JPS5890509A

JPS5890509A - 高コレステロ−ル血症治療用組成物

Info

Publication number: JPS5890509A
Application number: JP18853081A
Authority: JP
Inventors: Yoshio Tsujita; 代史雄辻田; Akira Terahara; 寺原　昭; Nobuki Serizawa; 芹沢　伸記
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1981-11-25
Filing date: 1981-11-25
Publication date: 1983-05-30
Also published as: JPS645571B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、ａ）式（式中ｓＲ’Ｆｉ水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２
は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ’は水酸基または
メトキシ基を示す、）を有す一カルがン酸、その薬理上
許容しうる塩、その低級アルキルエステルまたはそのラ
クトン体であるコレステロール合成阻害剤とｂ）胃腸管系において胆汁酸と結合し再吸収を不可能な
状態にすることが可能な薬学的に許容される非毒性塩基
性論イオン交換樹脂とからなる高コレステロール血症治
療用組成物に関する。

本発明者らは前記式（１）また拡１）の新規な特定のコ
レステロール合成阻害剤とある種の胆汁酸吸収剤の同時
投与によって、血中コレステロール製置を著しく低下さ
せることに共力的に作用することを見い出した。

本発明において使用されるコレステロール合成阻害剤は
、前記式（１３または■を有するカルノン酸、その薬理
上許容しうる塩、その低級アルキルエステルまたはその
ラクトン体であり・、コレステロール生合成の律速酵素
である３−ヒドロキシ−３−メチルダルタリルーＣｏム
還元酵素の作用を特異的に阻害する作用を有する。

前記式（１）または優）を有するカルダン酸の薬理上許
容しうる塩社、例えばナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属塩である・前記式（１）またはり）を有するカルノン酸の低級アル
キルエステルは、例えばメチル、エチル、プ党ビル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル等である化合物である
。

前記式（１）または（２）を有する化合物のラクト／体
は、ヘキサヒドロナフタリン槙における８位の置換基が
次式の部分構造式を有する化合物である。

前記式（１）において、Ｒ１が水素原子である化合物は
３−ヒドロキシ−ＭＬ−２３６Ｂｌｉであり、その３位
の置換基が−ＯＨの化合物をＭ−４ｇ、　−・・・・Ｏ
Ｒの化合物をＭ−４′類と略称する。この化合物は特願
昭５５−１２４３８５号および特願昭５６−１０５９６
７号明細書にその製法と共に記載されている。

前記式（１）において、Ｒ１がメチル基である化合物を
以下、３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂ＠と略称する。

この化合物は特願昭５６−１３４５５８号明細書にその
製法と共に記載されている。

前記式〇）において、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ５が水
酸基である化合物を以下、６−ヒトロキシーインＭＬ−
２３６８１ｉと略称する。この化合物は特願昭５５−１
１５４８３号および特願昭−５５−１２４３８５号明細
書にその製法と共に記載されている。

前記式ωンにおいて　Ｂ２が水：ａ原子であり、Ｒ３が
メトキシ基である化合物を以下、６−メドキシーイソＭ
Ｌ−２３６ＢＩＩと略称する。この化合物は特願昭５６
−１１４０３８号＃４ＩＩＩＢ書にその製法と共に記載
されている。

前記式偏）において、Ｒ２がメチル基であシ　Ｂ５が水
酸基である化合物を以下、６−ヒトロキシーイノＭＢ−
５３０８ｍと略称する。この化合物は特願昭５６−１３
４５５８号明細書にその製法と共に記載されている。

前記式（１３ま九は０１３を有する化合物は、次式のＭ
Ｌ−２３６８またはＭＢ−５３０Ｂあるいはこれらの誘
導体を原料化合物として、前記特許出願明細書に記載さ
れ友方法により、微生物による酵素的水酸化によって得
られる。

ＭＬ−２３６８ＭＢ−５３０Ｂ以下に、これらの化合物の製造例を述べる。

シ造例ＩＭ−４’類（１）　　下記組成の培地１００−を含有する５０〇−
容Ｅ角フラスコ２０本にシンセファラストラム・ニグリ
カンス５ＡＮＫ　４２３７２を植菌し、２６℃、２２０
　ｒ＋ｐ、ｆｆ１．で振盪培養し、３日後、ＭＬ−２３
６８ラクトン体を最終製置で０．０５−になるように添
加して更に６日間、２６℃、２２０　ｒ、ｐ、ｍ、で培
養した。

培地組成グルコース　　　　　　　１．０惨 −４ｆトン　　　　　　　　　　０・２肉エキス　　　
　　　　　ｏ、ｉ酵母エキス　　　　　　　０．１コーンステーグリカー　　　　　　０．３水道水　　　
　　　　　　残（−未修正）培養終了後、変換反応液をＰ遇し、Ｆ＊をトリプルオロ
酢酸でＰＨ３に調整した。次いで％　ｌｊの酢酸エチル
で３回、抽出するとＭ−４’−ｈｋｄｆンａｔ含む区分
が得られた。

Ｍ−４′カル＆：／酸の物性値１）ＴＬＣＴＬＣプレート：メルク社製シリカｒルＡｒｔ５７１５溶媒；ベンゼン；アセトン：酢ａｌ＝５０：５０：３Ｒ
１値　０．４６（２）　　（１）の抽出液を飽和食塩水で洗浄し、（ｉ
ｌＩｍ２ナトリクムで脱水後、触媒量のトリフルオロ酢
酸を添加してツクトン化した。次いで、上記抽出液を５
嘔炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ｍａｌナトリク
ムで脱水後、減圧乾固した。次いで、得られた残留物を
ローパー・カラム（メルク社製、８１６ＧナイズＡ）を
用い・ベンゼン：アセトン＝７：３で溶出してＭ−４′
ラクトン体を採取し、さらに酢酸エチルを用いて再結晶
に付すとＭ−４′ラックン体約１８０ｑが得られた。

Ｍ−４′ラクトン体の物性値１）ＮＭＩスペクトル重クロロホルム中、内部標準にτＭＳを使用して、１０
０１ａｌｓで測定した。　（ｃｏｃｔｓ、δ：ｐｐｍ）
４．２５（ＩＨ，多重線）４．６０（ｌ）ｌ、多重線）５．５（ｊ（ＩＨ，多重１１１ｉり５．７５（ｌ）ｉ・多電線）５．９０（ＩＨ，四厘巌）６．０１（ＩＨ，二重り２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｗａｘ
（ａｍ）　：　２３０　ｚ　２３７　＋　２４５３）赤
外部吸収スペクトル（ＫＢｒ法）ｃＩＩＬ−１：３５０
０．１７２０４）マススペクトルｒＩＡ　：　４０６ＣＭ”）　、　３０４　；　２８６
５）旋光度〔α）Ｄ：＋３１０．９°（Ｃ＝０．６６　、　／　Ｉ
　／−ル）６）融点１４１〜１４３℃ ７）元素分析値’）　　Ｃ２ｉ＄Ｈ５４ｏ４として理論
値　Ｃ、６７，９５；Ｈ、８，４３実験値　Ｃシロ　８
．０５　：Ｈ，８，３７８）ＴＬＣＴＬＣグレート；メルク社製シリカｒルＡｒｔ５７１５溶媒：ベンゼン：ア七トン＝１：１町値０．６４（３）　　（１）の抽出液を飽和食塩水で洗浄し、次い
で５ｔｌＩ炭駿水素ナトリウム水溶液を用いて水層に転
溶することによ、９　Ｍ　−４’カルｄ１７１１ナトリ
ウム塩を含む区分が得られた。この水層を０．Ｉ　Ｎ塩
酸で−８，０に調整し、次いでＭ−４′カルｌン酸ナト
リウム塩を含む区分を、ダイヤイオンＨＰ−２０カラム
（三菱化成工業（株）製品）に吸着させた。５０僑アセ
トンでＭ−４′カルダン酸ナトリクム塩を溶出し、アセ
トンを留去した後、凍結乾燥に付すどＭ−４′力ルＭ７
ｅＪＲナトリウム塩１４１Ｊｖが得られた。

Ｍ−４′カルメン酸ナトリウム塩の物性値１）ＮＭＲス
ペクトル゛重メタノール中、内部標準にＴＭ８ｆ：使用して、６０
　ＭＥｚで測定した。（ＣＤ、００　、　ａ　：　ｐｐ
ｍ　）５．５０（１Ｂ、ブロードの一重線）５．７０（１１，ブロードの一重線）５．９５．（ＩＨ，四重線）６．００（ＩＨ，二重ｆｉり２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｍａｘ
（ａｍ）　：　２３０　ａ　２３８　＊　２４６３）赤
外部吸収ス（クトル（ＫＢｒ法）ｍ−’　：３４００．
２９００．１５８０４）元素分析ｉ　（僑）　　Ｃ２，Ｈ，５０，Ｎｌとし
て理論値　Ｃ、６１，８８：）ｌ　、　７．８５実験値
　Ｃ，６１，８５；）１，７．９５（４）　　（１）の
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、次いでシ゛アゾメタンの
エーテル溶液を加えて３０分間放置後、減圧乾固した０
次いで、得られた残留物管口−パー・カラム（メルク社
製、８１６０サイズＡ）を用い、ベンゼンニア七トン＝
１＝１の糸で精製すると、Ｍ−４’カル：トン酸メチル
エステルの精製品１５０１１９が無色油状物として得ら
れた。

Ｍ−４′カルｄ’７ｆｌｌｌメチルエステルの物性値１
）ＮＭｉｌスペクトル− 重クロロホルム中、内部標準にＴＭ８を使用シテ、６０
　ｋｌｎｉｓ　テｓｌ定シｆｌ＝。（ｃＤｃｔ３＃　ａ
　：　ｐｐｍ）３．７０（３Ｂ、−重ｌ１Ｉ）５．５０　（１１１，ｆロードの一重ａｍｌ）５．７５
　（１Ｂ、　）０−ト（Ｄ−重１１ｉ’）５．９０（１
Ｂ、四重線）６．０１（ＩＨ＊二１線）２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｗａｘ
（ａｍ）　：　２３０　、２３８　、２４６３）渉外部
吸収スペクトル（薄膜法）ｍ−’　：３４００．１７３
０４）マススペクトルＮ、Ｏ−ヒｘ　（ト！Ｊメチルシリル）トリフルオロア
セトアミドでシリル化した後、日本電子製Ｄ−３１００
製を用いて測定した。

ｍ／＊　　：　６５４　（Ｍ”）５）元素分析値（ｔｓ）０２４Ｈ５８０，トシテ理論値
　Ｃ、６５，７３；Ｈ、８，７３実験値　Ｃ、６５，６
６：Ｈ、８，７９製造例２　Ｍ−４類（１）　　下記組成の培地１００ｍｇを含有する５０〇
−容坂ロフラスコ２０本にアブシディア・コエルレアＩ
Ｆ０４４２３を植１−２６℃、１２０　ｓ、ｐ、ｍ。

（ｓｔｒｏｋ＠ｓ　ｐ＊ｖ　ｍ１ｎｕｔｅ）で振盪培養
し１２日後）ＭＬ−２３６Ｂカルがン酸ナトリウム塩を
最終Ｓ度でＯ，ＯＳ−になるように添加して更に５日間
２６Ｃ、１２０ｓ、ｐ、ｍ、で培養しし。

培地組成グルコース　　　　　　　２．０　　％に２ＨＰ８４０
．１５ＭｇＢすｃ７Ｈ２００，１５ＮＨ４Ｎｏ、　　　　　　　　　　　０．１ペプトン　
　　　　　　０．１Ｃ，Ｓ−Ｌ　　　　　　　　　Ｏ・２イーストエキストラクト　　　　　０．ＩＺｎＢ０４’
　７Ｈ２００，００１水道水　　　　　　　　　残（ｐＦ（７，０に卿１ｉ）培養終了後、変換反応液をｐ過し、Ｆ液をトリフルオロ
酢酸でｐＨ３に一整した。次いで、１ｊの酢酸エチルで
３回抽出するとＭ−４カルメン酸を含む区分が得られた
。

Ｍ−４カルビン酸の物性値１）ＴＬＣＴＬＣプレート：メルク社製シリカｒルムｒｔ５７１５溶媒；ベンゼン：アセトン：酢１１＝５０：５０：３Ｒ
ｆ値　０．４５（２）　　（１）の抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで脱水後、触媒量のトリフルオロ酢酸を添加
してラクト／化した０次に５嚢炭酸水素ナトリクムで洗
浄後、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固してラクトン
体区分１ｉ−得た。Ｃれをローパー・カラム（メルク社
ｇ、５ｉｓｏサイズム）にかけ、酢酸エチルで溶出して
Ｍ−４ラクトン体区分を分離採取した。更にこれをロー
パー・カラム（メルク社製、ＲＰ−８サイズＡ）を用い
、３５慢アセトニトリルで溶出し、Ｎ製した。

Ｍ−４ラクトン体の物性値１）ＮＭＲスペクトル重クロロホルム中、内部標準にＴＭ８を使用して、１０
０　ＭＨｚで測定した。（ｃＤｃｔ３．δ：ｐｐｍ）４
．３８（１Ｂ、多重１１）４．４１（１Ｂ、　　＃　　）４．６２（ＩＨ，ｙ　　）５．４１（ＩＢ、　　＃　　）５．５８（ＩＨ，ｚ　　）５．９０（ＩＨ，四重線）６．０１（ＩＨ，二重線゛）２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｗａｘ
（ａｍ）　：　２３０　＊　２３６．７　ｔ　２４４．
６３）渉外部吸収スペクトル（薄膜法）ｃｘ−’：３４
００．２９５０．１７２５（３）　　（１）の抽出液を飽和食塩溶液で洗浄し、ノ
アジメタンのエーテル溶液を加え、３０分放置後、減圧
乾固した。残渣をローパー・カラム（メルク社製、８１
６０サイズＡ）にかけ、ペンゼン：酢酸エチル＝１：１
の系で溶出し、Ｍ−４メチルエステルを含む区分を採取
した。これをローパー・カラム（メルク社製、ＢＰ−８
サイズＡ）を用い、３５優アセトニトリルで溶出し、−
精製するとＭ−４カルゴン販メチルエステルの精製標品
２０〜が無色油状体として得られた。

Ｍ−４カルゲン酸メチルエステルの物性値１）ＮＭＲス
ペクトル重りｔｚ＊ホルム中内部撞準にＴＭＳを使用して２００
１ＧＩｍで測定した。（ＣＤＣｔｓ、δ：　ｐｐｍ　）
０．８８　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７．３Ｈｚ　）０．８
９　（３Ｂ　、　ｄ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　）１．１２
（３Ｂ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）１．１〜１．７（１０１
１，ｍ）２．３４　（Ｉ　Ｈ、ｓｅｘ　、　Ｊ−７Ｈｚ　）２．
３〜２．５　（２Ｈ、ｍ　）２．４９　（２Ｂ　、　ｄ　、　Ｊ−６，４Ｈ＄　）２
．５８（ＩＩＩ、ｖａ）３．７２（３Ｂ、ｓ）３．７８（ＩＢ、ｍ）４．２５　（１）１　、　ｑｕｉｎ　、　Ｊ＝＝７Ｈｚ
　）４．４　　（１Ｂ、ｍ）５．４２（ＩＨ，ｍ）５．５６（ＩＨ，ｍ）５．９０（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝９．８　、５．６Ｈｚ　
）５．９９　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝９．８Ｈｚ　）２
）マススペクトルＮ、０−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミドでシリル化した後、日本電子製Ｄ−３００型を用
いて測定した。

鳴　：６５４（Ｍ”）、５５２，４６２．３７２，２９
０゜２７２．２３３，２３１゜３）紫外部吸収スペクトル（エタノール溶液）λｍａｘ
（ａｍ）　：　２３０．１　、２３７．３　、２４６．
４４）赤外部吸収スペクトル（薄膜法）１１：３４００
．２９５０．１７３０５）丁ＬＣ丁ＬＣデレー）：メルク社製シリカゲルムｒｔ５７１５溶媒；ベンゼン：アセトン＝１：１町値０．８８（４）　　（２）で得られたＭ−４ラクトン体１００ダ
を少量のアセトンに溶解し、当量の水酸化ナトリウムを
添加して室温に１時間放置した。内いでアセトンを留置
後、凍結乾燥に付すとＭ−４カルＩン酸ナトリウム塩約
１０５■が祷られ几。

Ｍ−４カルがン酸ナトリウム塩の物性値１）ＮＭＲスペ
クトル重メタノール中、内１樺準に：ＴＭＳを使用して２００
　ＭＢｍで測定した。　（ＣＤｓＯＤ、δ：　１戸）０
．９１　（３Ｂ、　ｔ　、　Ｊ＝７４Ｈ蔦）０．９２　
（３Ｂ　、　ｄ　、　Ｊ＝’１ｌｉｘ　）１．１２　（
３Ｂ　、　ｄ　、　Ｊｗ７Ｈｍ　）１．１〜１．８（Ｉ
ＯＨ，ｍ）２、２５　（Ｉ　Ｈ−ｄ　−ｄ　ａ　Ｊ　””　１５　
ｐ　１−６　Ｈｚ　）２．３４（１１，ｄ、ｄ、Ｊ＝１
５．５．５Ｂｍ）２．２〜２．４（３Ｂ、ｍ）２．４Ｂ（ＩＨ，ｍ）３．６Ｂ（１Ｂ、ｍ）４．０７（１Ｂ、ｍ）４．２８（ＩＨ，ｍ）５．３６（１Ｂ、ｍ）Ｓ−４８（１Ｂ、ｄ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）５．８８（
１Ｂ、ｄ、ｄ、Ｊ＝９．６．５．３Ｈｚ）５．９８（Ｉ
ｎ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）２）紫外部吸収スペクトル（
メタノール溶液）λｗａｘ（１１ｍ）　：　２３０．０
　、２３７．２　、２４５．０３）赤外部吸収スペクト
ル（ＫＢｒ法）ｍ−’　：３４００．２９００，１７２
５．１５８０４）ＴＬＣＴＬＣプレート；メルク社製シリカｒルＡｒｔ５７１５溶媒；ベンゼンニア七トン：酢酸＝５０：５０：３ｎｆ
値　０．４５製造例３６−ヒトロキシーイソＭＬ−２３６Ｂ拳（１）
　　製造例２の（１）の培養により、抽出液にはＭ−４
カルざン酸と共に６−ヒトロキシーイソＭＬ−２３６Ｂ
カルゲン酸を含む区分が得られ、６−ヒトロキシーイソ
ＭＬ−２３６Ｂカルゲン酸のＲｆ値はＭ−４カルボン酸
と同じであった。

（２）製造例２の（２ンの処理におりて、トリフルオロ
酢酸でラクトン化後、ローパー・カラム（メルク社１ｆ
ｔ、８ｉ６０サイ）ｅＡ）にかけ、酢酸エチルで溶出す
る際に６−ヒトロキシーイソＭＬ−２３６８ラクトン体
区分を分離採取した。これを同様に精製して、６−ヒト
ロキシーイソＭＬ−２３６Ｂラクトン体精製標品８２■
が得られた。

６−ヒトロキシーイソＭＬ−２３６Ｂラクトン体の物性
値１）ＮＭＲスペクトル１クロロホルム中、内部標準に７Ｍ８１に使用してｌ　
００　ＭＨｚで測定したＮＭＲスペクトルを第１図に示
す。

２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｖｎａ
ｘ（ａｍ）　：２２９　ｒ　２３４．８　＋　２４４．
５３）赤外部吸収ス（クトル（＃農法）Ｃ７７Ｌ’：第
２脂に示す。

４）丁ＬＣＴ　ＬＣｆレート：メルク社製シリカｒルＡｒｔ　５７
１５溶媒；べ／ゼンニアセトン：　酢酸＝　５０　：５０　
：３町値　０．６２（３）　　製造例２の（３）の処理において、ジアゾメ
タンでアルキル化後、ローパー・カラム（メルク社製、
８１６０サイズＡ、）にかケ、ベンゼン：酢酸エチルの
糸で溶出する際に、６−ヒド９０キシ−イソＭＬ−２３
６Ｂカルメン酸メチルエステルを分離採取した。これを
同様に精製して、６−ヒトロキシーインＭＬ−２３６８
カルゲン酸メチルエステルの精製標品７８１１９が得ら
れた。

６−ヒトロキシーイソＭＬ　−２３６Ｂカルボン酸メチ
ルエステルの物性値１）ＮＭＲスペクトル重クロロホルム中、内部標準にＴＭＳを使用して、１０
０ＭＨ３で測定したＮＭＲスペクトルを第３図に示す。

２）マススペクトルＮｅ０−１’ス（）す、ｔチルシリル）トリフルオロア
セトアミドでシリル化した後、日本電子ａｉＤ−３００
型を用いて測定した。

ｍ／　　：　６５４（Ｍ”）、５５２，４６２，３７２
，２７２゜２３３．２３１　− ３）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｍａｘ
（ａｍ）　：　２２９　、２３４．８　、２４４．５４
）赤外部吸収スペクトル（薄膜法）ＣＦ２：第４図に示
す。

５）ＴＬＣＴＬＣプレート：メルク社製シリカｒルＡｒｔ　　５７
１５溶媒；ベンゼン：アセトン＝ｌ：ＩＲｆ値　０．８８（４）　　（２）で得られた６−ヒトロキシーイソＭＬ
−２３６Ｂラクトン体１００ｊｖを少量のアセト／に溶
解し、当量の水酸化ナトリウムを添加して室温に１時間
放置した。次いでアセトンを留去後、凍結１１Ｌ燥に付
すと６−ヒトロキシーイノＭＬ−２３６Ｂカル＆ｙ１１
！ナトリウム塩約１０３ダが得られた・６−ヒトロキシーイソＭＬ−２３６Ｂカルｚ７＃１ナト
リウム塩の物性値１）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｎ；Ｈ
，（＋ｍ）　：　２２９　（ｓｈ）　＋　２３５　、２
４５　（＠ｈ）２）赤外部吸収スペクトル（ＫＢｒ法）
ｃＩＬ−’：３４０Ｇ、２８５Ｇ、１７１０．１５８０
３）テＬＣテＬＣプレート；メルク社製シリカゲルＡｒｔ５７１５溶媒；ベンゼン：アセトン：酢ｇｌｌ＝５０：５０：３
町値　０．４５製造例４６−メドキシーインＭＬ−２３６Ｂ類（１）　
　下記組成の培地１００ｄｔ−含有する５０〇−容三角
フラスコ２０本に、アプシノア・コエルレアＩＦＯ４４
２３を植菌し、２６℃、２２０　ｒ−ｐｏｍ−で振盪培
養し、４Ｂ後、ＭＬ−２３６８ラクトン体を最終濃度で
０．０５１になるように添加して更に６日間２６℃、２
２０　ｒ、ｐ、ｍ、で培養した。

培地組成グルコース　　　　　　　２．０　　係に２ＨＰ８４０
．１５Ｍｇ８０４・７Ｂ２０　　　　　　　０．１５ＮＨ４Ｎ
０．　　　　　　　　　　　　０．１ペプトン　　　　
　　　　０．１Ｃ、８、Ｌ　　　　　　　　　　Ｏ，２イーストエキス
トラクト　　　　　０．１”ＳＯａ　・ｌ７Ｈ２００，
００１水道水　　　　　　　　　　残（ｐＨ７，ｏＫｌｍｔＦ）培養終了後、変換反応液を濾過し、ＦＭをトリフルオロ
酢酸で−３に鉤整した。次いで、ｌｊの酢酸エチルで３
回抽出すると６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂカルが
ン＃！を含む区分が得られた。上記抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、無水ａｍナトリウムで脱水後、触媒量のトリ
フルオロ酢酸を添加してラクトン化した０次いで、上記
抽出液を５嚢炭酸水素ナトリウム水浴液で洗浄し、無水
硫酸す）　ＩＪウムで脱水後、減圧乾固した。＊音物を
ローパー・カラム（メルク社製。

８ｉ６０ｔ（ズム）ヲ用い、ベンゼンーアセトン（７：
３）系で溶出し、６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂラ
クトン体を採取した。これを精製すると目的物２３ダが
得られた。

６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂラクトン体の物性値１）ＮＭＲスペクトル（ｃｏｃｔ３．δ：ｐｐｍ）重ク
ロロホルム中、内部標準に７Ｍ８を使用して９０　ＭＨ
ｚで測定した。

６．１５（１Ｂ、二重線）５．７０（ＩＢ、四重線）５．７０（ＩＨ，多重線）５．４０（１）１．　１　　）４．６０（ＩＨ，＃　　）４．４０（１Ｂ、　　＃　　）３．４５（ＩＨ，二重線）３．３０（３）１．−重量１）２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｗａｘ
（圃）：　２３５３）赤外部吸収スペクトル（薄膜法）ＣＩＬ　　−３４
５０，１７３０４）マススペクトル咄：　　４２０（Ｍ”）、４０２＃３１８，３００，２
８６゜６８５）ＴＬＣ丁ＬＣｆレート；メルク社製シリカダルＡｒｔ　　５７
１５溶媒；ベンゼン：アセトン＝１：１町値　０．７６）元素分析値（優）　　ＣｕＨｓｂｏｂとしで理論値
　０　、６８．５４　：）Ｉ　、　８．６３実験値　ｃ
、６８．５３：Ｈ，８，８１（２）６−メドキ゛シーイ
ソＭＬ−２３６Ｂラクトン体ｘｔｔ−少量のアセトンに
溶解し、次いで０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１３１
を添加して４０℃で１時間加水分解した６反応終了後、
反応混合物よりアセトンを留去し、次いでクロロホルム
５−で洗浄した。水層を０．ＩＮ塩酸で−８，０にｇｌ
ｌｔ、、／（−ｖイ＊ｙＨｐ−ｚｏカラム（＝菱化成工
業（株）製品）に吸着させた。５０饅アセトンで６−メ
ドキシーインＭＬ−２３６Ｂカルメン駿ナトリウム塩を
含有する区分を溶出し、アセシンを留去した後、凍結乾
燥に付すと６−メ）＊　シー４：／ＭＬ−２３６Ｂ力ル
Ｍｙ＠ナトリウム塩１．００３　）が得られた。

６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂカルｌン酸ナトリウ
ム塩の物性値１）ＮＭＲスペクトル −１メタノール中、内部標準に７Ｍ８ｔ−使用して、６
０　ＭＨｚで測定した。（ＣＤ、ＯＤ　、　ａ　：　ｐ
ｐｍ　）３．３１（３）１．−重１Ｍ）５．４２（１）１．多重＋１３１）５．７０（１１，多重＃）、５．７１（１）１．四重−）６．１２（１Ｂ、二重線）２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｗａｘ
（重ｔｍ）　　＝　２３５３）赤外部吸収スペクトル（薄膜法）１１：’３４００
，２９５０，１５８０４）元素分析値（％）　　Ｃ２４Ｈ５７０，Ｎａとして
理論値　ＣＩ　６２．６１　；Ｈ、８，０４実験値　Ｃ
，６２，５４：Ｈ，８゜１１、（３）６−メドキシーイ
ソＭＬ−２３６Ｂカル−Ｍ／酸ナトリウム塩１？を少量
のメタノールに静解し、次いで冷却下でトリフルオロ酢
酸を加えて酸性とした後、直ちにジアゾメタン溶液を加
え３０分間放置した。反応終了後、反応混合物より溶剤
を留去した。得られた残留物をローパー・カラム（メル
ク社製、　ＲＰ−８サイズＢ）を用い、メタノール：水
＝６＝４の糸で精製すると６−メドキシーイソＭＬ−２
３６Ｂカル＆ｙ酸メチルエステル７８０１１ｋｆＩが無
色油状物として得られた。

６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂカルゲン酸メチルエ
ステルの物性値１）ＮＭＲスペクトル重クロロホルム中、内部標準にＴＭ８ｔ−使用して、６
０　ＭＨｚで測定した。（ＣＤ、ＣＬ　、δ：ｐｐｍ）
３．３０（３Ｈ，−１＋１ｌ）３．６０（３Ｂ、−重線）４．３７（ＩＥｌ、多ｌｔ線）４．６２（ＩＨ，多ｍｌ線）５．３０（ＩＨ，４重＃）５．７０（ＩＨ，多１線）６．１３（ＩＨ，二重ＩＩＩ）２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｗａｘ
（ａｍ）　　二　２３５３）渉外部吸収スペクトル（薄膜法）１１：３４００．
１７２５４）マススペクトルＮ、０−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミドでシリル化した後、日本電子製Ｄ−３００型を用
いて測定した・ｍ／、：６６８（Ｍ＋）５）元素分析値（％）　　Ｃ２５Ｈ４００，として理論
値　ｃ、６６．３４；Ｈ，８，９１実験値　Ｃ、６６，
３８；Ｈ、８，９８裂造例５３−ヒドロキシ−ＭＢ　−
５３０Ｂ類（１）　　下記組成の培地１００−を含有す
る５００−容三角フラスコ２０本にムコール・ヒイマリ
ス・ホルマ・ヒイマリス　ＩＦＯ５８３４を植菌し・２
６℃、２２０　ｒ−ｐ−ｍ、で振盪培養し、４日後−Ｍ
Ｂ−５３０Ｂラクトン体を最終濃度で０．０５優になる
ように添加して更に６日間、２６℃、２２０ｒ、ｐ、ｍ
・で培養した。

培地組成グルコース　　　　　　　１．０憾ペツト７　　　　　　　０．２肉エキス　　　　　　　　０．１酵母エキス　　　　　　　０．１コーン・スチーグリカー　　　　′０．３水道水　　　
　　　　　　残（ｐＨ未修正）培養終了後、変換反応液を濾過し、Ｐ′１ｒＬｔ−ダイ
ヤイオン１１Ｐ−２０（三菱化成工業（株）製品）を用
いたカラムに吸着させた。次いで７０係メタノールで溶
出し、溶出液を留去した。次いでトリフルオロ酢酸゛で
−３，０に調整した。次いで酢１１エチル１ｊを用いて
２回抽出すると３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂカル＆
７［を含む区分が得られた・３−ヒドロキシ−ＭＢ−５□３０ＢカルＩン・敵の物性
値１）ＴＬｅＴＬＣｆレート：メルク社製シリカｒルＡｒｔ　５７１
５溶媒；ベンゼンニア七トン：酢酸＝５０：５０：３町値
　０．４７（２）　　（１）で得られた抽出液にジアゾメタンのエ
ーテル溶液を加え、３０分間放置した。次いで抽出液を
飽和食塩水で洗浄、後、減圧乾固した。

得られた残留物をマイクロダンダノ臂ツクＣｌ８（ウォ
ーターズ社製）に付し、５３ｅ６メタノールで溶出し、
３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂカルメン酸メチルエス
テルを含む区分を分離採取した。

これを精製し目的化合物１８０ダが得られた。

３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂカルダン酸メチルエス
テルの物性値ｌ）ＮＭＲスペクトル重クロロホルム中、内部標準にＴＭ８ｔ−使用して、９
０ＭＨｚで測定した。（ｃＤｃｔ、　、δ：ｐｐｍ）３
．７２（３Ｈ，−重線）４．２８（ＩＩ（，１重Ｍ）’ ５．４５（２Ｈ，多Ｘ＃１）５．９３（１Ｂ、四重疎）６．０１（ＩＩ（、二３１１ＩＭ）２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｍａｘ
（ａｍ）　：　２２９　＋　２３６　ｅ　２４４．５３
）赤外部吸収スペクトル（薄膜法）（１７Ｋ。

３４１０．２９７５．１７３０４）元素分析値（幻　Ｃ２５Ｈ４゜０．として理論値　
Ｃ、６６，３４；Ｈ、８，９１実験値　Ｃ，６６，３０
；Ｈ，９，０２（３）３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂ
力ル？ン酸メチルエステル１００′ｍｇを０．ＩＮ水酸
化ナトリウム水溶液に溶解し、３０℃で１時間攪拌した
。

次いでこの溶液をクロロホルムを用いて洗浄し、凍結乾
燥に付すと、３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０ＢカルＩン
酸ナトリウム塩９３Ｗｖが得られた。

３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂカルメン酸ナトリウム
塩の物性値１）ＮＭＲスペクトル重水中、内部標準に０８８を使用して、９０ＭＨｚで測
定した＊　（Ｄ２０　＊δ；　ｐｐｍ　）５．４０（２
Ｈ，多重線）５．８９（１Ｂ、四重−）６．００（ＩＨ，二重線）２）紫外部吸収スペクトル（水溶液） λｗａｘ（ａｍ）　：　２２９　、２３６　、２４５３
）赤外部吸収スペクトル（ＫＢｒ法）ｃＩＬ。

３４００〜２９００．１５８０４）元素分析値Ｃ１）　　Ｃ２ａＨｓｙ０７”として理
論値　Ｃ、６２，５９；Ｈ、８，０９７実験値　Ｃ，６
２，３７：Ｈ，８，２１製造例６６−ヒトロキシーイソ
ＭＢ−５３０Ｂ類（１）製造例５の（１）の培養により
、抽出液には３−ヒドロキシ−＝ＭＢ−５３０Ｂカルゲ
ン酸と共に６−ヒトロキシーインＭＢ　−５３０Ｂカル
ダン酸を含む区分が得られ、６−ヒトロキシーイソＭＢ
−５３０Ｂカル１７酸のＢｆ値は３−ヒドロキシ−ＭＢ
−５３０Ｂカルボｙｌｉと同じであった。

（２）　　製造例５の（１）の培養後、抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、＆／Ｌ酸ナトリウムで乾−燥後、トリフ
ルオロ酢酸の触媒量を加えた。次いで抽出液ｆ：５嚢縦
酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧乾固した。得られた残留物をローパー・カラム（メ
ルク社製、５ｉ６０サイズＡ）を用い、酢酸エチルで溶
出し、６−ヒトロキシーイソＭＢ−５３０Ｂラクトン体
を分離採取した。これを精製し、目的化合物２１２■が
得られた。

６−ヒトロキシーインＭＢ　−５３０８ラクトン体の物
性値１）ＮＭＢスペクトル重アセトン中、内部標準にＴＭＳを使用して、９０　Ｍ
Ｈ＆で測定した。（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ、　、δ：　ｐｐｍ
　）３．９４（１）１．二Ｍ［砲）４．３５（１）１．多重４８り４．６６（ＩＨ，多重線）５．４５（１）１．多Ｘ線）５．６２（１Ｂ、二１１Ｌ綾）５．９１（１８８−ム練）２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｒｒ＋
ａｘ（ｎｍ）　：　　２３８．４３）赤外部吸収スペク
トル（ＫＢｒ法）　ａｒｔ−’　：３４５０．１７３０４）マススペクトルｒｖ、：　４２０　（Ｍ”）５）元素分析値（旬　Ｃ２４Ｈ５６０６として理論値　
Ｃ、６８，５４：Ｈ，８，６３実験値　Ｃ，６８，３３
：Ｈ，８，８１（３）　　６−　ヒトｒｘｊｔシー　イ
アＭＢ−５３０Ｂ５クトン体１００ダを少量のアセトン
に溶解し、次いで当量の０．２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム
水浴ｗＬｔ−加えて、室温で攪拌した。次いでこの溶液
を凍結乾燥に付し、６−ヒトロキシーイソＭＢ−５３０
Ｂカルメン酸ナトリウム塩１０６１ｖが得られた。

６−ヒトロキシーイソＭＢ　−５３０Ｂカルざン酸ナト
リウム塩の物性値１）ＮＭＲスペクトル重水中、内部標準にＤ８８ｔ−使用して、９０Ｍ）ｉｓ
で測定した。（Ｄ２０　＋δ’：　ｐｐｍ　）３．７Ｂ
（１Ｂ、多ｆＬ４！ｉり４．０１（１Ｂ、多重ｌ１Ｉ）４．１３（ＩＨ，多重＊）５．４９（１Ｂ、多重線）５．６２（１）１．多］［ｌｔｉり６．０２（ＩＨ，巾広い一重＃）２）紫外部吸収スペクトル（水溶液） λｍａｘ（論ｍ）：２３８３）赤外部吸収スペクトル（ＫＢｒ法）　ｒｘ−’　：
３４００〜２９００．１５７５４）元素分析値Ｃ％）　　Ｃ２４ＨｓｙＯｙＮａとして
理論値　Ｃ、６２，５９；Ｈ、８，０９７実験値　Ｃ、
６２，２８：Ｈ、８，３１（４）　　製造例５の（２）
の処理において、ノアジメタンでアルキル化後、マイク
ロｄｔ７ダパツ”１８に付し、５３畳メタノールで皺出
し、６−とドロ、キシーイソＭＢ−５３０８カルメン欽
メチルエステルを含む区分を分離採取した。これを精製
し目的化合物１７０ダが得られた。

６−ヒトロキシーイソＭＢ−５３０Ｂカルが７酸メチル
エステルの物性値１）ＮＭＲスペクトル重アセトン中、内部標準にＴＭ８を使用して、９■町で
測定Ｌ７’ｊ。（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ、　、δ：　ｐｐｍ　
）３．７０（３）１　−重縁）４．２２（ＩＨ，多重量）５．４２（ＩＨ，多重量＞５．５７（ＩＨ，多重線）５．９２（１８，二重＃）２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｍａｘ
（ｍ）　：　２３８．４３）赤外部吸収スペクトル（薄膜法）　ｃｉｘ−’　二
３４００．２９６０．１７３２４）元素分析値（％）　　Ｃ２５８４００７として理論
値　Ｃ、６６，３４：Ｈ、８，９１笑験値　ｃ　、　６
６．２８　；Ｈ、８，９９本発明の組成物に用いる〜胆
汁酸吸収剤は、薬学的に許容される塩基性陰イオン交換
樹脂であり、胃腸管系で胆汁酸と結合し、腸で再吸収が
不可能となシ糞便中に排出される。好適な塩基性イオン
交換樹脂は次のとおりである。

第１の型は、スチレンとノビニルベンゼンの共重合体に
塩基性基が導入されたものである。

例えば、コレスチラミンはスチレン−ノビニルベンゼン
共重合体に結合する四級アンモニウム官能基を含む。主
要の構成成分はＣｔ−アニオンと共に存在するポリスチ
レントリメチルベンノルアンモニウムであるが、又ノビ
ニルベンゼン（２憾）及び水（０−７５係）も含む。架
橋度チ：１−１０゜主要な重合体の１ｌｌＡ基：で代表される構造をもち、５０〜１００メツシユのもの
が好適である。これ社米国特許第３３８３８２１号及び
３３０８０２０号に述べられている。

であシ、ポリアルキレンポリアミン及びエピクロロヒド
リン、グリセロール−１，３−ジクロロヒドリン又は脂
肪族ビスエポキシ化合物（１゜２：３，４−エポキシブ
タン、ビスーエポキシグロビルエーテル、或いはアルフ
ァ、オメガ−アルキレングリコールのような化合物）か
ら得うレる。例えばコレスビトールはジエチレントリア
ミンと１−クロロ−２，３−エポキシグロノ９ンの共重
合体であり、これら２つの物質の架橋した重合体である
。これら２つの物質を塩酸で−を約４にし、次に透析し
、そして透析した物質を乾燥することにより得られる。

反応生成物中、アミノ基の部分は四級化し、塩酸塩を形
成する。

第３の型は、架橋した多糖類のオメガーノアルキルアき
ノアルキル、オメガ−ジー（ヒドロキシアルキル）−ア
ミノアルキル及びオメガモルフォリノアルキルエーテル
でアシ、たとえば、デキストラン、デンプン及びショ楯
が、酸を有ドリノで架橋したようなものである。例えば
デキストランを、濃水酸化ナトリウムのような水溶性ア
ルカリの存在下、ハロダン化ジエチルアミノエチル五−
曇で処理しり後、エビクロロヒドリンと架橋させたもの
で、生成物はポリ〔２−（ジエチルアミノ）−エチルコ
ポリグリセリレンデキストランである。このような化合
物は、米国特許第３２７７０２５号に述べられている。

第４の釦り四級アンモニウム陰イオン交候樹脂であル、
望ましいものはポリ−〔メチル−（３−）ＩＪメチルア
ンモニオプロピル）イミ□二ツートリメチレン−ツバラ
イド〕として示され、以下の構造を有する。

巴−兎一巴このような化合物は米国特許第４０９８７２６号に述べ
られている。

仁のような塩基性非毒性の隘イオン又換樹脂は、水溶性
又は水不溶性或いは水の存在下で膨潤する。これらの樹
Ｍｌｉｒは一塩の形で使用するのが好ましく、たとえば
、塩酸、亜リン酸又はリン酸のような無毒の無４１１１
醸の塩として使用するのが好ましい、樹脂の材料は細か
い果粒状の形で使用される。

本発明の組成物は、高コレステロール血症にかかった患
者の治療に活性成分ｔ（ｌ！！別投与形聰で、また好適
には配合して同時投与される。投与量としてはＭ−４０
化合物では００５〜２５〜／Ｖ日、好適にＦｉ、０．２
〜２０〜／時７日であり、Ｍ〜４′類化合物および６−
ヒトロキシーインＭＬ−２３６Ｂ１ｍｌ化合愉では０．
１〜５０ダ／躇／日、好適には０．５〜２５〜／に９／
日であシ、３−ヒドロキシ−Ｍ　Ｂ　−５３０Ｂｌｉｌ
化合物および６−ヒドロキシルイソＭＢ　−５３０Ｂ類
化合物では０．０５〜２５ｔｔｖ／＃／日、好適には０
，２〜２０９／躇／日であり、６−メドキシーイソＭＬ
−２３６Ｂ類化合物では０．０５〜５ｏｗ／ｋｌｌ／日
、好適には０．５〜３０＃／に９／日テロ　ル。

コレスチラミンの使用量は３．５から２１１７日、好ま
しくＦｉ１２−１５）７日である。乳児、児童には体重
を考慮に入れ、０．３−１．１ｆ／ゆ７日の使量量が好
ましい・本発明の組成物は錠剤、カプセル剤などのような形態で
経口投与される０通常、経口投与による使用が好ましい
、投与形態は患者の年令、症状、体重その他の条件にょ
多変化をつけることができるが、成人の１日の投与量は
１０から１００ａｙの範囲内で３ないし４回に分けて与
えられる。よシ大量の投与は必要に応じて行うことがで
きる。

次にピーグル大に前述したコレステロール合成阻害剤と
コレスチラミンとを投与した場合の実施例を示す。

実験は体重７−１０ｋｌＩ（平均８．５ｋｇ）のピーグ
ル大を用い、投４前３−間Ｆｉ毎週１回採血してその血
中コレステロール値の平均値を投与前値とした０次いで
投与中も週に１回採血し、血中コレステロール’ｉｔ：
ｔａ定シ’ｔｃ。

実施例Ｉ　　Ｍ−４カルボン絃ナトリウム塩とコレスチ
ラミン投与によるイヌの血中コレステロールの低下（４）群はコントロールを示す。ｍ期４週間（１）にお
いては、ω）群はＭ−４カルボン鈑ナトリウム塩のみを
投与、輯）群はコレスチラミンのみを投与したー後期４
週間ω】においては、■】群１口群共にＭ−４カルボン
酸ナトリウム塩＋コレスチラミンを投与した。投与量は
Ｍ−４カルメン緻ナトリウム塩はゼラチンカプセルにて
１日１回２０η／暗／日、コレスチラミンはエサに混ぜ
て１日１１ｇｌ１？／ゆ７日投与した。

結果を表１に示す。

２６１６３　　　　　２４３　　　’ａ　　　　ＩＯＬ、７　　　　　５６　　６
　　１６３　　　　３２　　　６８　　（５６）７　　
♀　　１０４　　　　３６　　　７７　　（５８）ｌＯ
♂　　１２４　　　　３５　　　７１　　（５７）１１
　　　♀　　１５７　　　　３５　　　６８　　（５７
）本　φ）群の予想値＝ｐｂ＋ＰＣ”（１００−Ｐｂ）
００Ｐｂ：（ＢＪ群０）での低下率、ＰＣ：（Ｃ塵（ＩＪで
の平均低下率（３５％）はじめの４週間〔期間（■）〕では、〕Ｍ−４カルｌン
酸ナトリウムのみを投与した俤）群は平均３４ｑｂ、コ
レスチラミンのみを投与したＣ）群は平均３５憾、それ
ぞれ血中コレステロールが低下した。この低下は投与２
−３週間後で最大となｐそれ以上の低下はみられなかっ
た。

次の４遍間〔期間１）〕ではψ）群にはコレスチラミン
を、０群にはＭ−４カルｌン酸ナトリウム塩を、それぞ
れ組合せて投与した。（Ｂ）群の場−合、コレスチラミ
ンを組合せて投与することによって期待される血中コレ
ステロールの低下、１ｉｌ（表中に予想値として示す）
は平均５７憾である。それに対して実際には平均７４１
の低下が認められ、コレスチラミンを組合せることによ
シ予想値を上まわった。（）群の場合も同様に、Ｍ−４
カルｌン酸ナトリウム塩を組合せて投与することによっ
て期待される血中コレステロールの低下率平均５７優に
対して実際には７０％の低下が見られた。

実施例２．６−ヒトロキシーイソＭＬ−２３６Ｂカルメ
ン酸ナトリウム塩とコレスチラミン投与によるイヌの血
中コレステロールの低下実施例１において、Ｍ−４カルざン酸ナトリウム塩のか
わりに６−ヒトロキシーイソＭＬ−２３６Ｂカルメン酸
ナトリウム塩を用いた以外は１実施例１と同様に試験し
た。

結果を表２に示す。

表　　２２６１３６３４３　９　１３９　　　　２　　　　３６　　♂　　１４３　　　２４　　　６２　　（４８）
７　　♀　　１０２　　　２７　　　６６　　（５０）
１０　　　　　　ａ　　　　　　　１４７　　　　　　
　　３２　　　　　　　６５（５０）１１　　　♀　　
１１２　　　３４　　　６７　　（５２）本　予想値の
計算方法は前述と同じである。

期間（１）では６−ヒトロキシーイソＭＬ　−２３６Ｂ
カルｌン酸ナトリウム塩のみを投与した（Ｂ）群は平均
２７優、コレスチラミンのみを投与した（）群は平均３
２優、それぞれ血中コレステロールが低下した。期間（
ＩＩ）で蝶、（８３群では組合せ投与によって期待され
る低下率平均５０％を上まわる平均６５％の低下が、（
Ｃ）群で紘期待される低下率平均５２チに対して平均６
６憾の低下が認められた。

実施例３．３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂカルゲン酸
ナトリウム塩とコレスチラミン投与によるイヌの血中コ
レステロ−化の低下実施例１において、Ｍ−４カルゲン酸ナトリウム塩のか
わプに３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂカルゲン駿す）
　リウム塩を用いた以外は、実施例１と同様に試験した
。

結果を表３に示す。

表　　３（ＡＪ１６１４２５３２♂１１３　０　４３♀１２８　３　４４９１２４　５２平均　　　１２７　　　　３　　　　３（８〕　　５　
　　６　　　１１４　　　　　３３　　　　６８（５６
）６８１０８　３６　７８（５７）７♀１３１　３３　７２　（５６）８♀１２２　３５　７５　（５８）平均　　　１１９　　　３４　　　７３　　（５７）（
Ｃ）　９６１２６　３６　７３（５８）１０８１３１　
３４　７３（５６）１１９１０７　３５　７２（５７）１２９１２５　３５　７０（，５７）＊　予ｍ４ｉＩＬｏ計算方法は前述と同じでるる。

期間（１）ではａ−ヒトｏキシ−ＭＢ−５３０Ｂカルメ
１ｉｌｌナトリウム塩のみを投与したω）＃は平均３４
チ、コレスチラミンのみを投与したＣ）群は平均３５％
、それぞれ血中コレステロールが低下した。期間（Ｕ）
では、（６）群では組合せ投与によって期待される低下
率平均５７％を上まわる平均７３饅の低下が、（Ｃ）群
では期待される低下率平均５７僑に対して平均７２優の
低下が認められた。

【図面の簡単な説明】

第１図は６−ヒトロキシーイソＭＬ　−２３６Ｂ　−）
クトン体の磁気共゛鳴スペクトルを示し、第２図扛同物
質の赤外部吸収スペクトルを示す。第３図は６−ヒトロ
キシーイソＭＬ−２３６８カルＩン酸メチルエステルの
核磁気共鳴スペクトルを示し、第４ｒｇは同物質の赤外
部吸収スペクトルを示す。特許出願人　三共株式会社代理人弁理士　樫　出　庄　治手続補正書（自発）昭和５Ｔ年１０月２／：）日特許庁長官　若　杉　和　夫　殿１、事件の表示昭和５６年特許願第１８８５３０号２、発明の名称高コレステロール血症治療用組成物３、補正をする者事件との関係　特許出願人住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　　　（１８５）三共株式会社代表者　取締役社長　　河村喜典４、代理人居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内７、補正の内容　　別紙の通シ１、　明細書第４頁８行および１１行のｒ４１１１Ｗｓ
５！−１２４３１５号」を「特開昭５Ｔ−５０１１９４
号」と訂正する。１　同頁１６行乃至１７行の「特願昭Ｓ！１−ｔ１５４８３号」な「％開開５７−１
０１０３１号」と訂正する。Ｌ　同第１ヱ頁・行の「ｐ・マ」を「ｐ・ｒ」と訂正する。４　同第２１頁１４行の［ＯＤ、０７　Ｊを「０ＤＣｔｓ」と訂正する。ｉ　同第５０頁１２行の「磁気共鳴スペクトルＪを「核磁気共鳴スペクトル」と
訂正する。以上

Claims

【特許請求の範囲】１、　ａ）式（式中、Ｒ＃ｉ水素原子またはメチル基を示し、Ｖは水
素原子またはメチル基を示し、Ｒｓは水酸基ｔたはメト
キシ基を示す、）を有するカルｄｆＶＷ１％七Ｏ薬理上
許容しうる塩、その低級アルキルエステルまたはそのツ
クトン体であるコレステロール合成阻害剤とｂ）胃腸管系において胆汁酸と結合し再吸収を不可能な
状態にする仁とが可能な薬学的に許容される非壽性塩基
性陰イオン変換樹脂とからなる高コレステロール血症治
療用組成物。