JPS5892641A - アミド置換芳香族化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアミド置換芳香族化合物に関する。

本発明のアミド置換芳香族化合物は文献未載の新規化合
物であって、下記一般式（１）で表わされる。

〔式中Ｒ，Ｒ及びＲｓはそれぞれ低級アルキル１　　　
重 基を示す。−Ｘ＝は基−Ｎ＝又は基−０Ｈ＝を示す。＝
は一重結合又は二重結合を示す。〕本明細書において低
級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等を挙げることができる。

本発明の化合物は、種々の方法で製造されるが、好まし
い一例を挙げれば例えば下記反応行程式−１及び２に示
す方法で製造出来る。

反応行程式−１ （２）　　　　　　　　　　（３） 〔式中Ｒ１、Ｒ１、Ｒ１及びｘは前記に同じ。Ｒ４、Ｒ
１及び８・は同−又は異なってフェニル基、低級アルキ
ル基又は低級アルコキシ基を示す。〕反反応行程−１に
おいて、一般式（２）の化合物のアシル化反応は、通常
のアシル化反応をいずれも便。

用することが出来るが、例えば適当なアシル化剤を用い
て行うことが出来る。ここでアシル化剤としては例えば
酢酸、トリメチル酢酸等の低級アルカン酸、無水酢酸、
無水トリメチル酢酸等の低級アルカン酸無水物、アセチ
ルクロライド、ピバロイルクロライド等の低級アルカン
酸ハロゲン化物・１ 等を挙げることができる。アシル化剤として低級アルカ
ン酸無水物又は低級アルカン酸ハロゲン化物を使用する
場合、アシル化反応は塩基性化合物の存在下にて行なわ
れる。使用される塩基性化合物としては例えば金属ナト
リウム、金属カリウム等のアルカリ金属及びこれらアル
カリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩或いはピリジン
、ピペリジン等の芳香族アミン化合物、トリエチルアミ
ン等が挙げられる。該反応は無溶媒もしくは溶媒中のい
ずれでも進行するが、通常は適当な溶媒を用いて行なわ
れる。溶媒としては例えばアセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン類、エーテル、ジオキサン等のエーテル類
、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水
素類、水等が挙げられる。アシル化剤は原料化合物に対
して等モル−大過刺愈の範囲内で用いられるが、一般に
は１〜８倍モル用いるのがよい。また該反応は０〜１５
０℃で進行す□るが、一般には０〜８０℃で行なうのが
よい。さらにまたアシル化剤として低級アルカン酸を使
用する場合、反応系内に脱水剤として硫酸、塩酸等の鉱
酸やパラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エ
タンスルホン酸等のスルホン酸類を添加し、好ましくは
６０〜１２０℃に反応温度を細持することによりアシル
化反応は有利に進行する。

一般式（３）の化合物のリチウム化反応は、適当な溶媒
中リチウム化合物と反応させることにより製造されるこ
とが出来る。ここで使用される溶媒としては、反応に影
響を与えないものであれば公知のものをいずれも使用出
来るが、有利にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル等のエーテル類を挙げることが出来る。リチウム化合
物としてはメチルリチウム、ｎ−ブチＮルリチウム％Ｂ
ｅ０−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の低級ア
ルキルリチウム類、ジイソプロビルリチウムアミド、シ
クロヘキシルイソプロピルリチウムアミド、リチウムア
ミド等のリチウムアミド類等を例示出来る。リチウム化
合物の使用量としては、一般式（１）の化合物に対して
通常少なくとも２倍モル、好ましくは２〜６倍モル鳳使
用するのがよい。反応温度は、通常６０℃以下好ましく
は一り８℃〜富温であり、８０分〜８時間で反応は終了
する。

一般式（４）の化合物のホルミル化反応は、適当な溶媒
中ホルミル化剤と反応させることにより製造されること
が出来る。ご仁で使用される溶媒としては反応に影響を
与えないもの限り公知のものをいずれも使用出来るが、
有利にはジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル等のエーテル類、ヘキサン、シクロヘキサン等の
飽和炭化水素類を挙げることが出来る。ホルミル化剤と
しては、ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−メチルホルミ
ルアニリン等を例示出来る。ホルミル化剤の使用量とし
ては、一般式（３）の化合物に対して通常少なくとも等
モル程度、好ましくは８〜７倍モル鳳使用するのがよい
。反応温度としては、通常６０℃以下、好ましくは一り
８℃〜室温付近であり、１〜１０時間で反応は終了する
。

一般式（Ｉｓ）の化合物と一般式（６）の化合物との反
応は、一般にウィツテイヒ（Ｗｉｔｔｌｇ　）反応と呼
ばれるものであり、過割のウィツテイヒ反応の反応条件
下に行う仁とが出来る。使用される溶媒としては、反応
に影譬を与えないものであればいずれも使用出来るが、
例えばベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、
ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の炭化水素類等を例示で
きる。一般式（６）の化合物の使用量としては、一般式
（６）の化合物に対して通常１−８倍モル、好ましくは
１〜１．６倍モル量使用するのがよい。該反応は通常Ｏ
〜１００℃、好ましくは室温付近で行うのがよく、１〜
６時ｍ程度で終了する。斯くし正本発明化合物のうち”
−が二重結合を示す化合物（一般式（１ａ）の化合物）
が製造される。

反応行程式−意 （１＆）　　　　　　　　　　　　　（ｌｂ）Ｃ式中Ｒ
’、ＩＬ”、　Ｒ”　及ＵＸｉｉ前ｇ６４ｃ同じ。〕反
反応行程−２において、一般式（ｌａ）の化合物の還元
反応には、通常の接触還元反応を利用出来る。例えば白
金、酸化白金、パラジウム、Ａラジウム黒、パラジウム
炭素等の還元触媒を用いて、水、メタノール、エタノー
ル、イソブロノでノール等のアルコール類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル
類、酢酸、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類等
の溶媒中、通常１〜１０気圧、一般に一り０℃〜溶媒の
沸点範囲、好ましく一〇℃〜室温付近にてａ′。

分〜１０時間程度で行なわれゐ。触媒の使用量としては
、一般式（１ａ）の化合物に対して０．０２倍〜等重量
程度用いるのがよい。斯くして本発明化合物のうち＝が
一重結合を示す化合物（一般式（ｌｂ）の化合物）が製
造される。

本発明の化合物は、下記反応行程式−８に示す方法によ
りβ−アドレナリン作動神経遍断作用を有し不整脈心房
細動や冠状動脈疾患の治療等善ζ有用な炉殻成員で表わ
されるプロノイノール誘導体−こ誘導することができる
。

反応行程式−３ （１６，）　　　　　　　　　（ｌｂ）↓環化　　　　
　　　　　　　１環化 … （９） ↓ Ｈ 〔式中カルボスチリル骨格の８位と４位の炭素間結合は
一重結合又は二重結合を示す。Ｂｌ、Ｂｌ、８・及びＸ
は前記に同じ。〕 一般式（ｌａ）又は（１ｂ）の化合物の環化反応は適当
な溶媒中又は無溶媒中酸の存在下に行なわれる。

使用される酸としては、例えば塩酸、美化水素酸、硫酸
、硝酸、ポ９９ン酸等の無機酸、ｐ−）ルエンスルホン
酸、エタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸尋
を例示できる。使用される溶媒としては、反応に影響を
与えないものであればいずれも使用出来、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパツール、ブタノール、８−メ
トキシ−を−ブタノール、メチルセロソルブ、メチルセ
ロソルブ等のアルコール殖、ピリジン、アセトン、塩化
メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン尋のハロゲン
化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル類
、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド等の非プロトン性楡性溶媒又はそ
の混合溶媒等を挙げることが出来る。反応湿度は通常０
〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃付近であり、反
応時間は８０分〜１０時間である。

一般式（７）又は（８）の化合物の脱アルキル化反応は
、臭化水素酸水溶液中通常室温〜１６０℃、好ましくは
美化水素酸水溶液の沸点付近で行なわれ、該反応は一般
に８〜７時間時間室終了する。

このような方法に従えば、一般式（９）で表わされる５
−ヒドロキシカルボスチリル誘導体を簡便に高収率、高
純度で得ることができる。

一般式Ｑ（Ｉの化合物′は、一般式（９）の化合物にエ
ピクロルヒドリン、続いてｔｅｒｔ−ブチルアミンを反
応させることにより容易に製造される。

斯くして製造される一般式（１）の化合物は通常の分一
手段により容易に単離精製できる。該分離子役としては
、例えば溶媒抽出法、溶媒稀釈法、再結晶法、液体クロ
マトグラフィー等を例示できる。

以下に参考例と実施例を挙げる。

参考例１ ８−アミノ−５−メトキシピリジン４９７ｑ及びトリエ
チルアミン６０７１ｆのクロロホルム１８ｓＺ溶液にピ
バロイルクロライド５８１Ｗｇのクロロホルム２ｓ＃＃
ｌ液を攪拌下６分間で滴下する。反応混合物を一纏乾固
し、残渣を炭酸ナトリウム１０ｄ及びクロロホルム２０
０ｄで抽出し、有機層を飽和食塩水２０ｇ／で洗浄する
。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残
渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液；
酢酸エチル）で精製する。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで
再結晶して７７４ｑの８−メトキシ−６−（ピバロイル
アミノ）ピリジンを得る。

ｍｐ９６°Ｃ 参考例２ Ｌ、Ｓモルｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液８．６−を
８−メトキシ−６−（ピバロイルアミノ）ピリジンｔｏ
４ｔｑの無水テトラヒドロフラン（’Ｉ’ＨＦ）ｌｆｆ
ｉＷｄ溶液にアルゴン気流下−一６℃で滴下する。

反応混合物をアルゴン気流下同温度で１時間攪拌する。

上記反応混合液に一７０℃でジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ　”）　１．５　ｇｄの無水テトラヒドロフラン溶
液８０ｍを滴下する。さらに同温度で８０分攪拌する。

反応混合物を酢酸エチルと水で抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製後、ｎ−ヘキサンより再結晶して６８５ｗＩＩ
の４−ホルミル−８−メトキシ−６−（ピバロイルアミ
ノ）ピリジンを得る。

１１１ｐ　　＄９−９０℃ 参考例８ １．５モルｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液１．３！８
ｄを墓−ピバロイルアニシジン４０Ｇ１１の無水’Ｉ’
Ｈ？１５−溶液にＯ’Ｃアルゴン気流下滴下する。同条
件下２時間反応させた後、つづいて０．９１ｍ１のＤＭ
Ｆを滴下する。反応混合物を１時間Ｏ℃で攪拌し、つづ
いて室温でＳ時間攪拌する。酢酸エチル−水で抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄する４゜硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液クロロホルム）で精Ｉ＆Ｉ
後、ｎ−ヘキサンで再結晶して１１８０！の２′−ホル
ミル−８′−メトキシ−２゜２−ジメチルプロパンアニ
リドを得る。

ｍｐ８Ｇ−８１℃ 参考例４ エチル　８−（８−メトキシ−ｂ−ピバロイルアミノ−
４−ピリジル）アクリレイト６００１１０１０％塩酸水
溶液ｂｄｓ液を９０℃で１時間加熱する。

その後Ｏ℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でアル中す性とする。反応混合物を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラふクロマトグラフィー（Ｉｔ出鹸酢酸エ
チル−メタノール＝１０：１）で精製する。メタノール
から梅結晶してｔｇｏｓｔの６−メドキシー１．１！−
ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−オンを得る。

ｍｐ　　２７４−２７６℃ 参考例６ ローメトキシーＩＪ−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン
１０ダの４８％臭化水素酸水溶液１ＩＩｔＱ液を４時間
還流する。反応混合物を減圧留去し、残渣に１０％炭酸
ナトリウム水溶液を加えて中和する。得られた固体をシ
リカゲルカラムクロマトグラフ４−ＣＩＩｊｔＢｌ＆＋
クロロホルム：メタノール＝７；１）で精製し４１ｆの
６−ヒドロキシ−ＩＪ−ジヒドロ−１，７−ナフチリジ
ン−２−オンを得る。

ｍｐ　　８００℃以上 参考例６ エチル　８−（８−メトキシ−６−ビパロイルアミノー
４−ピリジル）プロピオネイト４０１Ｆの１０％塩酸水
溶液２ｄ＠液を９０℃で１時間加６熱する。反応混合物
を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、析出結晶を枦取す
る。メタノールより再結晶してｔｔｓｖの６−メドキシ
ー１．２．８．４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジ
ン−２−オンを得る。

ｕｐ　　２’１６−２’１８℃ 参考例７ ローメトキシー１．２．８．４−テトラヒト賞−１，７
−ナフチリジン−２−オン１０１ｆの４８％夷化水素酸
水溶液ＩＩＩｔＱ液を４時間還流する。反応混合物を減
圧留去し、１０％炭酸ナトリ°ウム水溶液を加えて中和
する。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液蟇酢酸エテル：メタノール＝４　：　１　
）で精製し６４の５−ヒドロキシ−１，２，８，４−テ
トラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２−オンを得る。

　　　ｍｐ　　８００１以上参考例８ ８−メトキシ−２−エトキシカルボニルエテル−２，２
−ジｌ　ｆ　ＪＬＴプロパンアニ９ド１６０１１１ｇ（
７）１０％塩酸水溶液８　ｍｌ溶液を９０℃でＩＵｊ間
加熱加熱。

反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、
クロロホルムで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液逼クロロホルム）で精製後、メタノ
ールで再結晶して４０岬の６−メドキシー８．４−ジヒ
ドロカルボスチリルを得る。

ｍｐ　　　１７５−１７７℃ 参考例９ ６−メドキシー８，４−ジヒドロカルボスチリルｉｏ＊
の４８％臭化水素酸水溶液１ＩＩｔＱ液を４時間還流す
る。反応混合物を減圧留去し、１０％炭酸ナトリウム水
溶液を加えて中和するＪ得られた固体をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−テｅｌｌ製し、次にメタノールよ
り再結晶して５．６１ｆの６−ヒドロキシ−８，４−ジ
ヒドロカルボスチリルを得る。

ｍｐ　　　２８２−２８８℃ 参考例１０ （ト）　６−ヒドロキシ−１，Ｑ、　８．４−テトラヒ
ドロ−１，７−ナフチリジン−２−オン０．８７℃リモ
ル、エビクロロヒドリン２．８ミリモル及びピペリジン
１滴の混合物を室温で終夜攪拌する。得られた結晶をＰ
去後、炉液を減圧で濃縮後、残渣をアセトンで結晶化し
、メタノールから再結晶しｒ、５−（８−’Ｆロロー２
−ヒドロキシ）フロホキシー１．２．８．４−テトラヒ
ドロ−１，７−ナフチリジン−２−オン５０１１ｇを得
る。

ｍｐ　　２８０〜２８２℃。

（ｂ）６−（８−クロロ−２−ヒドロキシ）プ、ロボキ
シ−１，２，８，４−テトラヒドロ−し７−ナフチリジ
ン−２−オン０．０９７モル及びｔｅｒｔ−ブチルアミ
ン０．６ミリモルをメタノール０４ｓ？に溶かし、６６
〜６０″Ｃで６時間加熱する。反応混合物を減圧乾固し
、５−（８−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ
）プロポキシ−１，２，８，４−テトラヒドロ−１，７
−ナフチリジン−２−オン・１塩酸塩を得る。上記塩酸
塩をＩＨム−４１００１出液：メタノール）で処理し、
５−　（８−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ
）プロポキシ−１，２，８，４−テトラヒドロ−１，７
−ナフチリジン−２−オン２０■を得る。

ｕｐ　　２８０℃（分解） 実施例１ ４−ホルミル−８−メトキシ−６−（ピバロイルアミノ
）ピリジン５２Ｇ”ｌとカルボエトキシメチレントリフ
ェニルサオスフオラン８１４ダの無水ヘンゼン２０ｇ［
液を一温で２時間攪拌する。反応混合物を減圧で濃縮し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液
蕃クロロホルム：酢酸エチル＝１　：　１　）で精製し
、次に酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶して６５６
１１Ｉのエチル　８−（８−メトキシ−６−ビバロイル
ア【ノー４−ピリジル）アクリレイト（′Ｘ／）　９ン
ス＝１／１（Ｄ混合物）を得る。

ｗａｐ　　　１８４−１６６℃ 実施例８ ２′−ホルミル−８′ｒメトキシ−２，２−レメチルプ
ロパンアニリド！６０ｓｆとカルボエトキシメチレント
リフェニルフォスフオラン８９１１Ｗｇの無水ベンゼン
１０−溶液を室温で２時間攪拌する。反応混合物を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出液蕃酢酸エチル：クロロホルム＝１：１）で精製し
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶して２ｓｏ＊のエチ
ル（２−メトキシ−６−ピバロイルアミノ）シンナメイ
ト（シス／トランス−１／１混合物）を得る。

ｍｐ４６−４８℃ 実施例８ エチル　８−（８−メトキシ−６−ビバロイルアミノー
４−ピリジル）アクリレイト６０１１のメタノール１５
ｓＺ溶液に６％パラジウム−炭素（６′％Ｐａ−０　）
　５０１１Ｆを加え、室温、４気圧で１時間接触還元す
る。パラジウム−炭素を枦去後、−液を鎮圧で留去して
４０１１Ｉのエチル　８−（８−メトキシ−６−ピバロ
イルアミノー４−ピリジル）プルピオネイトを得る。　
　　　シロップ状ＩＲ及びＮＭＲより同定した。

及び１６６Ｏ ＮＭＲ（ＯＤＯｌｍ）　：δ　１．２０　（８ＨＳｔ、
　Ｊ＝７Ｈｚ　）、１．８７（９Ｈ１ｓ）、１７７（４
Ｈ，ａ）、８．９１（８Ｈ，ｓ）、４．０９（２Ｈ，ｑ
、Ｊ＝７Ｈ！　）、８．０２（ＩＨ，ｓ）、８．６８　
（ＩＨ，ｓ　） 実施例４ エチル　（２−メトキシー６−ビバロイルアミノ）シン
ナメイト２００１ｖのエタノール８０−溶液に６％ｐａ
−ｏｇｏｏｓｙを加え、室温、４気圧で１時間接触遭元
する。Ｆｉｌ−０を枦去後、−液を減圧濃縮して１８０
１Ｆの８−メトキシ−２−エトキシカルボニルエチル−
２，２−ジメチルプロパンアニリドを得る。　　　　シ
ロップ状 ＩＲ及びＮＭＲより同定した。

ＩＲ，０ＨＯｊ＠　、−ｔ　：Ｂ　４４　ｇ、１７１０
、ｔａａｏ　　及ｖ６９Ｏ ＮＭＲ（ＯＤｏｌｍ）δ：１．１８（８）１％ｔ、　Ｊ
＝７）−＆＋）、１．１１５（９Ｈ，８）、！７７　（
４Ｈ，ｓ　）、−８，８０（８Ｈ％ｓ　）、４．０８　
（２Ｌ　ｑ、　Ｊ　＝７）＆）、６．５及び７．６　（
８Ｈ，ｍ　）、９．０８　（ＩＨ，ｂｓ、　） （以上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒ’、：ａｌ及びＲｓはそれぞれ低級アルキル基
   を示す。−Ｘ＝は基−Ｎ＝又は基−０Ｈ＝を示す。門は
   一重結合又は二重結合を示す。〕で表わされるアミド置
   換芳香族化合物。