JPS5879977A - インド−ル類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はインドール類の製造法の改良に関するものであ
る。更に詳しくは、Ｎ、　Ｎ’−ジアリールホルムアミ
ジン全原料とするインドール類の製造法に関する。

インドール類は香料、染料、アルカロイドの原料として
有用な物質である。インドール類の製造法はこれ丑で多
く知られているが、必ずしも工業生産に適しているとは
言えず、例えばマデルング法によるインドールの製造法
では、中間体が不安定なため収率は低い。１　ｆｒ中間
体全安定化させるためＮ−（０−トリル）−Ｎ′−メチ
ル−Ｎ′−フェニルホルムアミンンを原産１とする方法
が、Ｒ，Ｒ，Ｌｏｒｅｎｚら（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｃ
ｍ、、　１３　（１。

３２５１　（１９６５））により提案され史にその改良
法としてＮ、　Ｎ’−ジ（０−トリル）ボルムアミ２− ジン全原料とする方法（特開昭５５−４９４５３号、特
開昭５６−２５１５７号）が知られている。

しかし、Ｌｏｒｅｎｚらの方法では原料のＮ−（０−ト
、　ＩＪル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルホルムア
ミジンはＮ−メチルホルムアニリド、オキシ塩化リンと
Ｏ−）ルイジンから得ており、工業的な方法とは言えな
い。

一万、特開昭５５−４９４５３号に示される方法では原
料のＮ、　Ｎ’−ジ（０−）　ＩＪ−ル）ホルムアミジ
ンは０−）ルイジンとギ酸をホウ酸存在下、加熱する方
法（Ｃｈｅｍ、　ａｂｓ、、　−２６、２７４８（１９
３２））で得ており、Ｌ　ｏ　ｒｅ、ｎｚらの方法に比
ベニ業的には有利な方法である。しかし、Ｎ、　Ｎ’−
ジ（０−トリル）ホルムアミジンからインドールを得る
閉環反応では−１Ｏｒｅｎｚらと同じく塩基として高価
で取り扱いに特別の注意全必要とする水素化ナトリウム
やナトリウムアミドを用いている。

水素化ナトリウムを用いたときは、水素を発生し、火災
、爆発等の危険があり、ナトリウムアミドを用いたとき
にはアンモニアガスを発生し、工業的規模で実施する場
合いずノコ、も特別な注意と設備全必要とする。

このようにＮ、　Ｎ’−ジアリール１１、ルムアミジン
からインドールを得る方法は公知であるが一水素化ナト
リウムやナトリウムアミドのような取り扱いが困難な塩
基を使用するのは工業的に有利な方法とは言えない。

本発明者らは上記の欠点を克服すべく詳細に検討した結
果、Ｎ、　Ｎ’−ジアリールホルムアミジンと水酸化カ
リウム及び／又は水酸化すトリウムを不活性溶媒存在下
加熱し、生成した水を留去しながら反応きせることによ
り容易にＮ、　Ｎ’　−ジアリールホルムアミジンの金
属塩が生成することを見い出し、続いてその金属塩を加
熱閉環きせろと一高収率でインドール類がｆ（ｉられ、
本発明を完成した。

即ち２本発明は、一般式（１） （但しＲは水素又は炭素数１〜３のアルキル基ｅ、　　
ｌ’Ｌｔ、Ｒ２，Ｒ３は水素又は炭素数１〜３のアルキ
ル基を表わす）で示されるＮ、Ｎ’−ジアリールホルム
アミジンを不活性溶媒存在下、水酸化カリウム及び／又
は水酸化す）　ＩＪウム存在下に加熱し＋　Ｎ、Ｎ’−
ジアリールホルムアミジンのカリウム塩及び／又はナト
リウム塩とした後、更に加熱反応きせること全特徴とす
る。一般式（２）（但しＲは水素又は炭素数１〜３のア
ルキル基金、Ｒｈ　、Ｒ２、Ｒ３は水素又は炭素数１〜
３のアルキル基金表わす）で示されるインドール類の製
造法、に関するものである。

本発明方法によれば原料はＮ、　Ｎ’−ジアリールホル
ムアミジンと安価で取り扱いが簡単な水酸化カリウム及
び／又は水酸化ナトリウムで−Ｎ。

Ｎ′〜ジアリールホルムアミジンも−アリールアミンと
ギ酸から容易に得られ、原料的に極めて＝　５− 安価である。更にＮ、　Ｎ’−ジアリールホルムアミジ
ンのカリウム塩及び／又はすトリウム塩を得る反応では
、水が副生ずるのみで操作が簡単か・つ安全上特別の配
慮を必要とせず、インドール類全工業的規模で生産する
場合、従来公知の方法に比較し極めて有利である。

本発明の方法に用いられるＮ、Ｎ’−ジアリールホルム
アミジン（以下ホルムアミジンと略す）は前記一般式（
１）で示される化合物であり、ホウ酸存在下ギ酸と一般
式（３） （但しＲ，Ｒ１、１％２　、　Ｒ３は前述と同じ）で示
されるアリールアミンを加熱することにより容易に得ら
れ、化合物（１）全学離することなく、連続して閉環反
応を行うこともできる。

塩基として水酸化カリウム及び／又は水酸化ナトリウム
が用いられるが、水酸化カリウムが特に好１しく、通常
市販されているフレーク状６一 粒状品−ｉたは水溶液でもよい。その使用量はホルムア
ミジンに対し好壕しくけ、０７〜３０当量、特に好１し
くに０９〜１．５当量である。

不活性溶媒としては特に限定されないが、本反応では水
酸化カリウムや水酸化ナトリウムとの反応で生成した水
金留去する必要がありその際温度が高すぎると副反応を
起こし奸才しくない。しかし温度が低いと金属塩が得ら
れないことから、８０〜１５０Ｃで生成した水金留去し
ながらホルムアミジンの金属塩を得るのが好１シ＜、ｆ
ｌｆｄ）ルエン、キシレン、エチルベンゼン等を用いる
のが望筐しい。この際ホルムアミジンの金属塩を加温下
で溶解する溶媒例えば化合物（１）に対応するアリール
アミン、Ｎ、　Ｎ’−ジメチルアニリン、キノリン等を
用いることにより、ホルムアミジンの金属塩の生成を容
易にすることができる。その中では反応系全単純にする
ためにも化合物（１）に対応するアリールアミンを用い
るのが望ましい。

続いて、ホルムアミジンの金属塩からインドール類會得
るには、好１しくは２９０〜３５０ｔｒ。

特に好１しくけ３００〜３３０Ｃに加熱すればよい。こ
の際局部加熱を妨ぐため、攪拌するのが好葦しい。反応
時間は原料の種類にも依存するが通常１５〜６０分でよ
い。冷却後水を加えて油層を水層より分離し、蒸留等の
方法で目的物を回収すればよく、同時にアリールアミン
も回収される。反応を行うに際し副文Ｅ、　ｋ紡ぐため
にも不活性気体例えば窒素気流下で行うのが好ましい。

次に実施例をもって本発明の方法を具体的に説明する。

実施例Ｉ。

攪拌器、温度計、窒素導入管および水分離装置のついた
２　００　ｍｌ容ガラスフラスコにＮ、　Ｎ’−ジ（０
−トリル）ホルムアミジン２２．４Ｐ（０，１モル）。

粒状水酸化カリウム６．３０！７−（純度８９．０％。

０１モル）、０−トルイジン３７．５ぴ、トルエン１’
　ＯＯｍｇを装入し窒素を通じながら攪拌上加熱する。

生成した水を共沸によって反応系外に除去し。

３時間で除去した水は１．８　ｍｌであった。

ついでトルエン全回収しζらにｏ−トルイジン全回収し
ながら２時間で３００Ｃまで昇温し、３００〜３３０Ｃ
に２０分間保った。この間に４７、５　Ｐの０−トルイ
ジンが留出した。冷却後５０ｍ／ｌ’の水を加え、５０
〜６０Ｃで１時間攪拌した後トルエン１５０ｍｅ’（Ｈ
加えて室温で更に１時間攪拌した。分液した油層中には
、ガスクロマトグラフ分析により９．４７％のインドー
ルが含まれていることがわかった。収率は８０．９％で
あった。

この油層を減圧蒸留し沸点１０６〜１０９１０９ｒ１５
ｒ１の留分８．０＠ｉ得た。この留分は室温で固化し融
点は５２〜５３Ｃでインドールの融点に一致し、そのＩ
Ｒ，マススペクトルも一致した。

実施例２ 実施例１において、水酸化カリウムの代りに水酸化ナト
リウム４．２０？（純度９５０％０．１モル）を用いた
以外は実施例１と同様な操作を行ったところインドール
の収率は６０％であった。

　９一 実施例３゜ 実施例１において、０−トルイジンの代りにＮ、　Ｎ’
−ジメチルアニリン３７．５ｇ−’！ｒ用いた以外は実
施例１と同様な操作を行ったところインドールの収率は
６０％であった。

実施例４ 実施例１”において、ｏ−トルイジンを加えず、粒状水
酸化カリウムの代りに５０Ｗ１％水酸化カリウム水溶液
１２．５Ｐｋ用い、以下実施例１と同様の操作を行った
ところインドールの収率は７６％であった。

実施例６゜ 実施例１と同じ装置ケつけた３　００　ｍｇ容ガラス容
器に〇−トルイジン１０７．０　！１ｌ−（１，０モル
）、ギ酸１０．６７（純度８７．０％、０．２モル）お
よびホウ酸ｉ、ｏｙｙ加え５時間還流させた。この間に
８、６　ｍ１３の水が留出した。ガスクロマトグラフ分
析により反応混合物中にはＮ、　Ｎ’−ジ（０−）　Ｉ
Ｊル）ホルムアミジンが３９９ｙ−含１れていることが
わかった。

１０− この混合物にトルエン１５０ｍ１ｉ加え７０〜８０Ｃに
加温後不溶物ｉロ去し、その１液に粒状水酸化カリウム
１２．６Ｐ（純度８９０％、０．２モル）を加え攪拌下
加熱し、トルエンを還流させろ。生成した水を共沸によ
って除去し、３時間で反Ｗ系外に除去した水は３．２　
ｍｌ！であった。トルエンを回収し、きらに０−トルイ
ジンを回収しながら２時間で３００Ｃ壕で加熱し３００
〜３３０Ｃに３０分間保った。この間に０−トルイジン
が８３０１留出した。

冷却後１００　ｍｌの水を加え５０〜６０’Ｃで１時間
攪拌した後、トルエン１５０ｍ１ｉ加え室温で更に１時
間攪拌した。分液した油層中にはガスクロマトグラフ分
析により１５．３Ｐのインドールが含壕れていることが
わかった。ギ酸当りの収率は６５％であった。

実施例７゜ 実施例１において−Ｎ、Ｎ’−ジ（０−トリル）ホルム
アミジンの代りにＮ、　Ｎ’−ジ（２，４−ジメチル−
フェニル）ホルムアミジン２５．２！１Ｌ（０，１モル
）を用い、０−トルイジンの代りに２．４−７メチルア
ニリン３７．５７−ｉ用い、以下実施例１ど同様の操作
を行ったところ分液した油層中にＱ−１ガスクロマトグ
ラフ分析により８１８ｇ−の５−メチルインドールが含
丑れていることがわかった。収率は７８％であった。

油層全濃縮後アルミナを用いたカラムクロマトで分離し
た。ベンゼン流出部から固体８．７”ｉ得た。この固体
の融点は５７〜５１）Ｃで標品の５−メチルインドール
の融点に一致し、Ｊｌ＋、、マススペクトルも一致した
。

実施例８−９ 実施例１と同様にしてＮ、　Ｎ’−ジアリールボルムア
ミジン（Ａｒ　ＮＩＩＣＨ＝ＮＡ、ｒ、但しＡ［はアリ
ール基を表わす）を使用し、以下のインドール類全合成
した。結果は表−１に示した。

表−１種々のインドール類の製造 １３− 手続補正書 昭和５６年１２月２　日 特許庁長官　島　１）春　樹殿 １事件の表示 昭和５６年特許願第１７’７０８３号 ２発明の名称 インドール類の製造法 ３　補正をする者 事件との関係　　特許用Ｍ人 東京都千代８１区丸の内−丁［１２番１号（４０８）日
本化薬株式会社 代表者　取締役社長　坂　野　常　和 ４代　理　人 東京都千代［１１区九０内−・１１２番１号（自発） ６　補止により増加する発明の数 なし 補　　正　　の　　内　　容 （１）　　明細書第６頁末行において、「フレーク状」
のあとに「または」を挿入する。

（２）　　同第］−２頁４頁目行目いて、［８，ＩＥ］
ｒＪとあるを「ｌ　Ｑ、２　ｒＪと訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式（１） （但しＲは水素又は炭素数１〜３のアルキル基を、Ｒ，
   、，１”Ｌ２．ｒＬ３は水素又は炭素数１〜３のアルキ
   ル基を表わす）で示されるＮ、　Ｎ’−ジアリールホル
   ムアミジン全不活性溶媒存在下、水酸化カリウム及び／
   又は水酸化ナトリウム存在下に加熱し、Ｎ、　Ｎ’−ジ
   アリールホルムアミジンのカリウム塩及び／又はナトリ
   ウム塩とした後、更に加熱反応ζせること全特徴とする
   一般式（２） （但しＲは水素又は炭素数１〜３のアルキル基を、Ｒ，
   、Ｒ２，Ｒ，３は水素又は炭素数１〜３のアルキル基を
   表わす）で示されるインドール類の製造法。