JPS5877892A - レニン阻害物質 - Google Patents
レニン阻害物質Info
- Publication number
- JPS5877892A JPS5877892A JP56177446A JP17744681A JPS5877892A JP S5877892 A JPS5877892 A JP S5877892A JP 56177446 A JP56177446 A JP 56177446A JP 17744681 A JP17744681 A JP 17744681A JP S5877892 A JPS5877892 A JP S5877892A
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- Japan
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- renin
- plasmin
- substance
- isoelectric point
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ヒト胎盤よりレニンに対して特異的に阻害作
用を有するレニン阻害物資及びその製造方法に関するも
のである。
用を有するレニン阻害物資及びその製造方法に関するも
のである。
レニンは蛋白質分解酸素の一柚で、＋１［Ｉ漿のα、−
１β−グロブリン分画中のアンギオテンシノーケンに作
用してアンギオテンシンｌを形成させる。このアンギオ
テンシンｌは、主として肺に存在する転換酵素により生
理活性を有するアンギオテンシン■に転換される。アシ
ギオテンシン墓は、生体に存在する最も強力な昇比物負
であり、アルドステロン系やナトリウムイオンの調節系
にも影智を及ぼし、贅疾患や妊娠中壽症に防められる＾
血旺症の原因物質とみなされている。
１β−グロブリン分画中のアンギオテンシノーケンに作
用してアンギオテンシンｌを形成させる。このアンギオ
テンシンｌは、主として肺に存在する転換酵素により生
理活性を有するアンギオテンシン■に転換される。アシ
ギオテンシン墓は、生体に存在する最も強力な昇比物負
であり、アルドステロン系やナトリウムイオンの調節系
にも影智を及ぼし、贅疾患や妊娠中壽症に防められる＾
血旺症の原因物質とみなされている。
従って、このレニンーアンギオテンシン系を抑制する物
質は、前述の生体１節系の光進に伴う疾患の治療側とな
りうる可能性を有していると考えられ、今日まで多くの
開発研究がなされてきた。
質は、前述の生体１節系の光進に伴う疾患の治療側とな
りうる可能性を有していると考えられ、今日まで多くの
開発研究がなされてきた。
従来、生体由来のレニン阻害物質としては、＊および血
漿白米のリン脂質〔ｓ、ヤン（Ｓ、５ｅｎ）ら、バイオ
ケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉ ｓ ｔ ｒｙ）第６
巻、第１５７２頁（１９６７年）：Ａ、バッキオ（Ａ、
Ｂａｇｇｉｏ）ら、クリ二力、キミ力、アクタ（Ｏｌｉ
ｎｉｃａ ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ）第４５巻％第６
７頁（１９７８年）〕、胆汁中のデオキシｌ１ｌｉ？″
を酸誘導体〔国府達部、最新医学、第２６巻、第２０９
８頁（１９７１年）〕、α−およびβ−ヘモグロビン鎖
からｍＷ！Ｍした特定のフラグメント（Ｈ。
漿白米のリン脂質〔ｓ、ヤン（Ｓ、５ｅｎ）ら、バイオ
ケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉ ｓ ｔ ｒｙ）第６
巻、第１５７２頁（１９６７年）：Ａ、バッキオ（Ａ、
Ｂａｇｇｉｏ）ら、クリ二力、キミ力、アクタ（Ｏｌｉ
ｎｉｃａ ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ）第４５巻％第６
７頁（１９７８年）〕、胆汁中のデオキシｌ１ｌｉ？″
を酸誘導体〔国府達部、最新医学、第２６巻、第２０９
８頁（１９７１年）〕、α−およびβ−ヘモグロビン鎖
からｍＷ！Ｍした特定のフラグメント（Ｈ。
Ｊ、ワークマン（Ｒ，Ｊ、Ｗｏｒｋｍａｎ）ら、バイオ
ケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第１８巻、
第３０２９頁（１９７４年）〕、アクチノミセテス・ス
トレインより単離されたペプスタチン〔梅沢う、ジャー
ナル、オブ、アンチバイオティック （Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）第２３ｉ！に一１
第２５９頁（１９７０年）〕そして、〕ロイシンーロイ
シン結をもった基ｉＩ類餘化合物ＣＫ、ポールセン（Ｋ
ＩＩＰｏｕｌｓｅｎ）ら、バイオケミストリー（Ｂ 鳳
ｏｃｈｅｍｉ ｓ ｔ ｒｙ ） 第 １２巻、 第３
８ ７ ７ｉ（１９７８年）〕などか知られている。
ケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第１８巻、
第３０２９頁（１９７４年）〕、アクチノミセテス・ス
トレインより単離されたペプスタチン〔梅沢う、ジャー
ナル、オブ、アンチバイオティック （Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）第２３ｉ！に一１
第２５９頁（１９７０年）〕そして、〕ロイシンーロイ
シン結をもった基ｉＩ類餘化合物ＣＫ、ポールセン（Ｋ
ＩＩＰｏｕｌｓｅｎ）ら、バイオケミストリー（Ｂ 鳳
ｏｃｈｅｍｉ ｓ ｔ ｒｙ ） 第 １２巻、 第３
８ ７ ７ｉ（１９７８年）〕などか知られている。
しかしながら、これらのレニン阻害物質は、レニンに対
する阻害活性か弱く、作用の発現にはきわめて多量８委
であったり、その生理的役割か疑問視されたり、あるい
は毒性を有するために生体への適用か不可能であったり
して実用的な応用にまでは至っていない。
する阻害活性か弱く、作用の発現にはきわめて多量８委
であったり、その生理的役割か疑問視されたり、あるい
は毒性を有するために生体への適用か不可能であったり
して実用的な応用にまでは至っていない。
そこで本発明者らは、よりすぐれたレニン阻害物質を得
るべく研究を車ねてきたところ、ヒト胎盤中に毒性のな
いすぐれた活性を有するレニン阻害物質が存在すること
を見出すと共に、当該レニン阻害物質を効率よく回収す
る方法を確立して本発明を完成した。
るべく研究を車ねてきたところ、ヒト胎盤中に毒性のな
いすぐれた活性を有するレニン阻害物質が存在すること
を見出すと共に、当該レニン阻害物質を効率よく回収す
る方法を確立して本発明を完成した。
本発明は、（１）ヒト胎盤から回収しえ、ＳＤＳ −ポ
リアクリルアミドゲルのディスク電気泳動性により測定
した分子型が６５０００〜７５０００ 、等ｍ点がｐ
Ｈ４，６〜５．２であり、トリプシン、プラスミン、
カリクレイン、ウロキナーゼを■害せず、レニンに対し
て特異的に制置作用を有するレニン阻害物質及び（２）
ヒト胎盤からの水性溶剤ｎｆ＋出物を４０〜５０％硫酸
アンモニウム分幽してへた沈＃自分を陰イオン交換体に
吸着させた後、ケル口過を行うことによる上記レニン阻
′＃ｉ物簀の製造方法に―する。
リアクリルアミドゲルのディスク電気泳動性により測定
した分子型が６５０００〜７５０００ 、等ｍ点がｐ
Ｈ４，６〜５．２であり、トリプシン、プラスミン、
カリクレイン、ウロキナーゼを■害せず、レニンに対し
て特異的に制置作用を有するレニン阻害物質及び（２）
ヒト胎盤からの水性溶剤ｎｆ＋出物を４０〜５０％硫酸
アンモニウム分幽してへた沈＃自分を陰イオン交換体に
吸着させた後、ケル口過を行うことによる上記レニン阻
′＃ｉ物簀の製造方法に―する。
本発明で使用されるヒト胎盤としては、血液成分を除去
した後のものか好ましく、また新鮮なもの、新鮮なもの
を凍結保存したものが好ましい。
した後のものか好ましく、また新鮮なもの、新鮮なもの
を凍結保存したものが好ましい。
なお、血液成分の除去は通常蒸笛水、生理食場散等によ
る洗浄によっておこなわれる。
る洗浄によっておこなわれる。
本発明で胎盤からの抽出用として使用される水性溶剤と
しては、蒸胃水、生坤食坦赦、緩町蔽などがあげられる
。
しては、蒸胃水、生坤食坦赦、緩町蔽などがあげられる
。
胎盤からの水性溶剤による抽出はたとえば次の如くして
行われる。胎盤をミンチして、水性＋ｌＩｌでホモジネ
ートしｐＨを４０〜５０に調整佐、遠心分魅し、上清を
抽出液として回収する。
行われる。胎盤をミンチして、水性＋ｌＩｌでホモジネ
ートしｐＨを４０〜５０に調整佐、遠心分魅し、上清を
抽出液として回収する。
かくして得られた抽出液は硫酸アンモニウムによる塩析
分画に付される。
分画に付される。
当該塩析分画は、たとえばまず抽出液に２０〜８０％飽
和になるように硫酸アンモニウムを添加後、上清を回収
し、これに４０〜５０％飽和になるように酸アンモニウ
ムを添加して得られる沈栃を回収することによって打わ
れる。より＃ｆ−細にはたとえば抽出液中に２０〜８０
％鮎和憂こなるように硫酸アンモニウムを溶解させて攬
件後静置し、遠心分離することにより沈鳥とＬ油を分離
して上清を回収し、この回収数をｐＨ６〜８に再調整し
た後、再度硫酸アンモニウムを４０〜５０％飽和になる
ように俗解させた後ｅｉａｔ、、辿Ｊし・分所すること
により沈澱を得ることによって行われる。
和になるように硫酸アンモニウムを添加後、上清を回収
し、これに４０〜５０％飽和になるように酸アンモニウ
ムを添加して得られる沈栃を回収することによって打わ
れる。より＃ｆ−細にはたとえば抽出液中に２０〜８０
％鮎和憂こなるように硫酸アンモニウムを溶解させて攬
件後静置し、遠心分離することにより沈鳥とＬ油を分離
して上清を回収し、この回収数をｐＨ６〜８に再調整し
た後、再度硫酸アンモニウムを４０〜５０％飽和になる
ように俗解させた後ｅｉａｔ、、辿Ｊし・分所すること
により沈澱を得ることによって行われる。
かくして得られた沈澱物は陰イオン交換体に接触させた
後、吸貢物を溶出して浴出物を１収する。
後、吸貢物を溶出して浴出物を１収する。
当該沈澱物は、一般に２〜１０ｍＭ’Ｊン酔ｉ會丁液（
ｐＨ７，５〜８５）などの緩嵩酢に俗解してイオン交換
体と接触させる。また、通量イオン交換体は沈澱物の溶
解に用いたと同一の砂淘液にてあらかじめ平衡化してお
く。
ｐＨ７，５〜８５）などの緩嵩酢に俗解してイオン交換
体と接触させる。また、通量イオン交換体は沈澱物の溶
解に用いたと同一の砂淘液にてあらかじめ平衡化してお
く。
陰イオン交換体としては弱〜中塩基性陰イオン交換体、
たとえばＤＥＡＥ−セルロース、ＤＥＡＥ−セファテッ
クス、ダウエックス■、アンバーライト■などがあげら
れる。
たとえばＤＥＡＥ−セルロース、ＤＥＡＥ−セファテッ
クス、ダウエックス■、アンバーライト■などがあげら
れる。
吸着体は、好ましくは沈澱物の溶解に用いたと同一のＷ
ｉ−［散にてよく洗浄した後、次の溶出操作に付される
。
ｉ−［散にてよく洗浄した後、次の溶出操作に付される
。
陰イオン交換体吸着物からの溶出は、たとえば終劇度が
５０〜１００ｍＭになる直膨濃度勾配法にて行われ、約
２０〜４０ｍＭ１度より溶出してくる両分を分取すれば
よい。また、当該溶出は塩化ナトリウムなどの各柚塩類
の塩濃度を上昇させる方法などにても行われる。
５０〜１００ｍＭになる直膨濃度勾配法にて行われ、約
２０〜４０ｍＭ１度より溶出してくる両分を分取すれば
よい。また、当該溶出は塩化ナトリウムなどの各柚塩類
の塩濃度を上昇させる方法などにても行われる。
Ｑ） ＋Ｉ Φ
溶出液は通常、濃縮透析脱塩凍結乾燥した後ゲル口過に
よって分子篩をおこないレニン阻害物質活性−分を回収
する。
よって分子篩をおこないレニン阻害物質活性−分を回収
する。
ゲル口過に用いられる担体としては、たとえば分子量５
００００〜５０００００の化合物の分子篩に迩したゲル
口、過担体、たとえばセファデックス■、アガロース、
バイオゲル−、セファクリル０などがあげられる。
００００〜５０００００の化合物の分子篩に迩したゲル
口、過担体、たとえばセファデックス■、アガロース、
バイオゲル−、セファクリル０などがあげられる。
本発明方法にて得られるレニン阻害物質は、 ＃ＩＡ＋
酸アンモニウム沈澱画分に比較して２００〜８００倍に
比活性が上昇しており、その［ｇｉ収率は７０〜８０％
である。
酸アンモニウム沈澱画分に比較して２００〜８００倍に
比活性が上昇しており、その［ｇｉ収率は７０〜８０％
である。
このようにして得られたレニン明害物質の特性は次の通
りである。
りである。
１．８ＤＳ−ポリアクリルアミドケルのディスク電気泳
動性により聞１定した分子量か６５０００〜７５０００ ２、等電点 ｐ Ｈ４，６〜５２ ８、トリプシン、プラスミン、カリクレイン。
動性により聞１定した分子量か６５０００〜７５０００ ２、等電点 ｐ Ｈ４，６〜５２ ８、トリプシン、プラスミン、カリクレイン。
ウロキナーゼを阻害せず、レニンに対して特異的に阻害
作用を有する。
作用を有する。
本発明レニン阻害物質は、レニンに対して特異的かつ強
力な阻害作用を示す新規物質であり、本物質はヒト由来
のものであるためヒトに投与した場合にも他種動物由来
蛋白質製剤に見られる免疫学的副作用の心配もない。ま
た１本物質はレニンーアンギオテンシン系九進に伴う各
神扶患の治療剤として有用なばかりでなく、レニンーア
ンギオテンシン系の生理的・病態的急報を解明するりえ
でも極めて有用な物質である。
力な阻害作用を示す新規物質であり、本物質はヒト由来
のものであるためヒトに投与した場合にも他種動物由来
蛋白質製剤に見られる免疫学的副作用の心配もない。ま
た１本物質はレニンーアンギオテンシン系九進に伴う各
神扶患の治療剤として有用なばかりでなく、レニンーア
ンギオテンシン系の生理的・病態的急報を解明するりえ
でも極めて有用な物質である。
このあと医薬品製造の通例技術に従って、娑すれば加熱
処理、除菌口過、凍結乾燥、分注、製剤化を行なえば従
来にない新規な胎盤性レニン阻害物質を含有する医薬を
提供するものである。なお、生化学・薬理学用の試薬と
する場合はこの限りでない。
処理、除菌口過、凍結乾燥、分注、製剤化を行なえば従
来にない新規な胎盤性レニン阻害物質を含有する医薬を
提供するものである。なお、生化学・薬理学用の試薬と
する場合はこの限りでない。
以下に本発明を更に詳細に説明するため実施例を挙げる
。なお、本発明において、レニン阻讐物質の活性の測定
は、レニンとレニン基質を反応させたときに形成される
アシギオテンシンの菫に対する効果を指標として、阻害
物質の活性を測定した。レニンは、ヒト羊水から（Ｅ、
ランバー（Ｌｕｍ−ｂｅｒ）、エンザイモロジア（Ｅｎ
ｚｙｍｏｌｏｇｉａ）。
。なお、本発明において、レニン阻讐物質の活性の測定
は、レニンとレニン基質を反応させたときに形成される
アシギオテンシンの菫に対する効果を指標として、阻害
物質の活性を測定した。レニンは、ヒト羊水から（Ｅ、
ランバー（Ｌｕｍ−ｂｅｒ）、エンザイモロジア（Ｅｎ
ｚｙｍｏｌｏｇｉａ）。
第４０巻、第８２９頁（１９７１年）〕の方法を一部修
正した方法により調製し、レニン基質は。
正した方法により調製し、レニン基質は。
コーンの分画法によるＦ／−４画分を用いた。〔Ｋ。
アラカワウ、クリ二カ、キミカ、アクタ（Ｏｌｉｎ。
Ｃｈｉｍ、 Ａｃｔａ）、第２２巻、給８０９貞（１９
６８年）〕 反応は、レニン、レニン基質、アプロチニン。
６８年）〕 反応は、レニン、レニン基質、アプロチニン。
更に検液を加えて、８７°Ｃ１６時曲行ない１反発後、
加熱処理により反応を停止させ、遠心分離して得られた
上清におけるアンギオテンシンーｌの鴬をラジオイムノ
アッセイまたは、麻酔ラット血圧上昇度を指標として生
物学的測定法にて測定した。
加熱処理により反応を停止させ、遠心分離して得られた
上清におけるアンギオテンシンーｌの鴬をラジオイムノ
アッセイまたは、麻酔ラット血圧上昇度を指標として生
物学的測定法にて測定した。
実施例
正常分娩後に娩出される胎盤をミンチしたのち蒸留水に
よる洗浄を繰返し混在する血液成分を除去した。この胎
盤組織を生理食塩赦でホモジネートした後、ｐＨを４．
８に調整する。静置後、遠心分離して上清を得た。この
上清に、２５％飽和になるように硫酸アンモニウムを俗
解、攪拌し静置した。静置後、遠心分陰を行ない、得ら
れる上清のｐＨを７．０に調整したのち、再度硫酩アン
モニウムを溶解して４５％飽和にした。これを遠心分離
した後、得られる沈澱を採取し、レニン阻害物質の精製
原料とした。
よる洗浄を繰返し混在する血液成分を除去した。この胎
盤組織を生理食塩赦でホモジネートした後、ｐＨを４．
８に調整する。静置後、遠心分離して上清を得た。この
上清に、２５％飽和になるように硫酸アンモニウムを俗
解、攪拌し静置した。静置後、遠心分陰を行ない、得ら
れる上清のｐＨを７．０に調整したのち、再度硫酩アン
モニウムを溶解して４５％飽和にした。これを遠心分離
した後、得られる沈澱を採取し、レニン阻害物質の精製
原料とした。
この精製原料を５ｍＭリン酸＆Ｐ偵（液（ｐＨ８，０）
に溶解した後、同−緩細故に予め平向化したＤＥＡＲ−
セルロースに負萄して、同一１１東欣で十分に洗浄した
後、リン＠＊’ｆｌＪ故の終＆度が５０ｍＭになる直線
密度勾配浴出法によって浴出した。
に溶解した後、同−緩細故に予め平向化したＤＥＡＲ−
セルロースに負萄して、同一１１東欣で十分に洗浄した
後、リン＠＊’ｆｌＪ故の終＆度が５０ｍＭになる直線
密度勾配浴出法によって浴出した。
約２５ｍＭ濃度より溶出されてくるレニンＩ！ｌ書ａ性
−分を分取した。なお、このとき塩化ナトリウムの塩請
度を上昇させることによってもレニン阻害活性−分の溶
出は可能であった。この溶出されたレニン阻害活性−分
を透析脱塩俊、凍結乾燥した。
−分を分取した。なお、このとき塩化ナトリウムの塩請
度を上昇させることによってもレニン阻害活性−分の溶
出は可能であった。この溶出されたレニン阻害活性−分
を透析脱塩俊、凍結乾燥した。
次にリン酸塩添加生理食塩＆（ｐＨ７，０）で平衡化し
たセファクリルＳ−２００スパーフアイン（ダ２．５Ｘ
１００ｃｍ）にてゲル口過を行ないレニン阻害活性−分
を回収した１１Ｆ４られたレニン絹害物質は、硫酸アン
モニウム沈澱に比較して２８８倍に純化され、回収率は
、７６％であった。
たセファクリルＳ−２００スパーフアイン（ダ２．５Ｘ
１００ｃｍ）にてゲル口過を行ないレニン阻害活性−分
を回収した１１Ｆ４られたレニン絹害物質は、硫酸アン
モニウム沈澱に比較して２８８倍に純化され、回収率は
、７６％であった。
（１）明細書第７負、第１行に「セファテックス」手続
補正δ（自発） 昭和５６１１２月２３日 特許庁長官 殿 １ 事件の表示 昭和５６年 特許 ＃第１７７４４６号２ 発明０名称
レーン阻害物質 ３、 補正をする者 事件との関係 特許出願人 氏 ？’＋ （？’、ｆ＋、） 株式会社ミドリ十字
４、代理人 〒５４１ ６ 補正により増力ｏする発明の数 な し
ゝ１「 ７、補正の対象
補正δ（自発） 昭和５６１１２月２３日 特許庁長官 殿 １ 事件の表示 昭和５６年 特許 ＃第１７７４４６号２ 発明０名称
レーン阻害物質 ３、 補正をする者 事件との関係 特許出願人 氏 ？’＋ （？’、ｆ＋、） 株式会社ミドリ十字
４、代理人 〒５４１ ６ 補正により増力ｏする発明の数 な し
ゝ１「 ７、補正の対象
Claims (2)
- （１） ヒト胎盤から１収しえ、８Ｄ８−ポリアクリ
ルアミドゲルのディスク電気泳ｉＡＢ法により測定した
分子墓が６５０００〜７５０００．等電点がｐ Ｈ４，
６〜５．２であり、トリプシン、プラスミン、カリクレ
イン、ウロキナーゼを阻害せず、レニンに対して特異的
にｖ４ｉ書作用を有するレニン阻害物質。 - （２）Ｅ）胎盤からの水性溶剤抽出物を４０〜５０％ｉ
ｋ＃アンモニウム分幽して得た江＃画分を陰イオン交換
体に吸着させた後、ゲル口過を行う仁とにより、８Ｄ８
−ポリアクリルアミドゲルのディスク電気泳動法により
測定した分子皺が６５０００〜７５０００．等電点かｐ
Ｈ４，６〜６．２であり、トリプシン、プラスミン、カ
リクレイン、ウロキナーゼを［４ｔせす。 レニンに対して特異的阻害作用を有するレニン阻害物資
を１収することを特許とするレニン阻害物資の製造方法
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56177446A JPS5877892A (ja) | 1981-11-05 | 1981-11-05 | レニン阻害物質 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56177446A JPS5877892A (ja) | 1981-11-05 | 1981-11-05 | レニン阻害物質 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5877892A true JPS5877892A (ja) | 1983-05-11 |
Family
ID=16031083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56177446A Pending JPS5877892A (ja) | 1981-11-05 | 1981-11-05 | レニン阻害物質 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5877892A (ja) |
-
1981
- 1981-11-05 JP JP56177446A patent/JPS5877892A/ja active Pending
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