JPS5892664A - イミダゾ−ル誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はイミダゾール誘導体の製造方法に関し更に詳細
には式ＣＩ） で表わされるＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−（２−
（（４−メチル−５−イミダチリル〕メチルチオ〕エチ
ルコグアニジンの新規な製造方法に関する。

本発明の方法により製造される式（Ｉ）で表わされる化
合物は、一般名をシメチジンといい、ヒスタミン−一受
容体拮抗作用に基づく胃酸分泌抑制作用を示し、医薬と
して就中、抗潰瘍治療剤として有用なものである。

従来より、当該化合物を製造する方法としては、例えは ■　イミダゾリル誘導体を、塩基性条件下にてメルカプ
タンと反応させる方法（％開昭５１−１２５０７４号）
。

■　イミダゾリル誘導体を、イソチオウレア或いはイソ
シアネートと反応させる方法（％開昭４７−４２６６１
号、同４９−７５５７４号）■　イソチオウレアを強塩
基の存在下、シアナミドと反応させる方法（％開昭５１
−５４５６１号〕などが知られている。

しかしながら、これら公知の方法は例えば原料化合物の
不安定性、反応条件の困難性と共に収率も必ずしも満足
するものではなく、好ましい方法とはいえない。

そこで本発明者は、上記の欠点を解決すべく種種研究し
喪結果、入手が容易な原料化合物を用いて、経済的に安
価な方法で収率よく式（Ｉ）で表わされる本発明の目的
化合物を得ることを見出し、本発明を完成した。

即ち、本発明ｉ式（ＩＩ） で表わされるｙ−メチル−Ｎ’−（２−（（４−メチル
−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジン
を、不活性有機溶媒中有機酸の存在下にてシアノ化ハロ
ゲンと反応させて式（１）で表わされるＮ−シアノ−Ｎ
′−メチル−Ｎ“−〔２−（（４−メチル−５−イミダ
ゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジン（シメチジン
）を製造する方法に関するものである。

本発明の出発物質として使用される式（ＩＩ）で表わさ
れる化合物は、以下に示す反応工程を経て製造される。

先ず公知化合物である４−クロルメチル−５−メチルイ
ミダゾール（ｖ）を出発物質として用い、このものをア
ルカル性溶媒中にてチオ尿素と反応させ４−メルカプト
メチル−５−メチルイミダゾール（ＩＶ）とし、次いで
ナトリウムエトキシ−の存在下でジクロルエタンと反応
させ、４−メチル−５−（（２−クロルエチル〕チオメ
チル〕イミダゾール（ＩＩ［）を得る。引続きこの化合
物を、アルコール性溶媒中にてメチルグアニジンと反応
させることによ９式（ｎ）の化合物を製造することが出
来る。

（Ｖ）　　　　　　　　　　（ＩＶ） １ （ｚ）　　　　　　　　　　ＮＨ 上記の反応により得られる本発明の原料化合物は、極め
て容易に且つ安価な物質を使用して製造することが出、
来るので利用価値も高いものと考えられる。

次に、本発明に於ける目的化合物である式ＣＩ）フ で表わされる化合物を製造するには、式（ＩＩ）で表わ
される化合物を、不活性Ｖ後浴媒中有機酸の存在下にて
シアン化ハロゲンと反応させることにより容易に製造す
ることが出来る。

本反応に於ける一方の反応物質であるシアン化ハロゲン
トシては、シアン化デロム、シアン化クロルが特に都合
が良い。

本反応は、通常不活性有機溶媒中有機酸の存在下にて行
われるが、不活性有機溶媒としては、メタノール、エタ
ノール、ベンゼン、トルエン、テトラヒｒロフラン、ジ
オキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミＰ、ヘキサメチ
ルホスファミド、アセトニトリルなどが用いられる。又
、有機酸としテｔ！、ｐ−）ルエンスルホン酸、トリフ
ルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸などが適宜
選択組合せて用いられる。

本発明に於いては、式（ＩＩ）で表わされる化合物１モ
ルに対しシアン化ハロゲン１〜５モル程度使用すること
ができ、又、有機酸の使用量としてはＬｌ、５〜２モル
程度が好ましい。反応温度は、１０〜１２０℃、通常室
温から溶媒の還流温度で行うことが好ましい。

反応終了彼、目的物質を反応混合物より分離、精製する
には何ら格別な方法を用いる必要はなく、かかる目的の
為に通常用いられる周知の手段、例えば溶媒抽出、洗浄
、結晶化或いはカラムクロマトグラフィーなどにより容
易に達成することが出来る。

以下に実施例を示し、本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−（（４−メチル−５−イミダ
ゾリル）メチルチオ〕エチル〕グアニジン（式（■））
の−製造方法 ４−メｆルー５−（（２−クロルエチル）チオメチルク
イミダゾールｉ　ｏ、ｏ　ｇ　＠エタノール４００ゴに
溶解し、室温上攪拌しながらメチルグアニジン１０．０
ｇを加える。この溶液を約６時間加熱還流した後、減圧
下に濃縮し、生成物をシリカゲル６０．９０カラムを用
いエタノールを展開溶出液としてカラムクロマトグラフ
ィーを行い、エタノールで再結晶することにより、Ｎ−
メチル−Ｎ／−（２−（（４−メチル−５−イミダゾリ
ル）メチルチオ）エチル〕グアニジンｂ、７ｇｔ得た。

実施例２ Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−（２−（（４−メチ
ル−５−イミダプリル）メチルチオ）エチル〕グアニジ
ン（Ｉ）の製造方法。

Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−（（４−メチル−５−イミダ
ゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジン５．０ｇをア
セトニトリル１００ｄに溶解し、ｐ−トルエンスルホン
ｌＩ！２．Ｏｆｌ　、シアン化テロＡ　２．ＯＳを攪拌
下に加えた。この反応液を約５時間加熱還流した後、減
圧下に濃縮し、生成物をシリカゲル６０ｇのカラムを用
い、アセトニトリル−エタノール（容積比１：１）＝ｉ
展開溶出液としてカラムクロマトグラフィーを行い、エ
タノールテ再結晶することによシＮ−シアノーＮ′−メ
チル−Ｎ“−（２−（（４−メチル−５−イミダゾリル
）メチルチオ）エチル〕グアニジンを得た。このものの
融点は１３９．５〜１４２℃であり、元素分析値は以下
の通りであった。Ｃ１゜Ｈ１６Ｎ６Ｂとして実施例３ Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−（２−（（４−メチ
ル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジ
ンの製造方法 Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−（（４−メチル−５−イミダ
ゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジン５．０ｇをエ
タノール５０１／に溶解し、ｐ−トルエンスルホン＠　
ｉ、ｓ　ｇ　、シアン化ソロム４．０９ｔｔＡ加して約
４時間加熱還流する。次いで減圧下で製綱し、残留物全
エタノールから２回再結晶することにより、Ｎ−シアノ
−Ｎ′−メチル−Ｎ“−〔２（（４−メチル−５−イミ
ダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジンを得た。こ
のものの融点は、１４０〜１４１℃であった。

代理人　浅　　村　　　皓 外４名

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（Ｉｆ） で表わされるＮ−メチル−Ｎ’−（２−（（４−メチル
   −５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジン
   を、不活性有機溶媒中有機酸の存在下にてシアン化ハロ
   ゲンと反応させることを特徴と　　　メする、　　　　
   　　　　　　　　　　　　　　　　グ式（Ｉ）　　　　
   　　　　　　　　　　　　浴で表わされるＮ−シアノ−
   Ｎ′−メチル−Ｎ“−Ｃ２−１４−メチル−５−イきダ
   ゾリル）メチ　　　′式（Ｉ［［） で表わされる４−メチル−５−（（２−クロルチル）チ
   オメチル〕イミ、ダゾールにメチルグアジンを反応させ
   、式（ＩＩ） で懺わされるＮ−メチル−Ｎ’−（２−（（４−チル−
   ５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕アニジンを得
   、次いでこの化合物を不活性有機媒中有機酸の存在下に
   てシアン化ハロゲンと反させることｔ−Ｓ徴とする、式
   （Ｉ） 罰＼グＮ で懺わされるＮ−シアノ−Ｎ′−／チルーＮ“−ルチオ
   ）エチル〕グアニシンの製造方法。