JPS5899458A - クロルヘキシジンジナプロキセネ−ト誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗炎症、殺菌および抗細菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は水（１）： で表わされる新規化合物のＭ、Ｍ−ビス（４−りｐ胃フ
ェニル）−Ｌ１２−ジイミノ−２，４，１１，ｌｌ−テ
ｈ″ラアゾーテトテデカンージイミドアｔｙの（ト）−
６−メトキシ−ミーメチル−２−す７タレンアセテート
に関する。さらに本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物
の製造法および式（１）で表わされる化合物を有効成分
とする抗炎症、殺菌および抗細菌剤に関する。

舅１Ｍ−ビス（４−りａマフェエル）−Ｌ１２−シイ擢
ノー２．４．１１．１６−チトラアゾーテトラデカンー
ジイ叱ドア建ド（以下、り四ルヘキシジンという）が顕
著な殺菌作用を有することはすでに公知であり（米国特
許第２．６８４．９２４号）、重た（ト）−６−メトキ
シ−ミーメチル−２−ナフチル酢酸もしくはナプロキセ
ン（米国特許第５、６５７．７６７号）が抗炎症作用を
有することもすでに公知である。

化合ＩＩＩ）（タロルヘキシジンジナブロキセネート誘
導体）が予想される抗炎症作用、殺菌作用および抗細菌
作用に加えて皮下投与で、とくに局所治療に効果的であ
る予期せぬきわめて高い生物学的利用能（ｂｉｏａｖａ
ｉｌａｂｉｌｉｔｙ　）を有することが判明した。

本発明において式（１）で表わされる化合物は夕田ルヘ
キシジンとナプロキセンとを等量から１：２　のモル比
で溶媒（好ましくは炭素数１〜４のアルコール）中に加
えて１０〜１００°０の温度、好ましくは該溶媒の沸点
で反応させ、ついでえられた反応液を冷却したのち式（
１）の化合物を結晶化させ、必要ならば公知の方法にし
たがって再結晶化させることにより製造される。

つぎに実施例をあげて本発明の詳細な説明するが、本発
明は実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ クロルヘキシジン４０−をエタノール６００臘！中で還
流下に加熱し、これにエタノール４００膳ｌにナプロキ
セン！６．５．を懸濁させたものを加えた。

懸濁させたりｐルヘキシジンとナプロキセンが溶解した
らただちに加熱するのをやめ、攪拌しながら室温まで冷
却した。ついで吸引−過することにより結晶状の式（１
）の化合物７０−をえた。

（膳）　＋　１４６〜１４８’ｏ） 前記のごとくしてえられた式（Ｉ）の化合物（以下、ム
１５０４という）は水および一般的な有機溶媒には離溶
性であるが、ジメチルスルホキシドには低温でも溶解す
る。

つぎにム１５０４の特性値を示・す。

元素分析値＋　０５ｏＨ５ａＯｊｇＮ１ｏＯａ　（分子
量１９４５．９８）計算値（５）＋０６２．１７、Ｈ６
，Ｏ５、Ｍ　１４．５０実測値（４）ｒ　０６２．０３
、Ｈ６，０９、Ｎ　１４．４２１Ｂスペクトル（ヌジ冒
−ル法） ３６００〜２６５０ｏｍａ　”　（鎖ｏｎｄｓｄ　ｋｍ
ムｏ−ｍ、ｗ−ａ）：１４４０ｏ鳳　　　（Ｏ＝区０）
　　：　　　　　１６１０ｏ鵬−１（ｏ−ｏ）　　：１
５８０ｏｍ　　　（Ｏｓｓｌｉ） ”ＨＮＭＲＸヘタ）Ａ／　（ＤＭ８０４−Ｄ２０中、内
部標準＋ＴＭｓ）１．５δ（ａｌｓｙ、　０Ｂ−ＯＨ３
）１〜１．７δ（ｍｓ　１２Ｈｓ　ＨＮ　−（ＯＨ，２
）　４＄　−１ｉｄ）７〜８．５δ（ａｒｏｍａｔｉｏ
　ｗａ、１４Ｈおよび可動ｍｕ）つぎにＡＦ５０４の薬
理試験および毒性試験の結果を示す。

（毒性試験） Ｌ：Ｊ）０値は！ウスに経口投与して調べた結果、１６
ｂＯ町／ｋｇ体重であった。

（皮膚耐性試験） ウサギの目の角膜、虹彩および球状ならびに眼瞼結膜に
ＡＦ５０４を投与した際にウサギの目におこる初期炎症
を観察することによりム７５ｏ４の局所性の耐性を調べ
た。

よりただちに消失した。ゆえにこの試験結果からムｒ５
０４はすぐれた局所性の耐性を有することがわかる。

（机側菌活性） つぎに示す微生物を用いて、寒天培地に拡散する方法に
よりＡｌＦ３０４の机側菌活性を調べた。

ダラム陽性菌；スタフィロコッカス・アウレウス（Ｕａ
卿１ｏｏｏｏｏｕｓａｕｒ＠ｕｉ　）　、ストレプトコ
ッカス・フェカリス底０１０６４１　（Ｓｔｒ＠Ｐｔｏ
ｏｏｏｏｗ　ｆａ＠ｏａｌｉｓにｍｏ１０５４１　）％
スタフイルコツカス・エビデルミスＡ！ＴＯＯ１２２２
（ｔｔａｐｈｙｌｏｏｏｏｃｕｍ　＠ｐ１ムｒｍａＡＴ
ＯＯ１２２２）、バチルス・ズブチリス県［相］赫（Ｂ
ａｅｉｌｌｔ躊−１ｎｔｓ）ダラム陰性菌；エシェリキ
ア・コリ血清型０１１２／’ｊｃ７１（１ｓａｈ＠ｒｉ
ｏｈｉａ　ｏｏｌｉ　Ｉ＠ｒｉｍ　ｔｙｐｅｏ１１１／
’ｊσ１）、シュードモナス・アエルギノーザＡＴＯＩ
η７枳渇（Ｐｓ＠ｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏ
ｓａにｘａ２７８ｓＢ　）、プロテアス・ブルガリスＡ
！ＴＯＯ９？２０（Ｐｒｏｔ＠ｕｓ　ｖｕ１ｇａｒｉ＊
にＥ’００９？２０　＞、サルモネラ脅エンテリテイデ
ィス００１１−７７８（５ａｌｎｏｎｅｌｌａ　ａｍｔ
＠ｒｉｔｉｄｉｓ　ＯＯＢ　−Ｖ７墨）酵　　　母　書
カンジダ・アルビカンスＩＪＩＦＭ（Ｏ驕ｄ１ム社ｂｌ
ｏ驕Ｉ工Ｊ？Ｍ　）真　　　菌　：アスペルギルス・ニ
ガー（ｂ−ｒｇｉｌｌｕｊｍｉｇ＠ｒ　）Ａｙ５０４お
よび比較物のクロルヘキシジンの等モに溶液を用いて調
べた。

２つの化合物はともに試験をおこなったはとんどすべて
の微生物に同程度の高い抗菌活性を示したが、両者とも
カンジダ・アルビカンスおよびアスペルギルス・ニガー
には抗菌活性がなかった。

（抗炎症活性） ９７）カッゲニン［１法およびモルモットノ紫外ａｍ射
による紅斑試験によりム１５ｏ４の抗炎症活性を調べた
。

ラットカフゲニン浮腫法 ムシ５０４および比較物のナプロキセンとイブプ胃フェ
ン（ｒｂｕｐｒｏｆ＃ｌｌ　）のつぎに示す量をラット
に経口投与して関ぺた。

ム１Ｆ５０４、イブプロア　ｘ　ン１１００ｍｇ／に９
体重ナブロキ七ン：５０町／′に９体重 結果を＃！１表に示す。

第１表から６つの化合物の抗炎症活性は実際には第１表
に示すよりも高いものであることがわかる。すなわち、
ナプ胃キセンでは他の２つの化合物の投与量の半分の投
与量で同程度の効果を示すことから考えられる。

モルモットを用いた紫外線照射紅斑試験モルモットの腹
側部の毛をそり落とし、その一部にムシ５０４および比
較物としてナプ胃キセンを、同じセチル塩基を各★の薬
物の担体として投与した。紫外線照射後、薬物を投与し
た部分の温度（以下、Ｔｔという）と薬物を投与しなか
った部分の温度（以下、ＴＯという）の差を薬物投与後
２１．３．４．５および２４時間で測定した。結果を第
２表に示す。

なお、ムシ５０４およびナプロキセンはともに賦形剤を
加えて濃度５重量％にして投与した。ＴｔとＴｏの差は
時間の経過とともに減少し、おそらくこれらの化合物が
真の意味での紅斑の阻害より紅斑出現を遅延させる方に
有効であることを示している。

第２表よりム］Ｆ５０４の活性はナプロキセンに比して
はるかにすぐれており、２つの化合物をともに略モルで
はなく等重量で投与したことから第２表に示す効果の差
は実質的には表に示される差より大きいものである。

本発明はまたム１５０４を抗炎症作用、殺菌作用および
机側菌作用を有する薬剤として、さらに詳しくは感染の
おそれもしくは感染している合併症を伴う皮膚病、感染
した傷、ヤケド、とこすれ、感染性成分による口腔内の
炎症、歯肉炎、ア７り（＄ｉ・）、外陰脳炎、エキソセ
ルシビテイス（＠！ｏａ＠ｒｏｉマｔｔｔｓ　）の治療
および産褥中の婦人の衛生のために用いることにより産
業上の利用に供されるものである。

さらに、本発明の重要な目的はあらかじめ投与量を定め
たム１５０４を含む局所治療剤の処方であり、つぎに示
すような処方があげられる。

（＆）皮膚用クリーム剤 （１＋）含そう剤 （０）皮膚用−−シロン剤 （Ｑ婦人科用懸濁剤 （・）粉末散布剤 該処方においてム１５０４の濃度は１〜１０重量−１好
重しくは２〜５重量襲であり、担体、賦形剤、アジュバ
ント、散布剤などとともに通常の医薬に用いられる方法
で処方される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式（１）： で表わされるＨｌＭ−ビス（４−りａａ７エ二ル）−１
   ｓ、１２−シイ擢ノー２．４．Ｉｆ、１墨−テトツアゾ
   ーテトラデカンージイミドアミドの（至）−６３−メト
   キシ−ａ−メチル−２−す７タレンアセテーＦ０　　　
   　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４２
   Ｎ、Ｍ−ビス（４−クロルフェニル）−墨、１２−ジイ
   ミノ−２，４，１１，１３−テトラアゾーテト　　５す
   一一一一一中一一うデカンーシイ電　ドアミドと…−６
   −メドキシーーーメチルー２−す７チル酢酸とを等モル
   から（１１２）のモル比で溶媒中に懸濁して１０〜１０
   ０°０の温度で反応させ、ついで反応溶液を冷却するこ
   とにより生成物を単離することからなる式（夏）ｇ で表わされるＭ、Ｍ−ビス（４−タ６０７エ墨ル）一番
   、１２−ジイミノ−！、４．１１，１墨−テトラアゾー
   テトラデカンージイセドアセドの…−６−メ）キシ−ロ
   ーメチル−２−ナフタレンアセテートの製造法。 前記溶媒が炭素数１〜４のアルプールである特許請求の
   範囲第２項記載の製造法。 前記溶媒が少量の水を含む溶媒である特許請求の範Ｈ第
   ２項および第墨項記戦の製造法。 前記戻応濃度が用いる溶媒の沸点である時許請求の範１
   ！！＃！２項、＃！６項および第４項記載の製造法。 ６　式（１）　１ ル）−墨、１２−ジイミノ−２，４，ｆｌ、　１ｇ−テ
   トラアゾ−テトラデカン−ジイミドアミドの（＋）−４
   −メトキシ−α−メチル−２−す７タレンアセテートを
   有効成分とする抗炎症、殺菌および抗細菌剤。 剤 ７　前記外養巷嬌吻がクリーム剤、胃−シ璽ン剤、含そ
   う剤、懸濁剤および粉末剤の形態をとる特許請求の範囲
   第６項記載の抗炎症、殺菌および抗細菌剤。