JPS5874632A - ビシクロヘプテノンのラセミ体の分割方法 - Google Patents

ビシクロヘプテノンのラセミ体の分割方法

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JPS5874632A
JPS5874632A JP16155382A JP16155382A JPS5874632A JP S5874632 A JPS5874632 A JP S5874632A JP 16155382 A JP16155382 A JP 16155382A JP 16155382 A JP16155382 A JP 16155382A JP S5874632 A JPS5874632 A JP S5874632A
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クリストフア−・ジエ−・ウオ−リス
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ビシクロ（３，２，０）ヘプテ−２−エン−６−オン右
よびその先駆体はプロスタノイド類およびその他の置換
シクロペンタン類の合成用中間体として有用である。従
来、このような合成番こおいては、ビシクロへブテノン
はラセミ体の形で使用されてきた。また、特定の鏡像異
性体形の最終生成物が必要な場合、一連の反応１稚の後
の方の１租で分割が行なわれてきた。
ビシクロへブテノンのアミン重亜硫酸塩付加化合吻類お
よびそのハロ誘導体類のうちの特定のものは容易に分割
できることを発見した。また、この方法は天然プロスタ
ノイド類およびその他の置換シクロペンタン類の商業的
に有望な立体特異合成の基礎として使用できることが判
明した。
従って１本発明の目的は式（１） （式中、Ｘは水素、塩素または臭素原子である。）ノヒ
シクロヘプテノンのラセミ体の分割方法を提供すること
である。該方法は１式（２１（式中、ムはキラルアミン
である。）の−一ヒドロキシスルホン酸キラル丁ミンを
生成し；該ジアステレオマー塩類を分離し；そして。
鋏分離した塩から１式（１）のビシクロへブテノンを光
学的番ζ活性な形で再生させる：ことからなる。
式（２）の塩類は新規化合物類である。式中のＸが塩素
または臭素原子である式（１）の化合物類は従来分割さ
れたことはない。従って、′分離されたそのエナンチオ
マーも新規化合物類である。
使用できるキラルアミソ類は８−（−）−１−フェニル
エチルアミン、Ｂ−←）−１−フェニルエチルアミン、
ｔ＋）−エフェドリン、（−１−エフヱド１１７゜Ｒ−
１−１−２−アミノ−１−ブタノール、１８．２８−（
＋１−２−γミノー１−フェニルー１．３−プロパンジ
オール、Ｃ−トキニン、１＋）−キニジン、１−）−ブ
ルシン、（＋）−デヒドロアビエチルアミン、Ｂ−（＋
）−１−ナフチル−１−エチルアミンおよび８−１−）
−１−ナフチル−１−エチルアミンなどである。
Ｂ−（＋１−１−フェニルエチルアミン塩が好ましい。
−一ヒドロキシスルホン酸アミン塩は常法によ舎る。こ
のγミンー重亜硫酸塩は、最初にキラフレアミンを２例
えば室温で２重亜硫酸塩（例えば。
メタ重亜硫酸ナトリウム）の溶液で処理し２次いで９例
えば酢酸で、−億を６〜７にあわせることによって調製
する。
別法として、ビシクロへブテノンをアミン−重亜硫酸塩
錯体で処理することもできる。このアミン−重亜硫酸塩
錯体は、キラルアミンと水のおよそ等モル量の有機溶剤
溶液中に二酸化硫黄を通すことによって調製される。こ
の溶剤には例えば。
エーテル、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどを
使用できる。また０反応は室温で行なわせることができ
る。最初に生成されるアミン−重亜硫酸塩−（ＡＨ）　
（８８０ｍ）は単離せず、そして、均質な液状錯体が得
られるまで二酸化硫黄を更に導入する。この錯体で処理
する前に、ジクロロメタンのような適当な溶剤にケトン
を都合よく溶解させる。
式＋２１（７）塩類のジアステレオマー混合物は公知の
方法で分離できる。不活性溶剤から分別結晶させること
が好ましい、このための適当な溶剤はエタノールまたは
インプロパツールのような水混和性有機溶剤類あるいは
ジクロロメタンなどである。
分離は０例えば有機溶剤を使用してシリカゲルでクロマ
トグラフすることによっても行なうことができる。
光学的に活性などシフわへブテノンの再生は。
分割された塩を塩基（例えば、炭酸ナトリウム）または
−（例えば、エタノール性ＨＣｊ）のいずれかで−意の
！［（例えば、室温−６０℃）において処理することに
よって行なうことができる。
本方法−こよって得られた１分割されたビシクロ（３，
２，０）ヘプテ−２−エン−６−オンは。
例えば、英国特許明細書第１５６８３７１号、同第２０
２８８０５Ａ号、同第２０７０５９１Ａ号および同第２
０７５５０！ＩＡ号ならびに下記の実施例中に開示され
た方法を使用し天然プロスタノイド類およびその他の置
−シクロペンタン類の合成に供することができる。
本発明の方法は０例えば、下記の実施例中に開示された
方法化よって（ＩＢ−（１ａ（ｚ）、２／＊５ａ））−
（−）−７−（５−（（（１，１’−ビフェニル）−４
−イル〕メトキシ）−２−（４−モルホリニル）−３−
オキソシクロペンチル〕−４−ヘプテン酸を合成するの
に特に重要である。
式中のＸが塩素または臭素原子である式（１）の分割化
合物はこれらの方法□で使用するのに先立ってビシクロ
（３，２，０）ヘプテ−２−エン−６−オンに変換しな
ければならない。脱ハロゲン化は例えば、亜鉛および氷
酢酸の存在下で加熱することによって行なうことができ
る。
以下、実施例をあげて本発明を例証する。下記の実施例
に詔いて、“ジョーンズ試薬°とはクロム酸と硫酸の水
溶液のことである。２．６７Ｍ＠液はＣｒｏｓ（２６７
１）ｂよび１ｌｌｉＨ，８０，（２３ｄ）を水で。
１００−にした溶液である。
温度の単位は℃であ名。次の略号を使用した。
〒ＬＣ：８ｉ０１を使用する薄層クロマトグラフィー； ＰＲ、石油エーテル、沸点４０〜６０℃：ＤＩＢＡＬ　
：水素化アルミニウムジイソブチル：ＴＨＦ、テトラヒ
ト０７ラン： ＨＢ：エーテル； ｍＡ　　：酢酸エチル 特にことわらない限り、クロマトグラフィーはシリカゲ
ルを用いて行なった。また、ｑ＃にことわらない限り、
乾燥はＭｇ８０４で行なった。　′ヒフロ（Ｈｙｆｌｏ
）″は濾過助剤である。
実施例１ （＋）−ｇ−メチルベンゼンメタンアミン（２４，２ｙ
Ｌ水（４ｓｊ）およｔｌｃＨ，Ｃｔ、　（２００ｍｇ　
）からなる溶液中に撹拌しながら二酸化硫黄を約１５０
０ｃｃ／ｍｉａの速度で３０分間吹きこんだ。
次いで、（±１−ビシクロ（３，２，０３ヘプテ−２−
ｘン−６−オン（２１，６＃）のＣＭ、ＣＪ、　（２０
−）溶液を添加し、そして、晶出が始まるまで。
この混合物を２０℃で撹拌した。それから、この混合物
を４℃で１８時間１熟成”し、その後、Ｆ遇した。固形
生成物をＣＨ，ＣＩ、（１回分４ｏ−）で２回洗浄し、
そして減圧下で乾燥させた。収量５５．７ｆ、Ｃα〕ゎ
＝４２・′″（ｃ＝ｓ、水）この粗生成物（”！３＃）
を還流させながらプロパン−２−オール（９９ｄ）に溶
解させ、濾過し。
そして種結晶と共に撹拌して晶出を誘発させた。
この混合物を４℃で１８時間熟成させ、濾過し。
そして、固形物でプロパン−２−オール（１回分１０−
）で２回洗浄し、減圧下で乾燥させ標記の化合物を得た
。収量２１．９ｆ　、ｍ、＄１．ａ６−ａａ’Ｏ，（１
）７ｇ−１４，８℃（ｃ−ｓ、水）実施例２ （−１−ビシクロ（３，２，０）ヘプテ−２−工ン−６
−オン 実施例１で調製した分割アミン−重亜硫酸塩（１４ｖ　
）Ｋ２ＮＮ初ｃｏ、水溶液（８４ｄ）を添加し、ＷＩ液
が生成されるまで該混合物を攪拌した（約５分間）。次
いで、この混合物をＣＨ，（Ｊ、（１回分３０−）で１
回、また同じく、１回分２０−で３回抽出し、抽出物を
あわせ、２ＮＨＣｊ（２８−）で洗浄し、そして、Ｎ暑
雪ＳＯ番／に雪ＣＯｓで乾燥させた。減圧下で蒸発させ
た後、残留物をす、ｐ。
１００ｍ）／１５關Ｈｊｌの条件下で蒸留し、無色の油
状物である標記化合物を得た。収量五８ｔ。
（１１）”；ｍ−！Ｓ＆２°（Ｃｔｚ・５　、　ＭｅＯ
Ｈ）実施例３ 本実施例は１本発明の方法によって製造された１−１−
ビシクロ（５，２，０）ヘプテ−２−エン−６−オンか
ら（１８（１ｇ（Ｚ）、２β、５ｇ））−（−）−７−
（５−（（（１，１’−ビフェニル）−４−イル〕メト
キシ）−２−（４−モルホリニル）−３−オキンシクロ
ペンチル〕−４−ヘプテン酸を製造する例を開示する。
中間体１ ｌ−）−ビシクロ−（５，２，０）ヘプテ−２−エン−
６−オン（１＊Ｌアセトン（１ｔＬ５ｓｊ）および水（
４，２５ｓｊ）からなル１ｆｆＪ（１、３−ジブｏモー
５．５−ジメチルヒダントイン（１，５３１）を添加し
た。この混合物を２０℃で１８時間撹拌し。
その後、水（８−）を添加し、そして１重亜硫酸ナトリ
ウム水溶液を一加することによって残っている酸化剤を
破壊した。減圧下でアセトンを蒸発させ、そして、水性
残留物をＣＨｙＣｊｔ　（１回分２０ｄ）で２回抽出し
た。抽出物をあわせ、乾燥させ、Ｆ遇し、そして蒸発さ
せて固体状の標記化合物の粗製サンプルを得た。収量１
．８２　Ｆ　。
（α）、＝−５５＠。溶離剤としてＢ人／ＰＦｉ（１：
４）混液（ｂ、ｐ、６０−８０℃）を使用してクロマト
グラフすることによってサンプル（１ｔ）を精製した。
収量（Ｌ７４１．ｍ、ｐ、８４”８６℃；（ａ）Ｄ＝−
５７，３゜ 中間体２ （Ｉ　Ｂ−（エキソ、工／ド））−（−）−２−ブロモ
−５−ヒドロキシビシクロ（：５，２．０）へブタン−
６−オン（８，８２１）　−ＣＩＩｔＣＪ曹（８５ｍｇ
）およびモルホリン（１５ｍ）からなる溶液を室温で２
０時間撹拌した。沈殿物をＰ別しｅ　ＣＨｌＣＪｆｆｉ
（１００ｍ）で洗浄した。Ｆｉ［と洗浄液をあわせ。
Ｎ暑ＨＣＯ，（７５ｍｇ　）および水（７５ｄ）で洗浄
し。
乾燥させ、そして蒸発させて半固形物を得た。溶離剤と
してＩｔＡを使用し、シリカゲルでクロマトグラフした
。固体状の標記化合物を得た。ＢＩｖ’ＰＲ（１、、：
　：、：　１　’：　’）混液（ｂ−ｐ−６０−８０℃
）から晶出させた。収量６．１　ｆ、　ｍ、ｐ、１３７
　”１３９℃。
（ａ）”；＝＋５ａ７３°（ＭｅＯＨ）中間体３ 中間体２（１α４５１）、ベンジルトリエチルアンモニ
ウムクロリド（１，５１）、ビフェニルメチルプロミド
（１５，３ｆ）およびＣＨ鵞ＣＪ、（５０−）からなる
混合物を０℃に冷却した。０℃に冷却しながらＮａ０Ｈ
（１２ｆ）の水（２０ｍｇ）溶液を添加した。生成した
二相系を２０℃で２４時間激しく撹拌した。この混合物
を水（１２０ｓｊ）で希釈し、そして、ＣＭ、ＣＪ、（
１回分１００ｍ）で３回抽出した。抽出物をあわせ、プ
ライン（１回分５０−）で２回洗浄し、乾燥させ、そし
て、蒸物を酢酸イソプロピル（１２０＋７）から晶出さ
せ。
小板状の標記化食物を得た。収量９．６１　ａ　ｍ−ｐ
ａ１５８−１４０℃、　ＥｌりＤ＝＋２１１２°（ＣＨ
ＣＪ、）中間体４ ０℃で撹拌しながら過酢酸（ａ７ｍ、４１２Ｍ）を滴加
した。ａｍを室温まで上昇させながら、この混合物を２
４時間撹拌した。水（ＳＯＪ）＃ｃＮａ１８０Ｂをとか
して作った２　０　ｗ／ｖ　％溶液を０℃で滴加し、そ
して、この混合物を室温で１７５時間撹拌した。酢酸イ
ソプロピル（２５ｍ）を添加し、二層に分離させた。水
層を酢酸イソプロピル／ｃＨ，ｃｊ、　（１：　１　）
混液（１回分２５−）で２回抽出し、袖、出物を元の有
機層とあわせ、これをＩ　ＮＮａ０Ｒ（１回分５０−）
で２回、そして、ブライン（５０ｍｇ）で洗浄し８次い
で乾燥させ、そして、蒸発させて一形物を５．３ｆ得た
。この固形物をＩＡ／ＰＲ（１：１）混液（８０ｄ）か
ら晶出させ、プリズム晶の標記化合物を得た。収量６．
９　１．　　ｍ、ｐ、　　１　４　７”１　４　８℃、
　〔α〕−１１＝−２Ｌ４４°（ＣＨＣｊ、） 中間体５ ゛中間体４（３１）の乾燥Ｃ九〇ｊｔ（６０ｄ）溶液を
一７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬのへキサン（１部７ｍ１
．１．４５Ｍ）溶液を滴加しながらチッ素雰囲気下で攪
拌した。−７８℃でメタノール（６０−）を滴加し、そ
して、冷却浴をとり除いた。
室温で２時間撹拌した後、沈殿物をデ別し、メタノール
で十分に洗浄した。Ｐ液と洗浄液をあわせ。
真空中で蒸発させ、そして、残留物をＣＨ，ＣＪ。
（１００ｄ）に溶解させ、乾燥させ、濾過し、そして、
蒸発させて発泡体状の標記化合物を得た。
収量２．９５　ｆ、ＩＲ（ＣＨＢｒｓ）５５８Ｇ、１７
１８ｃｍ＋−’中間体６ カリウム　竜−ブトキシド（２，３５＃）の乾燥ＴＩ（
１’（４０ｓｊ）の溶液に攪拌しながらチッ素雰囲気下
で（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリ
ド（７，１５１）を添加した。１５分後。
中間体５（２，７５ｙ）の乾燥’ｒＨＦ（２０ｍ）溶液
を滴加し、更に５０分間攪拌をつづけた。
この反応混合物を０℃の２Ｎ塩酸（５０ｍｇ）４Ｃ注ぎ
入れ、１Ｇ−１５℃で１．５ｗ＃間撹拌した。
Ｘ、ＣＯ，飽和水溶液で仁の反応混合物の一値を１０に
あわせ、そして、　ＣＨ嘗Ｃｊ雪（１回分１００−）で
３回抽出した。抽出物をあわせ、これをブライン（１０
０ｍ）で洗浄し、乾燥し、そして、蒸発させた。溶離剤
としてＥ入／メタノール（９：１）混液を使用し、シリ
カゲルで残留物をクロマトグラフして発泡体状の標記化
合物を得た。収量２．４７１、ＴＩ、Ｃ（ｍＡ／メタノ
ール（９：１）混液）ｆ−１３ 中間体７ カリウム　ｔ−ブトキシド（２，４６１＞および５−（
カルボキシプロピル）トリフェニルホスホニリムブロミ
ド（４，６ｆ）からなる混合物＃ｃ、チッ素雰囲気下で
撹拌しながら乾燥ＴＨＦ（９０＋４）を添加した。め３
０分後、中間体６（２，２５１＞の乾燥テ）ＩＦ（５０
ｍ）＊ｌＥを滴加し、更に２．５時間攪拌した。水（２
５ｍ）を添加し、真空中でほとんどの’１”ＨＦを除去
した。水（５０−）および２ＮＮａＯＨ（２０ｊ）ｉｃ
残留物を加え、これをＨＡ（１回分５０−）で２回抽出
した。１ＭＫＭ電ＰＯ４３部およびＩ　Ｍ　Ｎｍ＋１ｆ
ｉＰ０４１部からなる緩衝液で水層の…値を６にあわせ
た。これをＣＨ，Ｃｊｌ（１回分５０−）で３回抽出し
た。抽出物をあわせ、プラインで洗浄し、乾燥させ、そ
して蒸発させて発泡体を２．７ｆ得た。これを８人（１
００ｓ１ｇ）に溶解させ、過剰量のエーテル性塩化水素
で処理した。０℃で１６時間冷却した後。
塩を集め、ＩｉＡ／ＨＡ（１：　１　）混液（２５ｍ）
で、続いてｌ！ｆＲ（４０ｍ）で洗浄した。ｍＡ／メタ
ノール（５：１　）混液から晶出させ、プリズム晶の標
記化合物を得た。収量１．６ｔ、　ａｓ、ｐ、１５２＃
１５３℃、〔α）Ｄ　＝　＋　５４＠（ＣＨＣＪ、　）
実施例３ ヒフ口（４，８ｇ）、中間体７の遊離塩基（１，２′）
およびＴ″′で（４０ｙｇ）からなる混合物に５℃で撹
拌しながらジョーンズ試薬（１，８３ｓｊ。
２．６７Ｍ）を添加し、そして、４０分間撹拌をつづけ
た。イソプロパツール（１，８ｓｌを滴加し。
そして、１０分後にとフロを炉去し、アセトン（３０−
）およびｐＨ５の緩衝液（５０ｓｊ　、　ＫＨｌＰＯａ
−ＮａｌＰＯ４および水からなる）で洗浄した。Ｐ液を
あわせ、とれを１０〜１５℃の真空中で蒸発させ。
はとんどのアセトンを除去した。残留物を−５の緩衝液
（２５ｄ）で希釈し、Ｉ！ｔＲ（１回分５０−）で４回
抽出した。抽出物をあわせ、…５の緩衝液（２０ｄ）お
よびブライン（２０ｓｊ）で洗浄し。
次いで、乾燥させ、そして、蒸発させて油状物を得た。
溶離剤としてＦｔＢを使用し、シリカゲルでこの油状物
をクロマトグラフして固形物を（Ｌ５８を得た。これを
ＥＲ／イソペンタン（２：１）混液（１５ｍ）から再結
晶させ標記の化合物を得た。
収量０．４８４１　、　ｍ、ｐ、　８６−８８℃、〔α
〕ｔ１＝−１五６６”　（ＣＨＣＪ３） 元素分析値：０２・Ｈ，、ＮＯ，として実開値：　Ｃ７
２，５：Ｉ（７，５：　Ｎ２．７　％理論値：Ｃ７２，
９）！７．４：Ｎ２．９％実施例４ メタ重亜硫酸ナトリウム（１，９１）の本（３ｍｇ）溶
液に、室温で十分に攪拌しながら、（＋）−α−メチル
ベンゼンメタンアミン（１，１２Ｆ）を添加した。得ら
れた混合物の一億を、氷酢酸を滴加するこきによって、
６〜７にあやせた６次いで、；±１−ビシクロ（５，２
，０）ヘプテ−２−エン−６−オン（１，０８ｙ）を添
加し、そして、この混合物を５分間憚拌した。生成した
沈設物を一過によって単離し、ｌＲ（５ｍ）で洗浄し９
次いで、減圧下で乾燥させ、結晶質固体状の標記化合物
を得た。
収量２．５２　ｔ　＃　（１）”；　＝　＋１．７”　
（Ｃ：５　、水）実施例５ 実施例４の標記化合物（２（１）を論−ブタノール（４
０ｍ）から再結晶させ９部分的に分割された生成物を９
５２ｆ得た。〔α〕ゎ＝−８，８°。
この生成物をプロパン−２−オール（２１４）から更に
再結晶させ、結晶質固体状の標記化合物を得た。収量５
．８ｙ、［α〕Ｓｌ′−＝−１５°（Ｃ＝５．水）。
ｍ、ｐ、８６〜８８゜

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １１）式（１） （式中、Ｘは水素、塩素または臭素原子である。）のビ
    シクロへブテノンのラセミ体の分割方法であって。 式（２） （式中１人はキラル丁ミンである。）のａ−ヒドロキシ
    スルホン酸キラルアミン塩を生成し：鋏ジアステレオマ
    ー塩類を分離し；そして。 鋏分離した塩から０式（１）のビシクロへブテノンを光
    学的に活性な形で再生させる；ことからなるビシクロへ
    ブテノンのラセミ体の分割方法。 （２１特許請求の範囲第１項に記載の方法であって。 皺キラルアミンがＲ−（＋）−１−フェニルエチルアミ
    ンである方法。 （３）特許請求の範囲第１項または第２項に記載の方法
    であって、Ｘが水素原子である方法。 １４）　　特許請求の範囲第１項、第２項または第３項
    に記載の方法であって２式Ｃ２）の塩類を分別結晶によ
    って分離することからなる方法。 １５）特許請求の範囲第１項に記載の式（２）のアミン
    塩類。 １６）特許請求の範囲第１項番ど記載の式（１）の分割
    されたビシクロへブテノン類。 （７）　　（−）−ビシクロ（３，２，０）ヘプテ−２
    −エン−６−オン。 （８）　　特許請求の範囲第９項に記載の化合物であつ
    て、約−３五２°（Ｃ＝−５，ＣＨＩＯＨ）の〔ｅ１〕
    ｖ値を有する化合物。 （９）特許請求の範囲第１項、第２項、第３項または第
    ４項に記載の方法によって生成された分割ビシクロへブ
    テノンから製造されるプロスタノイド類およびその他の
    置換シクロペンタン類。
JP16155382A 1981-09-16 1982-09-16 ビシクロヘプテノンのラセミ体の分割方法 Pending JPS5874632A (ja)

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