JPS5914460B2

JPS5914460B2 - Ｈ↓２受容体「きつ」抗剤シメチジンの製造法

Info

Publication number: JPS5914460B2
Application number: JP53159895A
Authority: JP
Inventors: 三郎内空閑; 智康田代; 靖子大沢
Original assignee: Sogo Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sogo Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-12-27
Filing date: 1978-12-27
Publication date: 1984-04-04
Also published as: FR2445322A1; IT1162314B; US4413129A; CH637943A5; IT7948981A0; GB2038313A; FR2445322B1; GB2038313B; IE48532B1; IE791406L; JPS5587773A; DE2919131A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明はシメチジンの新規製造方法に関する。

シメチジンは、式（４）で示されるところの化合物即ち
、Ｎ−シアノーマーメチル一Ｎ″−〔２−（（４−メチ
ル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジ
ンであつて、ヒスタミン刺激による胃酸分泌を特異的に
抑制するヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤であり、抗潰瘍
治療剤として有用であり、既に市販されているものであ
る。従来よりシメチジンは、次のような３工程からなる
方法で製造されていた。

［）４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール
とシステアミンとを反応させ、１１）これにシアナミド
ジチオ炭酸ジアルキルエステル、特にジメチルエステル
（ジメチルシアノジチオイミドカルボネート）を反応さ
せ、次いで、１１１）これにセノメチルアミンを反応さ
せてシメチジンを得る。

しかしながら、このシメチジン製造の従来法には、数多
くの重大且つ致命的な欠点が存する。

即ち、原料化合物の不安定囲、供給困難囲、低反応団に
伴う製造時間の長期化、厳格な工程の管理、アルキルメ
ルカプタン、特にメチルメルカプタン大量発生による公
害上の問題、幅反応の発生によるシメチジンの品質及び
収率の低下等である。本発明はこれら従来法が有する数
多くの欠点を一挙に解決したものであつて、次の工程か
らなるものである。即ち、式（）で示される４−メチル
−５−〔（２アミノエチル）チオメチル〕イミダゾール
に、式（５）で示されるシアナミドチオ炭酸−０−アル
キル−Ｓ−アルキルエステル（０−アルキル−Ｓアルキ
ルシアノチオイミドカルボネート）を反応させて、（但
し式中、Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２はＣ１〜ＣｌＯの
アルキル基を意味する。

）式）で示されるＮ−シアノーマ一〔２−（（４ーメチ
ル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕−０−ア
ルキルイソ尿素を得、（Ｒ２は上と同じ意味を有する。

）これに式（ＶＩ）で示されるモノメチルアミンを作用
させることからなる式（４）で示されるシメチジンの製
造方法である。

上記したように本発明においては、式（ＩＶ）で示され
るＯ−アルキル−Ｓ−アルキルエステルを使用すること
がでぎることを発見した点に重大なポイントが存する。

即ち従来法においては、そのＩｉ）工程からも明らかな
ように、次式（′）で示される。（Ｒ：アルキル基）シアナミドジチオ炭酸−Ｓ−ジアルキルエステル（例え
ば特にジメチル）〔ジアルキル（例えば特にジメチノ（
ハ）シアノジチオイミドカルボネート〕を使用するもの
である。

このカルボネート（′）は、１分子内に２つのＲＳ一基
（特にＣＨ３Ｓ一基）を有しているので、上記した１１
）及び１１１）工程に従つて各々アミンを反応させると
悪臭発生物質であるアルキルメルカプタン、特にメチル
メルカプタンが２モル発生することになる。メチルメル
カプタンは、悪臭公害、大気汚染公害源となるものであ
つて、このような公害物質の大量発生は極めて重大な欠
点となつていたものである。これに反して、本発明方法
においては上記したように、シアナミドチオ炭酸−０−
アルキル−Ｓアルキルエステル（０−アルキル−Ｓ−ア
ルキルシアノチオイミドカルボネート）０Ｖ）を使用す
る。

このエステル（５）中には、２個のＲＳ一基ではなく、
１個のＲＯ一基と１個のＲＳ一基しか含有しておらず、
このエステル（５）とアミン（ｌ）とを反応させると、
選択的にＲＳ一基との反応が起つてアルキルメルカプタ
ンがわずか１モルしか発生せず、次いで、モノメチルア
ミン（有）と反応させると選択的にＲＯ一基との反応が
生じてアルコールの副生を伴いつつ、目的化合物シメチ
ジンが得られる。つまり、本法においては、１モルのシ
アナミドチオ炭酸−０−アルキル−Ｓ−アルキルエステ
ル（０−アルキル−Ｓ−アルキルシアノチオイミドカル
ボネート）（）から、わずかに１モルのアルキルメルカ
プタンが発生するのみであるので、公害防止上特に顕著
な効果が得られるのである。また、従来法で用いられて
いるシアナミドジ付炭酸−Ｓ−ジアルキルエステル（ジ
アルキルシアノジチオイミドカルボネート）は、１モル
のシアノジチオイミド炭酸２アルカリ塩より、２モルの
アルキル化剤を作用して合成しなければならないが、本
法におけるシアナミドチオ炭酸−０−アルキル−Ｓ−ア
ルキルエステル（０−アルキル−Ｓ−アルキルシアノチ
オイミドカルボネート）は、１モルのＯ−アルキルシア
ノチオイミド炭酸１アルカリ塩より、半分の１モルのア
ルキル化剤を使用するだけで合成することができる。即
ち、半分のアルキル化剤ですむという利点がある。また
、本法においては、従来法の１１）工程とは異なり、イ
ソ尿素）のＲＯ一基とメチルアミンとの反応は、極めて
特異的且つ高度に選択的であつて、幅生反応を殆んど伴
わない。

その結果、高収率でしかも高品質のシメチジンを大量に
製造できるという顕著な効果が奏されるのである。その
うえ、該エステルＡＶ）は、浮遊選鉱剤として知られて
いるアルキル基サントゲン酸塩とシアナミドより容易に
得られ、入手容易囲で且つ安定な物質であるので取扱上
も有利である。更に又、本発明は、上記した特徴の外に
次のような特徴も併有する。

即ち本発明方法においては、式（１）で示される４−メ
チル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールと反応させる
物質として、２−アミノエタンチオール硫酸、ＨＯ３Ｓ
−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２（）を選択使用した点であ
る。

上記したｉ）工程からも明らかなように、従来法では、
システアミンを使用しているのである。しかしながら、
システアミンを使用する従来法に比して２−アミノエタ
ンチオール硫酸（）を使用する本発明方法では、１０時
間もの還流加熱を行う必要は全くなく僅か１時間で反応
が完結する、即ち本法によれば製造工程に要する時間が
１／１０に短縮される。

換言すれば従来法の１０倍もの速度で反応を行わしめる
ことができるという極めて顕著な効果が得られるのであ
る。この２−アミノエタンチオール硫酸（）は、このよ
うな反応囲に極めて富むという利点の外に、エチレンイ
ミンとチオ硫酸塩とから容易に得られ極めて安定である
ので取扱いに格別の注意を払う必要がないという利点も
併有する。そのうえ、従来法に係るシステアミンの場合
には、酸化による品質劣化が生じるため空気を遮断した
雰囲気例えば窒素気流中で反応を実施することが必須の
要件となつているが、本法においてはこのようなことが
全く必要でなく、まさに画期的なことである。４−メチ
ル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（１）の−０Ｈ
基と、２−アミノエタンチオール硫酸（）の−Ｓ−ＳＯ
３ＯＨ基とが反応してチオエーテル結合を形成すること
は、文献未発表の新規な有機化学反応である。

本発明方法では、４−メチル−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾール（１）は塩の形例えば鉱酸塩あるいは遊離塩
基で、２−アミノエタンチオール硫酸（）と反応させる
ことができる。

この工程では酢酸又はハロゲン化水素酸で、或は、他の
有機溶媒の混合状態で加熱還流し、反応時間は約１時間
である。その後の反応は通常の有機溶媒又は水、混合溶
媒で、好ましくはアルコール系溶媒（エタノール、イソ
プロパノール等）で、室温附近で容易に行うことができ
る。本発明は新規に容易に入手可能な２−アミノエタン
チオール硫酸とシアナミドチオ炭酸−０−アルキル−Ｓ
−アルキルエステル（０−アルキル−Ｓ−アルキルシア
ノチオイミドカルボネート）を合成素材として使用し、
効率よく反応を行いしかも公害が少なくて、高純度のシ
メチジンを高収率で製造する方法である。

次に本発明の実施例について述べる。

実施例１（１）４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル塩酸塩９．０９と２−アミノエタンチオール硫酸１０
．２ｆ１を酢酸５０ＣＣ中で１時間２０分加熱還流後、
濃縮し強塩基囲アニオン交換樹脂（商品名アンバーライ
トＩＲＡ−４１０〔０Ｈ−〕）２５０ＣＣに通液し、水
で溶出する。

この溶出液を減圧濃縮、乾燥すると油状の４ーメチル−
５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミダゾール
８．９３９を得る。（収率８６．２％）上記油状物質に
アンモニウムピクレート水溶液を加えて得た沈澱を炉別
し、之を含水エタノールより２回再結したピクリン酸塩
と別法によつて得たピクリン酸塩の１Ｒ１融点は共に一
致した。

融点：１７６．０〜１７７．０℃ （１１）４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チ
オメチル〕イミダゾール４．３９をエタノール１０ＣＣ
に溶解しシアナミドチオ炭酸−０−エチル−Ｓ−メチル
エステル３．６９を２０ＣＣのエタノールに溶解したも
のを滴下する。

室温で一夜撹拌した後、濃縮し、シリカゲルカラム、ア
セトンリクロロホルム：水＝３００：５０：４０二の溶
媒でクロマトグラフイ一を行い、反応物を分取、濃縮後
、エタノール一水溶媒より晶出したものを炉別、乾燥す
ると白色結晶のＮ−シアノ−Ｎ′一〔２−（（４−メチ
ル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕−０−エ
チルイソｊ尿素４．７１９を得る。（収率７８．３％）
融点：１４３．０〜１４５．０．Ｃ元素分析：Ｃｌ
ｌＨ，７Ｎ５ＳＯ（Ｉｉｉ）Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔２−（（４−メチル−
５イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕−０エチルイソ
尿素２．０ｆ１を水６０ＣＣ１エタノール４５ＣＣの混
合溶媒に溶解し、氷冷下で４０％モノメチルアミン水溶
液３１ＣＣを滴下する。

ｌ夜撹拌後、減圧濃縮しシリカゲルカラム、アセトンリ
クロロホルム：水＝３００：５０：４０の溶媒でクロマ
トグラフイ一を行い、反応物を分取し、減圧濃縮する。
イソプロピルアルコール−エーテルより晶出させると目
的物質であるシメチジン、即ち、Ｎ−シアノーマーメチ
ル一Ｎ〃−〔２−（（４−メチル−５−イミダゾリル）
メチルチオ）エチル〕グアニジン１．５２９を得る。（
収率８０．３％）ＩＲｌ融点共に標準品のそれと一致し
た。融点：１３９．５〜１４１融Ｃ元素分析：ＣｌＯＨｌ６Ｎ６Ｓ実施例２実施例１、（１）の方法で調製した４−メチル−５〔（
２−アミノエチル）チオメチル〕イミダゾール４．３９
をエタノール１０ＣＣに溶解しシアナミドチオ炭酸−０
−アミル一Ｓ−メチルエステル４．８９のエタノール溶
液を滴下する。

室温、ｌ夜撹拌後濃縮し実施例１、（４）と同様なクロ
マトグラフイ一を行い反応物を分取し減圧濃縮、乾燥を
行うと油状のＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−（（４−メチル
−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕−０−アミ
ルイソ尿素５，６９を得る。（収率７２．０％）この油
状物質５．６ｙをエタノール３０ＣＣと水２０ＣＣの混
合溶媒に溶解し、氷冷下で３０％モノメチルアミン水溶
液６０ＣＣを滴下する。

１夜０℃で反応させた後、減圧濃縮し実施例１、（１１
０と同様にクロマトグラフイ一を行い反応液を分取し減
圧濃縮、イソプロピルアルコール−エーテルから結晶化
させると、目的化合物Ｎ−シアノーマーメチルーマ一〔
２−（（４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオ）
エチル〕グアニジン３．３９を得た。

（収率７２．３％）融点１３８．５〜１４０．５ニＣ標準品の融点、ＩＲと一致した。

実施例３実施例１、（１）の方法により、４−メチル−５−ヒド
ロキシメチルイミダゾール（遊離塩基）２．８９と２−
アミノエタンチオール硫酸４．３９を反応させ油状の４
−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イ
ミダゾール３．０９を得た。

（収率７２．０％）この油状物質３．０９をエタノール
１０ＣＣに溶解しシアナミドチオ炭酸−０−イソプロピ
ル−Ｓメチルエステル２．６９のエタノール溶液を滴下
する。

室温、１夜撹拌後濃縮し実施例１、（１！）と同様なク
ロマトグラフイ一を行い反応物を分取し減圧濃縮、乾燥
を行うと油状のＮ−シアノーマ一〔２（（４−メチル−
５−イミダゾジル）メチルチオ）エチル〕−０−イソプ
ロピルイソ尿素４．０９を得る。（収率７７．８％）こ
の油状物質４．０９をエタノール５０ＣＣと水５０ＣＣ
の混合溶媒．に溶解し、氷冷下で３０％モノメチルアミ
ン水溶液５０ＣＣを滴下する。

１夜０′Ｃで反応させた後減圧濃縮し、実施例１、（１
１１）と同様にクロマトグラフイ一を行い反応液を分取
し減圧濃縮、イソプロピルアルコール−エーテルから結
晶化させると、シメチジン即ち、Ｎ−シアノーマメチル
ーマ一〔２−（（４−メチル−５−イミダゾリル）メチ
ルチオ）エチル〕グアニジン２．６９を得た。

（収率７１．４％）融点１３９，５〜１４１．５標準品の融点、ＩＲと一致した。

実施例４実施例１、（１）の方法で調製した４−メチル−５−〔
（２−アミノエチル）チオメチル〕イミダゾール２．２
ｇをエタノール１０ＣＣに溶解しシアナミドチオ炭酸−
０−オクチル−Ｓ−メチルエステル３．０９のエタノー
ル溶液を滴下する。

室温、１夜撹拌後濃縮し実施例１、（３）と同様なクロ
マトグラフイ一を行い反応物を分取し減圧濃縮、乾燥を
行うと油状のＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−（（４−メチル
−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕０−オクチ
ルイソ尿素３．２９を得る。（収率７０．０％）この油
状物質３．２９をエタノール４０ＣＣと水３０ＣＣの混
合溶媒に溶解し、氷冷下で３０？モノメチルアミン水溶
液４０ＣＣを滴下する。

１夜０℃で反応させた後、減圧濃縮し、実施例１、（１
１：）と同様にクロマトグラフイ一を行い反応液を分散
し減圧濃縮、イソプロピルアルコール−エーテルから結
晶化させるとシメチジン即ちＮ−シアノーマーメチルー
マ一〔２−（（４メチル−５−イミダゾリル）メチル
チオ）エチル〕グアニジン１．７９を得た。

（収率７３．６％）融点１３９．０〜１４１．００Ｃ標準品の融点、ＩＲと一致した。

実施例５実施例１１（１）の方法により、４−メチル−５−ヒド
ロキシメチルイミダゾール硫酸塩４．８ｇと２−アミノ
エタンチオール硫酸５．２９を反応させ油状の４−メチ
ル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミダゾ
ール３．８９を得た。

（収率７３．３％）この油状物質３．８ｇをエタノール
１０ＣＣに溶解しシアナミドチオ炭酸−０−エチル−Ｓ
−メチルエステル３．０９のエタノール溶液を滴下する
。

室温、１夜撹拌後濃縮し実施例１、（１１）と同様なク
ロマトグラフイ一を行い反応物を分取、濃縮後、エタノ
ール一水溶液より晶出したものを炉別、乾燥すると白色
結晶のＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−（（４−メチル−５−
イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕−０−エチルイソ
尿素４．３９を得る。（収率７２．７％）融点：１４３
．５〜１４５．５３ＣＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−（（４−メチル−５−イミダ
ゾリル）メチルチオ）エチル〕−０−エチルイソ尿素４
．３９をエタノール９０ＣＣと水６０ＣＣの混合溶媒に
溶解し、氷冷下で３０％モノメチルアミノ水溶液９０Ｃ
Ｃを滴下する。

１夜０℃で反応させた後、減圧濃縮し実施例１、佃）と
同様にクロマトグラフイ一を行い反応液を分取し減圧濃
縮、イソプロピルアルコール−エーテルから結晶化させ
るとシメチジン即ちＮ−シアノ−Ｎ２−メチルーマ一〔
２−（（４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオ）
エチル〕グアニジン３．０ｆ１．を得た。

（収率７５．０％）融点１３９．５〜１４１．５ンＣ標準品の融点、ＩＲと一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１式（III）で示される４−メチル−５−〔（２−ア
ミノエチル）チオメチル〕イミダゾールに、▲数式、化
学式、表等があります▼（III）式（IV）で示されるシ
アナミドチオ炭酸−Ｏ−アルキル−Ｓ−アルキルエステ
ル（Ｏ−アルキル−Ｓ−アルキルシアノチオイミドカル
ボネート）を反応させて、▲数式、化学式、表等があり
ます▼（IV）（但し式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、Ｒ
＿２はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を意味する。）式（Ｖ）で示されるＮ−シアノ−Ｎ〔２−（（４−メ
チル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕−Ｏ−
アルキルイソ尿素を得、▲数式、化学式、表等がありま
す▼（Ｖ）これにモノメチルアミン ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）を作用させる
ことを特徴とする式VIIで示されるシメチジン即ちＮ−
シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−〔２−（（４−メチル−
５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジン▲
数式、化学式、表等があります▼（VII）を製造する方
法。２式（III）で示される４−メチル−５−〔（２−ア
ミノエチル）チオメチル〕イミダゾールは、式（ I ）
で示される４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ールの▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）鉱酸
塩又に遊離塩基と、式（II）で示される２−アミノエタ
ンチオール硫酸ＮＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＳＳＯ＿３Ｈ
（II）とを反応させて製造すること、を特徴とする特許
請求の範囲第１項に記載したシメチジンの製造方法。