、 １０４（３Ｈ，ｓ）。
エステル１１．１５−ジアセテート； 収量：！Ｌ５岬（収率３７囁） ＴＬＯ： Ｒ１にα４５ （展１ｌｌｉｌＩｌ媒：１５
慢酢酸エテル−ベンゼン） マススペクトルｍ／ａ ： ４６８ （Ｍ”）、 ４４
８゜４０８、３８８．３４８゜ ３！８ ＮＭＲ（ＩＯＱＭＨ！、 ０ＤＯ１ｚ、 ｐｐｍ ）：
１０１（３Ｈ，ｍ）、 １０４（３Ｈ，ｓ）。
１６６（３Ｍ、 ｍ ）、 ４７７（ＩＨ，
ｔ、 Ｊ−’ＩＨ富ハ４７５−＆３０（３Ｈ，ｍ）。
ｔ、 Ｊ−’ＩＨ富ハ４７５−＆３０（３Ｈ，ｍ）。
４．９４（ＩＨ，ｄ、 Ｊｍ５６Ｈｍ）。
’ｈｓ 〜Ｌ６Ｋ （ＩＨ，ｍ ）
（化合物Ｂ）５−フルオロ−ｔｌ −ＰＧ １１メチル
エステル１１．１５−ジアセテート； 収量：Ｌ６１ＩＩＦ（収率１７−） ＴＬＯ： Ｒｆ＝α４１（展開溶媒 ｔｓ％酢酸エチ
ル−ベンゼン） マススペクトルｍ／ｅ ： ４６８ （Ｍ＋）、 ４４
８ 。
エステル１１．１５−ジアセテート； 収量：Ｌ６１ＩＩＦ（収率１７−） ＴＬＯ： Ｒｆ＝α４１（展開溶媒 ｔｓ％酢酸エチ
ル−ベンゼン） マススペクトルｍ／ｅ ： ４６８ （Ｍ＋）、 ４４
８ 。
４０８、３８８．３４８゜
２８
ＮＭＲ（１００ＭＨ！、 ０ＤＯｔＩ、 ｐｐｍ ）：
１９９ （３Ｈ，ｓ ）、 １０４ （３Ｈ，ｓ ）
。
１９９ （３Ｈ，ｓ ）、 １０４ （３Ｈ，ｓ ）
。
！ト４２（ＩＨ，ｂｒ）、 １６７（３Ｈ，ｓ）。
４６〜１３ （５Ｈ，ｍ ）、 Ｎ４５〜！Ｌ５５ （
２Ｈ，ｍ）実施例２ ５−ブロム−が−ＰＧ １１メチルエステル１１゜１５
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル１５ダを乾
燥アトニトリル１−に溶解し、炭酸カリウム１０１９の
存在下、７ツ化銀ｓｏｑを加え室温で１時間攪拌しえ。
２Ｈ，ｍ）実施例２ ５−ブロム−が−ＰＧ １１メチルエステル１１゜１５
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル１５ダを乾
燥アトニトリル１−に溶解し、炭酸カリウム１０１９の
存在下、７ツ化銀ｓｏｑを加え室温で１時間攪拌しえ。
反応系内にメチレンクロライドを加え、セライトーグラ
スフィルタ−で口遇し、メチレンクロライドで洗浄稜メ
チレンクロ２イドを留去すると、１３ｑの組成物が得ら
れ九。それをシリカゲル薄層クロ１トゲラフイーで分離
すると（展開溶媒：１Ｇ％酢酸エチルーヘキサン）下記
２つの化合物が得られ九。
スフィルタ−で口遇し、メチレンクロライドで洗浄稜メ
チレンクロ２イドを留去すると、１３ｑの組成物が得ら
れ九。それをシリカゲル薄層クロ１トゲラフイーで分離
すると（展開溶媒：１Ｇ％酢酸エチルーヘキサン）下記
２つの化合物が得られ九。
（（ｔｌ曹０）７−フルオロＰＧＩ、メチルエステル１
１、１５−ビス−ｔ−ブチルジメ チルシリルエーテル； 収量：翫Ｏｑ（収率３６−） ＴＬＯ： ｎｔ ＝ａ＋ｓ （展開溶媒：１０囁酢酸エ
チル−ヘキサ／） マススペクトｋ ｍ／ｅ ： ６１２（Ｍ”）、 ５９
２゜ｓｓｓ、 ｓａｓ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、 ＯＤαａｒ ｐｐｍ）：１８
ｇ （９Ｈ，ｓ ）、 （Ｌ９０ （ｉｌＨ，ｍ ）
。
１、１５−ビス−ｔ−ブチルジメ チルシリルエーテル； 収量：翫Ｏｑ（収率３６−） ＴＬＯ： ｎｔ ＝ａ＋ｓ （展開溶媒：１０囁酢酸エ
チル−ヘキサ／） マススペクトｋ ｍ／ｅ ： ６１２（Ｍ”）、 ５９
２゜ｓｓｓ、 ｓａｓ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、 ＯＤαａｒ ｐｐｍ）：１８
ｇ （９Ｈ，ｓ ）、 （Ｌ９０ （ｉｌＨ，ｍ ）
。
１６８（３Ｈ，ｓ）、 ’ＰＬγ〜４２ （２Ｈ，ｍ
）。
）。
４６〜４Ｇ（ＩＨ，ｍ）。
４７１ （ＩＨ，ｔ、Ｊａｗ）Ｈｚ）。
４９１ （ＩＨｌｄｒ Ｊ調５６Ｈｚ ）。
５．５２（２Ｈ，ｍ）
（化合物Ｄ）５−フルオロ−ｔｌ−ＰＧＩＩ メチル
エステル１１．１５−ビス−ｔ−ブチ ルジメチルクリルエーテル； 収量： ｚｏｑ （収率１４％） ＴＬＯ： Ｒｆ−α４３（展開溶媒、 ０１％酢酸エ
チルーヘキ？／） マススペクトルｍ／ｅ ： ６１２ （Ｍ”）、 ５９
２゜５５ ＮＭＲ（ｌｏＯＭＨｚ、 ＯＤ（Ｍ３． ｐｐｍ ）：
α８６（９Ｈ，ａ）、 α８９（’ｉＬＨ，ｓ）。
エステル１１．１５−ビス−ｔ−ブチ ルジメチルクリルエーテル； 収量： ｚｏｑ （収率１４％） ＴＬＯ： Ｒｆ−α４３（展開溶媒、 ０１％酢酸エ
チルーヘキ？／） マススペクトルｍ／ｅ ： ６１２ （Ｍ”）、 ５９
２゜５５ ＮＭＲ（ｌｏＯＭＨｚ、 ＯＤ（Ｍ３． ｐｐｍ ）：
α８６（９Ｈ，ａ）、 α８９（’ｉＬＨ，ｓ）。
！７〜１１ （ＩＨ，ｂｒ ）、 ａｓｓ（ｓＨ，ａ
）。
）。
１６〜４１ （２Ｈ，ｍ ）、 ４５〜＆３ （３Ｈ
，ｍ）。
，ｍ）。
＆４７（２Ｈ，ｍ）
実施例３
５−クロル−Δ“−ＰＧ Ｉ、メチルエステル１１゜Ｉ
ｓ −、ジアセテート１５雫を乾燥アセトニトリルに溶
解し、２滴のトリエチルアミンを加えた後、フッ化銀８
０ｑを加え室温で２日間攪拌し九。
ｓ −、ジアセテート１５雫を乾燥アセトニトリルに溶
解し、２滴のトリエチルアミンを加えた後、フッ化銀８
０ｑを加え室温で２日間攪拌し九。
実施例１と同様に後処理後、シリカゲル薄層クロマドグ
２フイー（展開溶媒：１５囁酢酸エテルーベ／ゼン）で
分離すると、実施例１の生成物である化合物Ａ（７−フ
ルオロ−ＰＧ Ｉ、 メチルエステル１１．１５−ジ
アセテート）がＬ８１１ｖ（収＄１２チ）及び化合物Ｂ
（ｓ−フルオロ−△１−ＰＧ Ｉ、メチルエステル１１
，１５−ジアセテート）がα９ｓｖ（収率６チ）得られ
た。
２フイー（展開溶媒：１５囁酢酸エテルーベ／ゼン）で
分離すると、実施例１の生成物である化合物Ａ（７−フ
ルオロ−ＰＧ Ｉ、 メチルエステル１１．１５−ジ
アセテート）がＬ８１１ｖ（収＄１２チ）及び化合物Ｂ
（ｓ−フルオロ−△１−ＰＧ Ｉ、メチルエステル１１
，１５−ジアセテート）がα９ｓｖ（収率６チ）得られ
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 下記式〔１〕 で表わされる５−ハロー１ｈ” −Ｐ Ｇ Ｉ Ｈ類と
フッ素化試薬とを反応せしめ、所望によシ１位のエステ
ル基の加水分解、 １１．１５位の保ｌ！１基の脱−９
あるいは塩生成反応に付すことを＊＊とする下記式〔璽
〕 で表わされるフルオロＰＧ Ｉ、類又はＢｌｌが水素原
子の時その酸の薬学的に許容し得る塩の製法。 ２ フッ素化試薬が金属７ツ化物又唸テト２ブチルアン
毫ニウムフルオライドである特許請求の範囲第１項記載
のフルオロＰＧＩ、 ＠又はＢｌｌが水素原子の時その
酸の薬学的に許容し得る塩の製法。 瓢 金属フッ化物がフッ化銀である特許請求の範囲第２
項記載のフルオロＰＧＩ、＠ｌ又はＨｌｌが水素原子の
時その酸の薬学的に許容し得る塩の製法。 ４ 上１ｅ式（１） において、Ｒ１がメチル基、Ｒ
３゜Ｒ１がア竜チル基又はｔ−ブチルジメチルクリル基
である特許請求の範Ｓ菖１項〜第３項のいずれか１項記
載のフルオロＰＧＩ、＠又ＦｉＢ”が水素原子の時その
酸の薬学的に許容し得る塩の製造。 ＆ 上記式［１） において、Ｘがプロ人原子である特
許請求の範ｉｌＩ嬉１項〜第４項のいずれか１項記載の
フルオロＰＧｉ、類又ａ Ｒ”が水素原子の時その酸の
薬学的に許容し得る塩のＩＩｔ＆。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56164200A JPS5867682A (ja) | 1981-10-16 | 1981-10-16 | フルオロｐｇｉ↓２類の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56164200A JPS5867682A (ja) | 1981-10-16 | 1981-10-16 | フルオロｐｇｉ↓２類の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5867682A true JPS5867682A (ja) | 1983-04-22 |
| JPH0124147B2 JPH0124147B2 (ja) | 1989-05-10 |
Family
ID=15788568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56164200A Granted JPS5867682A (ja) | 1981-10-16 | 1981-10-16 | フルオロｐｇｉ↓２類の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5867682A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2607501A1 (fr) * | 1986-12-01 | 1988-06-03 | Hoffmann La Roche | Nouveaux esters en 11,15 de 7-fluoro-11,15-dihydro pgi2 utiles comme medicaments et procede pour leur preparation |
-
1981
- 1981-10-16 JP JP56164200A patent/JPS5867682A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2607501A1 (fr) * | 1986-12-01 | 1988-06-03 | Hoffmann La Roche | Nouveaux esters en 11,15 de 7-fluoro-11,15-dihydro pgi2 utiles comme medicaments et procede pour leur preparation |
| BE1001271A5 (fr) * | 1986-12-01 | 1989-09-12 | Hoffmann La Roche | Nouvelles prostacyclines. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0124147B2 (ja) | 1989-05-10 |
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