JPS59104377A - アミノ酸チオラクトン - Google Patents
アミノ酸チオラクトンInfo
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- JPS59104377A JPS59104377A JP58208909A JP20890983A JPS59104377A JP S59104377 A JPS59104377 A JP S59104377A JP 58208909 A JP58208909 A JP 58208909A JP 20890983 A JP20890983 A JP 20890983A JP S59104377 A JPS59104377 A JP S59104377A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
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- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は放射性核種とキレート結合させて、生体内造影
に用いられる放射線診断剤を製造するのに有用な、新規
二官能性キレート剤、およびその製造方法に関する。
に用いられる放射線診断剤を製造するのに有用な、新規
二官能性キレート剤、およびその製造方法に関する。
シンチグラフィーおよび類似の放射線写真技術は、生物
学的および医学的研究ならびに診断操作への応用がます
ます拡大しつつある。シンチグラフィーには、生物対象
に導入した場合、特定の臓器、組織または骨など造影し
たい部分に局在する放射性物質を含んだ放射性薬酌の使
用も包含される。投与後に、各種検知器により、放射性
物質の分布をトレース、感光板またはシンテ写真として
知ることかできる。放射性物質の臓器または組織への分
布は、異常な病的状態等の存在の検知に使用できる。
学的および医学的研究ならびに診断操作への応用がます
ます拡大しつつある。シンチグラフィーには、生物対象
に導入した場合、特定の臓器、組織または骨など造影し
たい部分に局在する放射性物質を含んだ放射性薬酌の使
用も包含される。投与後に、各種検知器により、放射性
物質の分布をトレース、感光板またはシンテ写真として
知ることかできる。放射性物質の臓器または組織への分
布は、異常な病的状態等の存在の検知に使用できる。
放射性薬剤の製造に際しては、放射性金属と、造影すべ
き臓器または組織に局在する物質とを結合させるための
架橋として働く放射核種キレート剤が用いられる。一般
的に、有効なキレート剤は放射核種と造影すべき１１１
奴器に集まる物質とを結合させるものである。
き臓器または組織に局在する物質とを結合させるための
架橋として働く放射核種キレート剤が用いられる。一般
的に、有効なキレート剤は放射核種と造影すべき１１１
奴器に集まる物質とを結合させるものである。
本発明は式
（１）
（式中Ｒは水素または低級アルキルであり；Ｒ□および
Ｒ２は独立に水素もしくは低級アルキルであるかまたは
両者でオキソ基を表し；Ｒｒ５はＲ□およびＲ２が独立
に水素もしくは低級アルキルである場合はアミン保護基
であり、またＲ□およびＲ２が両者でオキソ基を表す場
合は水素であり；Ｒ４は水素または低級アルキルであり
、Ｒ５は水素またはチオール保護基であり、Ｘおよびｙ
は０から２までの整数である）で表される新規化陰物が
二官能性キレート剤であり、造影したい臓器または組織
に局在できてしかも末端アミンに放射核Ｂｊを結合でき
る化合物であることを発見し完成されたものである。す
なわち式Ｉの化合物（１、ｉｎ ｖｉｖｏにおける診断
造影用の放射性薬剤の茶り造に使用できる。
Ｒ２は独立に水素もしくは低級アルキルであるかまたは
両者でオキソ基を表し；Ｒｒ５はＲ□およびＲ２が独立
に水素もしくは低級アルキルである場合はアミン保護基
であり、またＲ□およびＲ２が両者でオキソ基を表す場
合は水素であり；Ｒ４は水素または低級アルキルであり
、Ｒ５は水素またはチオール保護基であり、Ｘおよびｙ
は０から２までの整数である）で表される新規化陰物が
二官能性キレート剤であり、造影したい臓器または組織
に局在できてしかも末端アミンに放射核Ｂｊを結合でき
る化合物であることを発見し完成されたものである。す
なわち式Ｉの化合物（１、ｉｎ ｖｉｖｏにおける診断
造影用の放射性薬剤の茶り造に使用できる。
本明細誉において用いられる「低級アルキル」の語は脂
肪族飽和分枝鎖または直ｔｔ’＋状の炭素原子１個から
７個までを有する炭化水素１１１］ｌＩ置換基で、たと
えはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、１
１−ブチル等である。不明ポＩ（沓において用いられる
「低級アルコキシＪの語は炭素原子１個から７個までを
有する低級アルコキシ基を意味し、たとえばメトキシ、
エトキシ、インプロポキシ等である。「ハロゲン」のＭ
Ｉはすべてのハロゲンを意味し、八木、フッ素、ヨウ素
または臭素であるＯ 本明細居において用いしれる「アリール」の語は単環性
の、非１へ挾または１個もしくは２個以上の位置が低級
アルキル基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基、
たとえはフェニルまたはトリル、ならびに多環性の非ｆ
？［または１個もしくは２個以上の位置か低級アルキル
基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基、たとえば
ナフチル、アントリル、フエナントリル、アズリル等を
意味する。好ましい低級アリール基はフェニルである。
肪族飽和分枝鎖または直ｔｔ’＋状の炭素原子１個から
７個までを有する炭化水素１１１］ｌＩ置換基で、たと
えはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、１
１−ブチル等である。不明ポＩ（沓において用いられる
「低級アルコキシＪの語は炭素原子１個から７個までを
有する低級アルコキシ基を意味し、たとえばメトキシ、
エトキシ、インプロポキシ等である。「ハロゲン」のＭ
Ｉはすべてのハロゲンを意味し、八木、フッ素、ヨウ素
または臭素であるＯ 本明細居において用いしれる「アリール」の語は単環性
の、非１へ挾または１個もしくは２個以上の位置が低級
アルキル基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基、
たとえはフェニルまたはトリル、ならびに多環性の非ｆ
？［または１個もしくは２個以上の位置か低級アルキル
基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基、たとえば
ナフチル、アントリル、フエナントリル、アズリル等を
意味する。好ましい低級アリール基はフェニルである。
［アリール低級アルキル」の詔は、アリールおよび低級
アルキルは上に定義したと同義であるアリール低級アル
キルＭ換基、とくにベンジル基を意味する。
アルキルは上に定義したと同義であるアリール低級アル
キルＭ換基、とくにベンジル基を意味する。
本明細１において用いられる１低級アルカノイル」の語
は炭素原子２個から７個までを有する低級アルカノイル
基を意味し、たとえはアセチル、プロピオニル等である
。［アリール低級アルカノイル］の語はアリールおよび
低級アルカノイルは上に定義したと同義であるアリール
低級アルカノイルを意味し、フェニルアセチルが好まし
い。
は炭素原子２個から７個までを有する低級アルカノイル
基を意味し、たとえはアセチル、プロピオニル等である
。［アリール低級アルカノイル］の語はアリールおよび
低級アルカノイルは上に定義したと同義であるアリール
低級アルカノイルを意味し、フェニルアセチルが好まし
い。
「アロイル」の詔はアリールが上に定義したと同義であ
りアロイル基を意味し、ベンゾイルが好ましい。
りアロイル基を意味し、ベンゾイルが好ましい。
本明細書において用いられる１チオール保蒔基」の飴に
はチオール残基の保獲に共通して用いられる慣用の基す
べてが包含される。たとえは、エチ／ ルアミノカルボニルのような低級アルキルアミノカルボ
ニル、低級アルカノイルアミノメチル、アリールアミノ
メチル、ｔ−ブチル、トリフェニルメチルのようなトリ
アリールメチル、ベンゾイルのようなアロイル、フェノ
キシカルボニルのようなアリールオキシカルボニル、ア
リール低級アルコキシカルボニル、好ましくはペンプイ
ルメトキシカルボニルのようなアリールメトキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシ
カルボニル等である。好ましい低級アルカノイルアミノ
メチル基はアセタミｒメチルであり、好ましいアロイル
アミノメチル基はベンゾイルアミノメチルである。チオ
ール保護基は重金属イオンたとえは水銀イオン、テクネ
チウムイオン、銀イオン、ならびにコンプレックスを生
成する放射性金属のいずれかで処理することにより除去
できる。チオール保護基の除去に一般的に使用できる任
意の慣用方法が本発明にも利用できる。
はチオール残基の保獲に共通して用いられる慣用の基す
べてが包含される。たとえは、エチ／ ルアミノカルボニルのような低級アルキルアミノカルボ
ニル、低級アルカノイルアミノメチル、アリールアミノ
メチル、ｔ−ブチル、トリフェニルメチルのようなトリ
アリールメチル、ベンゾイルのようなアロイル、フェノ
キシカルボニルのようなアリールオキシカルボニル、ア
リール低級アルコキシカルボニル、好ましくはペンプイ
ルメトキシカルボニルのようなアリールメトキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシ
カルボニル等である。好ましい低級アルカノイルアミノ
メチル基はアセタミｒメチルであり、好ましいアロイル
アミノメチル基はベンゾイルアミノメチルである。チオ
ール保護基は重金属イオンたとえは水銀イオン、テクネ
チウムイオン、銀イオン、ならびにコンプレックスを生
成する放射性金属のいずれかで処理することにより除去
できる。チオール保護基の除去に一般的に使用できる任
意の慣用方法が本発明にも利用できる。
本発明によれは、式Ｉの化合物は、式
１
０ ＲＨＲ２Ｈ。
（１１）
（式中Ｒ，Ｒ□、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｙは先に
定義したと同じである）で表される化合物がら製造され
る。Ｒ工およびＩ（２がオキン基以外のときは、弐Ｈの
化付物の窒素は慣用のアミン保護基で保護し、式 ） ％式％ （） （式中ＸＸｙｚ”およびＲ４は先に定義したと同じであ
り、Ｒ６およびＲ８は独立に水素または低級アルキルで
ある）で表される化合物とする。
定義したと同じである）で表される化合物がら製造され
る。Ｒ工およびＩ（２がオキン基以外のときは、弐Ｈの
化付物の窒素は慣用のアミン保護基で保護し、式 ） ％式％ （） （式中ＸＸｙｚ”およびＲ４は先に定義したと同じであ
り、Ｒ６およびＲ８は独立に水素または低級アルキルで
ある）で表される化合物とする。
弐Ｍの化合物を式ｆｌ−Ａの化合物に変換するには、二
級アミンを保護アミンに変換する任意の慣用方法が使用
できる。本発明においては、慣用の酸加水分解または接
触水系添加によって除去できる慣用の任意のアミン保護
基が使用できる。好ましいアミン保護基としてはトリア
リールメチルたトエハトリチル、アリール低級アルコキ
シカルボニルたとえばベンジルオキシカルボニル、低級
アルコキシカル７１ぐニルたとえばｔ−ブトキシカルボ
ニル、アリール低級アルキルたとえはベンジル等を挙げ
ることができる。本発明ではこれらのアミン保護基を付
すのに任意の慣用方法を利用できる。たとえば式Ｈにお
いてＲ□およびＲ２が水素または低級アルキルである化
合物は、式Ｈの化合物に導入する保護基のハライドと反
応させる。この柚の反応に慣用される任意の条件が使用
できる。
級アミンを保護アミンに変換する任意の慣用方法が使用
できる。本発明においては、慣用の酸加水分解または接
触水系添加によって除去できる慣用の任意のアミン保護
基が使用できる。好ましいアミン保護基としてはトリア
リールメチルたトエハトリチル、アリール低級アルコキ
シカルボニルたとえばベンジルオキシカルボニル、低級
アルコキシカル７１ぐニルたとえばｔ−ブトキシカルボ
ニル、アリール低級アルキルたとえはベンジル等を挙げ
ることができる。本発明ではこれらのアミン保護基を付
すのに任意の慣用方法を利用できる。たとえば式Ｈにお
いてＲ□およびＲ２が水素または低級アルキルである化
合物は、式Ｈの化合物に導入する保護基のハライドと反
応させる。この柚の反応に慣用される任意の条件が使用
できる。
式Ｈまたはｌ−Ａの化合物は遊離酸であってもまた酸が
エステルで保護されている化合物であってもよいか、式
ＨまたはｆＪ−Ａの化合物にアミノ保腰基またはチオー
ル保護基を導入するための反応を行う場合、エステルを
用いた方が収率は増大する。しかしながら、式■または
ｆＪ −、Ａの化合物を反応させて式Ｉの化合物を生成
させる前に、エステル基は加水分解しなければならない
。式Ｉの遊離酸を生成させるためのエステルの加水分解
には、任意の慣用方法を用いることができる。
エステルで保護されている化合物であってもよいか、式
ＨまたはｆＪ−Ａの化合物にアミノ保腰基またはチオー
ル保護基を導入するための反応を行う場合、エステルを
用いた方が収率は増大する。しかしながら、式■または
ｆＪ −、Ａの化合物を反応させて式Ｉの化合物を生成
させる前に、エステル基は加水分解しなければならない
。式Ｉの遊離酸を生成させるためのエステルの加水分解
には、任意の慣用方法を用いることができる。
チオール保護基は所望により、慣用方法で式■またｌ［
−Ａの化合物に導入できる。式■または１ｔ−Ａの化行
物のチオール基は上述のどの基で保護しても収率に関す
る限り最善の結果が得られる。
−Ａの化合物に導入できる。式■または１ｔ−Ａの化行
物のチオール基は上述のどの基で保護しても収率に関す
る限り最善の結果が得られる。
一方、三官能キレートの反応およびＨ’４はチオール保
護基を用いないでも連成できる。
護基を用いないでも連成できる。
式■またはｆＪ−Ａにおいて、遊離酸でありＲ□および
Ｒ２が水素または低級アルキルであり、アミノ基はアミ
ノ保護基で保護され、チオール基は保護されていても保
護されてなくてもよい化合物を、弐 で表される化合物と反応させて、式Ｉの化合物に導く。
Ｒ２が水素または低級アルキルであり、アミノ基はアミ
ノ保護基で保護され、チオール基は保護されていても保
護されてなくてもよい化合物を、弐 で表される化合物と反応させて、式Ｉの化合物に導く。
この反応は慣用のアミド生成反応によって行われる。式
■の化合物を製造するこの変換には、有機カルボン酸と
アミンを反応させてアミドを生成させる任意の慣用方法
か使用できる。一般的には、この反応はアミド縮合剤、
たとえばクロルギ酸エチルのような）・ロヤ酸低級アル
キル、またはジシクロへキシルカルがジイミドの存在下
に行われる。クロルギ酸アルキルを月Ｊいる場合をま、
クロルギ酸アルキルか式［−Ａの化合物と無水物を生成
し、これがついで式ＩＶの化合物のアミンと反応して式
Ｉのアミドを生成するという、混合無水物法によるアミ
ドの生成が起こる。有機酸を）・ロギ酸低級アルキルに
よってアミンと反応させアミドに導く反応に慣用される
任意の条件が、この場合も使用できる。一方、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤を用い
る場合も、この種のカップリング剤を用いる際に慣用さ
れる任意の条件が式Ｉの化合物の製造に使用できる。
■の化合物を製造するこの変換には、有機カルボン酸と
アミンを反応させてアミドを生成させる任意の慣用方法
か使用できる。一般的には、この反応はアミド縮合剤、
たとえばクロルギ酸エチルのような）・ロヤ酸低級アル
キル、またはジシクロへキシルカルがジイミドの存在下
に行われる。クロルギ酸アルキルを月Ｊいる場合をま、
クロルギ酸アルキルか式［−Ａの化合物と無水物を生成
し、これがついで式ＩＶの化合物のアミンと反応して式
Ｉのアミドを生成するという、混合無水物法によるアミ
ドの生成が起こる。有機酸を）・ロギ酸低級アルキルに
よってアミンと反応させアミドに導く反応に慣用される
任意の条件が、この場合も使用できる。一方、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤を用い
る場合も、この種のカップリング剤を用いる際に慣用さ
れる任意の条件が式Ｉの化合物の製造に使用できる。
式Ｉの化合物は、次の中間体
ＯＨ。
ＳＲ’（Ｖｌｌ）
τＨ２
ＳＲ’ （匍
イＨ２
ＩＨ
（ＩＸ）
（式中ＲＸＲ工、Ｒ３、Ｘｓ ７％ Ｒ３、Ｒ４および
Ｒ５は先に定義したと同義であり、Ｒ６は低級アルキル
である。ただし、ＲよおよびＲ２が独立に水素または低
級アルキルである場合Ｒ３はアミン保時基であり、Ｒ□
およびＲ２が両者でオキソ基を表す場合にはＲ３は水素
である）を経由して式（式中Ｒ，Ｒ□、Ｒ２、Ｒ２、Ｒ
６、Ｘおよびｙは先に定義したと同義であり、Ｍは放射
性金鵜である）で表される二官能性アニオンキレートに
変換することができる。
Ｒ５は先に定義したと同義であり、Ｒ６は低級アルキル
である。ただし、ＲよおよびＲ２が独立に水素または低
級アルキルである場合Ｒ３はアミン保時基であり、Ｒ□
およびＲ２が両者でオキソ基を表す場合にはＲ３は水素
である）を経由して式（式中Ｒ，Ｒ□、Ｒ２、Ｒ２、Ｒ
６、Ｘおよびｙは先に定義したと同義であり、Ｍは放射
性金鵜である）で表される二官能性アニオンキレートに
変換することができる。
式Ｉの化合物は塩基で処理して式ＶＩＩの化合物に変換
される。任意の慣用の無機強塩基たとえば水酸化ナトリ
ウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム等がこの反
応に使用できる。アルカリ金属塩基による慣用の加水分
解条件がこの反応を進めるにあたって使用できる。
される。任意の慣用の無機強塩基たとえば水酸化ナトリ
ウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム等がこの反
応に使用できる。アルカリ金属塩基による慣用の加水分
解条件がこの反応を進めるにあたって使用できる。
化合物ＩまたはＶｌｌは、式
％式％
（式中Ｒ６は先に定義したと同義である）で表される化
合物と反応させて、式ｖ川の化合物に導くことができる
。
合物と反応させて、式ｖ川の化合物に導くことができる
。
式■の化ば物と式Ｘの化合物の反応には、式バの化合物
と弐■またはＩＩ −Ａの化合物を反応させて式Ｉの化
合物を製造する場合の反応について述べたと同じ条件を
使用できる。ずなわち、この反応を実施するにあたって
は、低級アルキルアミンを有機カルボン酸と給仕させて
アミドを製造するための任意の慣用方法を採用できる。
と弐■またはＩＩ −Ａの化合物を反応させて式Ｉの化
合物を製造する場合の反応について述べたと同じ条件を
使用できる。ずなわち、この反応を実施するにあたって
は、低級アルキルアミンを有機カルボン酸と給仕させて
アミドを製造するための任意の慣用方法を採用できる。
式１の化合物も式Ｘの化餘物と反応させて式νｌ（の化
合物に辱くことができる。この反応は式■の化合物と式
Ｘの化合物を無水不活性有機溶媒中で混合することによ
り行われる。任意の慣用の不活性有機溶媒を使用できる
が、とくにテトラヒドロフランが好ましい。一般には、
室温、常圧の反応条件が使用される。
合物に辱くことができる。この反応は式■の化合物と式
Ｘの化合物を無水不活性有機溶媒中で混合することによ
り行われる。任意の慣用の不活性有機溶媒を使用できる
が、とくにテトラヒドロフランが好ましい。一般には、
室温、常圧の反応条件が使用される。
次の工程では、式ＶｌｌｌにおいてＲ３がアミン保護基
である化合物を鉱酸水浴液処理するかまたは接触水素添
加して式■の化合物に変換する。任意の慣用の鉱酸たと
えは塩酸を用いて、慣用の酸加水分触で除去できるアミ
ノ保護基か除去される。一方、Ｒ３が氷菓添加によって
除去できるアミン保護基である場合には、任意の慣用の
接触水葬添加を用いてアミン保護基を除去し、弐〜１１
［の化・ａ物は式■の化合物に変換される。
である化合物を鉱酸水浴液処理するかまたは接触水素添
加して式■の化合物に変換する。任意の慣用の鉱酸たと
えは塩酸を用いて、慣用の酸加水分触で除去できるアミ
ノ保護基か除去される。一方、Ｒ３が氷菓添加によって
除去できるアミン保護基である場合には、任意の慣用の
接触水葬添加を用いてアミン保護基を除去し、弐〜１１
［の化・ａ物は式■の化合物に変換される。
式■においてＲ□およびＲ２かオキソ基でない化合物は
遊離塩基として、またはその酸加塩の形で式■■のアニ
オン性コンプレックスの製造に使用できる。これらの塩
の形成には任意の慣用の酸が用いられる。たとえは、塩
酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石版等
を挙げることができる。
遊離塩基として、またはその酸加塩の形で式■■のアニ
オン性コンプレックスの製造に使用できる。これらの塩
の形成には任意の慣用の酸が用いられる。たとえは、塩
酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石版等
を挙げることができる。
式■の化合物は慣用の放射性全属地と反応させて式■の
アニオン性コンプレックスに変換される。
アニオン性コンプレックスに変換される。
式Ｘの放射性金１塩コンプレックスの製造には、テクネ
チウムの１貞用の放射性同位元素が使用できる。
チウムの１貞用の放射性同位元素が使用できる。
この橡の放射性同位元素の中にはテクネチウム−９９ｍ
が含まれる。上述の放射性金属は式Ｗのコンプレックス
中では配位数５として存在する式Ｈの化合物は公知化合
物であり、式 Ｒ （ＸＩＩ［） （式中Ｒおよびｙは先に定義したと同義であり、”１０
はそれか結舒した酸素原子とともに加水分解可能なエス
テルを形成する基、たとえば低級アルキルである）で表
される慣用の作画アミノ酸から製造される。
が含まれる。上述の放射性金属は式Ｗのコンプレックス
中では配位数５として存在する式Ｈの化合物は公知化合
物であり、式 Ｒ （ＸＩＩ［） （式中Ｒおよびｙは先に定義したと同義であり、”１０
はそれか結舒した酸素原子とともに加水分解可能なエス
テルを形成する基、たとえば低級アルキルである）で表
される慣用の作画アミノ酸から製造される。
式■においてＲ□およびＲ２がオキソ基である化合物の
場合は、式Ｘ１ｌｌの化合物を式ＯＲ。
場合は、式Ｘ１ｌｌの化合物を式ＯＲ。
（ＸＩＹ）
（式中ＸおよびＲ４は先に定義したと同義である）で表
される化合物と反応させて製造される。この反応は式Ｈ
またはｙ−ｈの化合物を式Ｉの化合物に導く反応に関連
して述べたと同じアミド縮合によって行われる。
される化合物と反応させて製造される。この反応は式Ｈ
またはｙ−ｈの化合物を式Ｉの化合物に導く反応に関連
して述べたと同じアミド縮合によって行われる。
一方、式１においてＲ工およびＲ２が水素または低級ア
ルキルである場合には、式１■の化合物は式ＸＩの化合
物を式 （） （式中Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＸは先に定義したと同義
であり、又はハロゲンである）で表される化金物と反応
させて製造する。
ルキルである場合には、式１■の化合物は式ＸＩの化合
物を式 （） （式中Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＸは先に定義したと同義
であり、又はハロゲンである）で表される化金物と反応
させて製造する。
式ＸＶの化合物は、−級アミンをハロゲンと反応させて
二級アミンを製造する場合に一般に用いられる任意の慣
用方法を用いて、式■の化合物と反応させる。この方法
により、式ＨにおいてＲ□およびＲ２か水素または低級
アルキルである化合物が製造される。式■の遊離酸型化
合物の製造を所望の場合は、式Ｘｌｌの化合物を式Ｘ１
ｖまたはＸｖのいずれかの化合物と反応させて製造した
生成物を慣用のエステル加水分解に付す。一方、弐ＸＷ
またはＷの化合物のチオール基は所望により、式Ｘ■の
化合物との反応に先立って、慣用のチオール保護基で保
護してもよい。この場合はチオール基が慣用のチオール
保藤基で保護された式■の化合物が生成する。
二級アミンを製造する場合に一般に用いられる任意の慣
用方法を用いて、式■の化合物と反応させる。この方法
により、式ＨにおいてＲ□およびＲ２か水素または低級
アルキルである化合物が製造される。式■の遊離酸型化
合物の製造を所望の場合は、式Ｘｌｌの化合物を式Ｘ１
ｖまたはＸｖのいずれかの化合物と反応させて製造した
生成物を慣用のエステル加水分解に付す。一方、弐ＸＷ
またはＷの化合物のチオール基は所望により、式Ｘ■の
化合物との反応に先立って、慣用のチオール保護基で保
護してもよい。この場合はチオール基が慣用のチオール
保藤基で保護された式■の化合物が生成する。
放射性テクネチウムと式■の化合物とのコンプレックス
、ずなわち式Ｖ１のテクネチウムコンプレックスを製造
するには、テクネチウム−９９ｍバーテクネテートのア
ルカリ金属塩を式■の化合物を還元剤たとえは塩化第一
錫またはナトリウジチオナイトの存在下に反応させる。
、ずなわち式Ｖ１のテクネチウムコンプレックスを製造
するには、テクネチウム−９９ｍバーテクネテートのア
ルカリ金属塩を式■の化合物を還元剤たとえは塩化第一
錫またはナトリウジチオナイトの存在下に反応させる。
式■のコンプレックスはテクネチウムの放射性金属の慣
用の塙で製造できる。この種の塩には、酢酸塩、クエン
酸塩、−・・ロゲン化物たとえば塩化物、臭化物、フッ
化物、ヨウ化物が包含される。テクネチウム−９９ｍパ
ーテクネテート塩にはアルカリ金属塩たとえばナトリウ
ム塩、アンモニウム塩または低級アルキルアミン塩が包
含される。式■の化ば物と放射性金属塩の反応は水性メ
ジウム中、室温で実施できる。
用の塙で製造できる。この種の塩には、酢酸塩、クエン
酸塩、−・・ロゲン化物たとえば塩化物、臭化物、フッ
化物、ヨウ化物が包含される。テクネチウム−９９ｍパ
ーテクネテート塩にはアルカリ金属塩たとえばナトリウ
ム塩、アンモニウム塩または低級アルキルアミン塩が包
含される。式■の化ば物と放射性金属塩の反応は水性メ
ジウム中、室温で実施できる。
電荷−１の式■のアニオン性コンプレックスは水性メジ
ウム中、適当なカチオンたとえばアンモニウムカチオン
、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミンカチオン等
の塩の形で生成する。式■■のアニオン性コンプレック
スと医薬的に許容されるカチオンとの任意、慣用の塩か
本発明に使用できる。式Ｖ１のアニオン性コンプレック
スを沈殿させたい場合にはテトラフェニルアーシネート
のような１カチオンとの塩を形成させる。式Ｖｌのキレ
ートを塩として生成させるためには任範、慣用の環生成
法が用いられる。この重力チオンとの沈殿を利用するこ
とにより、このキレートの構造を特徴づけることができ
る。
ウム中、適当なカチオンたとえばアンモニウムカチオン
、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミンカチオン等
の塩の形で生成する。式■■のアニオン性コンプレック
スと医薬的に許容されるカチオンとの任意、慣用の塩か
本発明に使用できる。式Ｖ１のアニオン性コンプレック
スを沈殿させたい場合にはテトラフェニルアーシネート
のような１カチオンとの塩を形成させる。式Ｖｌのキレ
ートを塩として生成させるためには任範、慣用の環生成
法が用いられる。この重力チオンとの沈殿を利用するこ
とにより、このキレートの構造を特徴づけることができ
る。
式■の化合物と放射性金属塩を反応させて式Ｖｌのアニ
オン性コンプレックスを１４造する際に、チオール保護
基は除去される。したかつて、この反応では、放躬性金
撫の式■の化合物の導入と同時に、チオール保護基の除
去が行われる。上述のチオール保護基はすべて、本発明
における放射性金属塩との反応で除去される。
オン性コンプレックスを１４造する際に、チオール保護
基は除去される。したかつて、この反応では、放躬性金
撫の式■の化合物の導入と同時に、チオール保護基の除
去が行われる。上述のチオール保護基はすべて、本発明
における放射性金属塩との反応で除去される。
式■のコンク０レツクスの生成には、任意の適当量の放
射能をもつ放射性物質が使用できる。式Ｖ１の放射性ア
ニオン性コンプレックスの製造には、一般に放射能濃朋
約０．０１ ｍｏｉ 〜１００ ｍｏｉ ／ ｍｌの溶
液の放射性コンプレックスを生成させるごとが好ましい
。
射能をもつ放射性物質が使用できる。式Ｖ１の放射性ア
ニオン性コンプレックスの製造には、一般に放射能濃朋
約０．０１ ｍｏｉ 〜１００ ｍｏｉ ／ ｍｌの溶
液の放射性コンプレックスを生成させるごとが好ましい
。
式Ｖ１のコンプレックスは臓器の疾患を診断するためｊ
凧器たとえは腎臓を透視する場合に使用できる。本発明
によれは、式ｖ１のアニオン性コンプレックスは、アニ
オン性コンプレックスまたは医薬的に許容される塩とし
て、１回の単位注射用量、投与される。本発明によって
各８臓器を診断のために造影するのに用いる注射用浴液
の製造に際しては、慣用の任意の担体、たとえば滅菌食
塩水、血漿等が用いられる。一般に、投与単位用二Ｍに
は約０．０１ ｍｏｉ 〜約１００ｍｃｉ、好ましくは
１ｍ０１〜２０ ｍｏｉの放射能が含まれる。単位剤型
として注射される溶液は約０．０１１ｎ１．からＡＱ
１ ｍｌである。静脈内投与後、ｉｎ ｖｉｖｏにおけ
る臓器の造影は数分以内に可能となる。しかしながら、
所望により、造影が患者に投与してから１時間またはそ
れ以上経過してから可能にすること心できる。通常、十
分量を投与すれは、造影すべぎ領域に約０．１時間から
１時間、蓄積され、シンチ写真をとることがｈ」能であ
る。診断の目的での任意の慣用の造影法が本発明におい
て使用できる。
凧器たとえは腎臓を透視する場合に使用できる。本発明
によれは、式ｖ１のアニオン性コンプレックスは、アニ
オン性コンプレックスまたは医薬的に許容される塩とし
て、１回の単位注射用量、投与される。本発明によって
各８臓器を診断のために造影するのに用いる注射用浴液
の製造に際しては、慣用の任意の担体、たとえば滅菌食
塩水、血漿等が用いられる。一般に、投与単位用二Ｍに
は約０．０１ ｍｏｉ 〜約１００ｍｃｉ、好ましくは
１ｍ０１〜２０ ｍｏｉの放射能が含まれる。単位剤型
として注射される溶液は約０．０１１ｎ１．からＡＱ
１ ｍｌである。静脈内投与後、ｉｎ ｖｉｖｏにおけ
る臓器の造影は数分以内に可能となる。しかしながら、
所望により、造影が患者に投与してから１時間またはそ
れ以上経過してから可能にすること心できる。通常、十
分量を投与すれは、造影すべぎ領域に約０．１時間から
１時間、蓄積され、シンチ写真をとることがｈ」能であ
る。診断の目的での任意の慣用の造影法が本発明におい
て使用できる。
式Ｖｌのコンプレックスは、静脈注射用１の任意の慣用
のメジウムたとえは食塩水浴液または血硯メジウム中、
静脈内に投与することができる。この種のメジウムには
、慣用の補助ハリたとえは医薬的に許容される浸透圧副
整用の塩類、緩衝剤、防腐剤等を加えることもできる。
のメジウムたとえは食塩水浴液または血硯メジウム中、
静脈内に投与することができる。この種のメジウムには
、慣用の補助ハリたとえは医薬的に許容される浸透圧副
整用の塩類、緩衝剤、防腐剤等を加えることもできる。
好ましいメジウムは食塩水および血漿である。
次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、こ
れは本発明を限矩するものではない。実施例中の収率（
％）は出発原料のモル数に基づく数値である。
れは本発明を限矩するものではない。実施例中の収率（
％）は出発原料のモル数に基づく数値である。
ｆ！Ｉ Ｉ
Ｎ−（ｔ−プチルオキシカルボニルノシステアミンーＮ
−酢口麹 システアミン−Ｎ−酢酸°゛塩戚塩５．１６．９ （３
０ミリモル）ｔノ況イオン水ＩＬｌｌ＋ｎ＃［俗解し、
糾たに蒸留したトリエチルアミン１０．［］ｆｆ１１フ
ンミリモル）を加える。Ｎ−ｔ−グチルオキシカルボニ
／ｌｚ オキシイミノ−２−フエニルフ士トニトリル７
．５ ＆ （３１Ｊミリモルノをジオキサン５υ〃）τ
に俗解し、一度にシステアミン浴液に加える。反ムし曽
ｈｉ汗物ンー佼、室温で撹拌１−る。この溶液をロータ
リーエバポしノーターで５Ｕｍ６！ｉｃｉ組し、酢ばエ
チ／ｌ／ ２ ＯＱ ｍｌ中に注ぐ。酢酸エチル相ン谷
１１Ｑｎ＋Ａの飽和炭敵水索ナトリウム浴撤で６回抽出
Ｊ−る。
−酢口麹 システアミン−Ｎ−酢酸°゛塩戚塩５．１６．９ （３
０ミリモル）ｔノ況イオン水ＩＬｌｌ＋ｎ＃［俗解し、
糾たに蒸留したトリエチルアミン１０．［］ｆｆ１１フ
ンミリモル）を加える。Ｎ−ｔ−グチルオキシカルボニ
／ｌｚ オキシイミノ−２−フエニルフ士トニトリル７
．５ ＆ （３１Ｊミリモルノをジオキサン５υ〃）τ
に俗解し、一度にシステアミン浴液に加える。反ムし曽
ｈｉ汗物ンー佼、室温で撹拌１−る。この溶液をロータ
リーエバポしノーターで５Ｕｍ６！ｉｃｉ組し、酢ばエ
チ／ｌ／ ２ ＯＱ ｍｌ中に注ぐ。酢酸エチル相ン谷
１１Ｑｎ＋Ａの飽和炭敵水索ナトリウム浴撤で６回抽出
Ｊ−る。
炭酸水系ナトリウム浴数を合し、固体クエンばを加えて
ｐＨｆａ” ３．５に低下させる。黄色生成物を部数エ
チル２５０ ｍｌに抽出する。酢酸エチル溶液を無水硫
酸ナトリウムで転線し、ロータリーエバ４Ｎし〜ターで
蒸発させる。−夜、真壁中で乾煉させると、黄色、ガラ
ス状の化合物としで、ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル〕システブミン−Ｌｌ −９ｇ酸４．２５ 、＠ （
収率６０％）か得りノ′Ｌる。
ｐＨｆａ” ３．５に低下させる。黄色生成物を部数エ
チル２５０ ｍｌに抽出する。酢酸エチル溶液を無水硫
酸ナトリウムで転線し、ロータリーエバ４Ｎし〜ターで
蒸発させる。−夜、真壁中で乾煉させると、黄色、ガラ
ス状の化合物としで、ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル〕システブミン−Ｌｌ −９ｇ酸４．２５ 、＠ （
収率６０％）か得りノ′Ｌる。
例 ２
ＺＶ −（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１Ａ−（２
−メルカプトエチル）グリシルホモシスティンチオラク
トン ａ）親会無水？Ｉ法 Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）システアミ ン
− Ｎ −酢ＩＲ１，５ｔ） 、Ｖ （
６，４ミ リ 七 ル ） ４【 、ａｇ２ａｔ２５
ｏ ｍ ｃＰ Ｋ 、 ＃ｒたに蒸留したＥｔ３Ｎ
１ 、ｔＪ 、ｍｚ（７，２ミリモル）を加えて俗解さ
せる。この浴液ン氷浴中、アルゴン下にＯ−Ｕ Ｉｃ
？’６却し、クロルキ゛咳イソブチルエステル０．８５
１１Ｌｌ（６，５ミリモル）を５分間で満願する。この
溶液を１５分間撹拌すると橙赤色に髪色する。ホモシス
ティンチオラクトン塩酸塩１．１６．９ （７，５ミリ
モル）ンｃ）（２ｃｔ２１００ｍｌ中に、Ｅシ３Ｎ２．
２１ｎｌ （１５，８ミリ％ ／ｌ／ ）を加えて俗解
した溶液を１５分間で満願する。この溶液をＣＩ ”Ｕ
で４時間撹拌したのち、室温で一役攪拌スル。ＣＩ（２
Ｃｔ２溶液を２ Ｘ Ｉ Ｌｌ Ｏｍｇの５皇恵条クエ
ン淑水浴液、２ ×Ｉ Ｕ （Ｊｔｎｌの飽和ＮａＥｉ
Ｏ０３水浴γ夜、１υθｒｒｒｌＯ）食塩飽和水浴液で
抽出づ−る。
−メルカプトエチル）グリシルホモシスティンチオラク
トン ａ）親会無水？Ｉ法 Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）システアミ ン
− Ｎ −酢ＩＲ１，５ｔ） 、Ｖ （
６，４ミ リ 七 ル ） ４【 、ａｇ２ａｔ２５
ｏ ｍ ｃＰ Ｋ 、 ＃ｒたに蒸留したＥｔ３Ｎ
１ 、ｔＪ 、ｍｚ（７，２ミリモル）を加えて俗解さ
せる。この浴液ン氷浴中、アルゴン下にＯ−Ｕ Ｉｃ
？’６却し、クロルキ゛咳イソブチルエステル０．８５
１１Ｌｌ（６，５ミリモル）を５分間で満願する。この
溶液を１５分間撹拌すると橙赤色に髪色する。ホモシス
ティンチオラクトン塩酸塩１．１６．９ （７，５ミリ
モル）ンｃ）（２ｃｔ２１００ｍｌ中に、Ｅシ３Ｎ２．
２１ｎｌ （１５，８ミリ％ ／ｌ／ ）を加えて俗解
した溶液を１５分間で満願する。この溶液をＣＩ ”Ｕ
で４時間撹拌したのち、室温で一役攪拌スル。ＣＩ（２
Ｃｔ２溶液を２ Ｘ Ｉ Ｌｌ Ｏｍｇの５皇恵条クエ
ン淑水浴液、２ ×Ｉ Ｕ （Ｊｔｎｌの飽和ＮａＥｉ
Ｏ０３水浴γ夜、１υθｒｒｒｌＯ）食塩飽和水浴液で
抽出づ−る。
ＣＨ２Ｃ６２を無水賎ａ ２Ｓ０４で丸線し、ロータリ
ーエバボレークーで除去する。具を中で一校乾球すると
、白色のガラス状物負１．り ＆ （収率７５％）か缶
もれる。５容斌カメタノール−９５谷電係クロロホルム
でＴＬＣを１丁つと、主スポットはＲｆ ＝ ０．４に
認められる。日色ガラス状生成物ンシリカケ゛ルクロマ
トグラフイーでｆ＊ ’Ａすると、Ｎ−（ｔ−ブチルオ
キシカルボニル）、Ｎ−（２−ヌルカフ０トエチル）グ
リシルホモシスティンチオラクトン０．９ｇ（収率４５
％）か白色結晶性固体として得られる。
ーエバボレークーで除去する。具を中で一校乾球すると
、白色のガラス状物負１．り ＆ （収率７５％）か缶
もれる。５容斌カメタノール−９５谷電係クロロホルム
でＴＬＣを１丁つと、主スポットはＲｆ ＝ ０．４に
認められる。日色ガラス状生成物ンシリカケ゛ルクロマ
トグラフイーでｆ＊ ’Ａすると、Ｎ−（ｔ−ブチルオ
キシカルボニル）、Ｎ−（２−ヌルカフ０トエチル）グ
リシルホモシスティンチオラクトン０．９ｇ（収率４５
％）か白色結晶性固体として得られる。
ｂ〕 カルボジイミド法
Ｕ−（ｔ〜ブチルオキシカルボニル）システアミン−Ｎ
−酢＠１．４１．９ （６ミ＋Ｊモル）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール１．２２．９（９ミリモル）、ホ
モシスティンチオラクトンｍｕｍ １．０．１７（６・
５ミリモル〕および新たに蒸留したＥｔ３Ｎ２．５１ｎ
ｌ （１４ミリモル）をｃＨ２ａｔ２５ ［Ｊ ｍｌに
俗解する。この溶液をＯ’Ｕに冷刈１し、Ｎ、Ｎ’−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド のａＨ２ａＬ２１ Ｄ Ｒ１浴液を一度に力１える。こ
の浴７改を氷上で４時間攪拌し、ついで室温で一佼撹拌
する。Ｎ．、Ｎ’−シクロヘキシル尿素を隠退し、ＣＨ
２Ｃｔ２浴液を２Ｘ１００Ｎの５慮重饅クエン酸水溶液
、２Ｘ１０ＣｌｌＶ飽和ＮａＨＯＯ３水浴教および１Ｑ
Ｑｍ／（飽和ＮａＯｔ水浴液で抽出１−る。ＣＨ２Ｃ６
２ Ｒ＋液を無水Ｎａ２ＳＯ４で丸洗し、ロータリーエ
バポレーターでＣＨ２Ｃ６２を除去する。真空中で＃．
燥すると明桃色の結晶性生成物２．１ｙか得られる。
−酢＠１．４１．９ （６ミ＋Ｊモル）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール１．２２．９（９ミリモル）、ホ
モシスティンチオラクトンｍｕｍ １．０．１７（６・
５ミリモル〕および新たに蒸留したＥｔ３Ｎ２．５１ｎ
ｌ （１４ミリモル）をｃＨ２ａｔ２５ ［Ｊ ｍｌに
俗解する。この溶液をＯ’Ｕに冷刈１し、Ｎ、Ｎ’−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド のａＨ２ａＬ２１ Ｄ Ｒ１浴液を一度に力１える。こ
の浴７改を氷上で４時間攪拌し、ついで室温で一佼撹拌
する。Ｎ．、Ｎ’−シクロヘキシル尿素を隠退し、ＣＨ
２Ｃｔ２浴液を２Ｘ１００Ｎの５慮重饅クエン酸水溶液
、２Ｘ１０ＣｌｌＶ飽和ＮａＨＯＯ３水浴教および１Ｑ
Ｑｍ／（飽和ＮａＯｔ水浴液で抽出１−る。ＣＨ２Ｃ６
２ Ｒ＋液を無水Ｎａ２ＳＯ４で丸洗し、ロータリーエ
バポレーターでＣＨ２Ｃ６２を除去する。真空中で＃．
燥すると明桃色の結晶性生成物２．１ｙか得られる。
５％メタノール−９５％クロロホルムでＴＬＯに何丁と
主スポットはＲｆ ＝ ０．４を示す。生成物乞シリカ
ゲルクロマトグラフィーで鞘候すると、白色結晶性固体
のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｎ−（２−メ
ルカプトエチル）グリシルホモジスティンチオラクトン
０．７５ ｇ（収率、１５７．５％〕が得られる。
主スポットはＲｆ ＝ ０．４を示す。生成物乞シリカ
ゲルクロマトグラフィーで鞘候すると、白色結晶性固体
のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｎ−（２−メ
ルカプトエチル）グリシルホモジスティンチオラクトン
０．７５ ｇ（収率、１５７．５％〕が得られる。
例 ６
Ｎ−（ｔ−グチルオキシカルボニル）、Ｎ−（２−メル
カプトエチルコクリシル−Ｎ′−メチルホモシスティン
アミド Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）、”−（２−メル
カプトエチル）グリシルホモシスティンチオラクトン１
．Ｌｌ ＆ （３ミリモル） Ｙ ’ｆ’）ｉＦ ２５
ｍｌに＃屏し、［Ｊ ”（、！ ｆｃ Ｑ却する。この
酢液に１Ｕ分間メチルアミンガスを通じてメチルアミン
を飽オｌさせる。反応混＆物乞６０分間抗拌し、ロータ
リーエバポレーターで溶緑を除去づ−る。−佼真空中で
乾燥すると、ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルＮ′ー
メチルホモシスティンアミド１．０ ９ ！！（収率１
ＵＯ％）が白色ガラス状！／Ｉ貝として得られる。
カプトエチルコクリシル−Ｎ′−メチルホモシスティン
アミド Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）、”−（２−メル
カプトエチル）グリシルホモシスティンチオラクトン１
．Ｌｌ ＆ （３ミリモル） Ｙ ’ｆ’）ｉＦ ２５
ｍｌに＃屏し、［Ｊ ”（、！ ｆｃ Ｑ却する。この
酢液に１Ｕ分間メチルアミンガスを通じてメチルアミン
を飽オｌさせる。反応混＆物乞６０分間抗拌し、ロータ
リーエバポレーターで溶緑を除去づ−る。−佼真空中で
乾燥すると、ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルＮ′ー
メチルホモシスティンアミド１．０ ９ ！！（収率１
ＵＯ％）が白色ガラス状！／Ｉ貝として得られる。
例 ４
Ｎ−（２−メルカプトエチル）グリシルＮ′ーメチルホ
モシスティンアミド塩Ｖ塩 Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｎ−（２−メル
カプトエチル）グリシルＮ′ーメナルホモシステインア
ミド１．０ ９ ｇ（ ３ミリモル）をＴＨＦ ２ ５
ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。この浴ン没にＨＯｔ
ガスを通じる。１分後に白色の沈殿か生成し始める。Ｈ
Ｏ７ガスを１５分間通じ、混合物を１５分間さらに攪拌
する。白色の沈ｗＹ′ａΦ、遇し、乾燥しないように注
意して吸引しながらＴＨＥ’で洗浄する。まだ湿ってい
る白色生成！ｌ！７を一夜真壁中で乾燥すると、白色結
晶性のＮ−（２−メルカプトエチル）グリシルＮ′ーメ
チルホモシスティンアミド塩酸塩５５０■（収率６０％
）か得られる。
モシスティンアミド塩Ｖ塩 Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｎ−（２−メル
カプトエチル）グリシルＮ′ーメナルホモシステインア
ミド１．０ ９ ｇ（ ３ミリモル）をＴＨＦ ２ ５
ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。この浴ン没にＨＯｔ
ガスを通じる。１分後に白色の沈殿か生成し始める。Ｈ
Ｏ７ガスを１５分間通じ、混合物を１５分間さらに攪拌
する。白色の沈ｗＹ′ａΦ、遇し、乾燥しないように注
意して吸引しながらＴＨＥ’で洗浄する。まだ湿ってい
る白色生成！ｌ！７を一夜真壁中で乾燥すると、白色結
晶性のＮ−（２−メルカプトエチル）グリシルＮ′ーメ
チルホモシスティンアミド塩酸塩５５０■（収率６０％
）か得られる。
例 ５
（２−（（１−（２−メルカプトエチル）−２−（メチ
ルアミノ）−２−オキシエチル」アミノ」−Ｎ−（２−
メルカプトエチル」グリシネート−Ｎ，Ｎ’，Ｓ，Ｓ’
Ｊオキソテクネテート−９９テトラフエニルアーソニウ
ム塩 Ｎ Ｈ ４ ９９Ｔ Ｃ Ｏ ４、５０Ｉｎｇ（０．２
８ミリモル〕およびＮ−（２−メルカプトエチル）グリ
シルＮ′ーメチルホモシスティンアミド塩酸塩１ ６
０ Ｉｎ？ （Ｕ．５３ミリモル）を１：１容量部のＥ
ｔＯＨ ： ２ Ｎ − ＮａＯＨ混合物２罰に溶解し
た。Ｎａ２Ｓ２０４ ５ ０ ｍｙ （ ０．２ ９ミ
リモル）の２ Ｎ − ＮａＯＨ ｉ．Ｑ ｍｌ＃液を
上述の溶液に撹拌下に簡加した。溶液は澄明から深債色
に笈わった。この橙色＃液をｔｒｉｓ−パルビクールナ
トリウムバルビタール板衝７夜（ ｐＨ ８．８ ）甲
、６００Ｖで４５分間、ろ紙上で電気泳動に伺づ−と橙
色のコンプレックスは隙極方向に７−２ｃｍ移動した。
ルアミノ）−２−オキシエチル」アミノ」−Ｎ−（２−
メルカプトエチル」グリシネート−Ｎ，Ｎ’，Ｓ，Ｓ’
Ｊオキソテクネテート−９９テトラフエニルアーソニウ
ム塩 Ｎ Ｈ ４ ９９Ｔ Ｃ Ｏ ４、５０Ｉｎｇ（０．２
８ミリモル〕およびＮ−（２−メルカプトエチル）グリ
シルＮ′ーメチルホモシスティンアミド塩酸塩１ ６
０ Ｉｎ？ （Ｕ．５３ミリモル）を１：１容量部のＥ
ｔＯＨ ： ２ Ｎ − ＮａＯＨ混合物２罰に溶解し
た。Ｎａ２Ｓ２０４ ５ ０ ｍｙ （ ０．２ ９ミ
リモル）の２ Ｎ − ＮａＯＨ ｉ．Ｑ ｍｌ＃液を
上述の溶液に撹拌下に簡加した。溶液は澄明から深債色
に笈わった。この橙色＃液をｔｒｉｓ−パルビクールナ
トリウムバルビタール板衝７夜（ ｐＨ ８．８ ）甲
、６００Ｖで４５分間、ろ紙上で電気泳動に伺づ−と橙
色のコンプレックスは隙極方向に７−２ｃｍ移動した。
電気泳動からは少量（〈１％）の黒色Ｔｃ０２（原点〕
の存在馨示すか、１ ２−５ｃｒ（１移動特性のＴＣ！
０４−は認められなかった。橙色浴液を弛過して黒色不
溶性のＴｃ０２を除去し、Ｐｈ４ＡｓＯＡ ’ Ｈ２Ｏ
２ ５ ＣＪｍ？Ｃ ０．３ ６ミリモル〕の水２．ｏ
ｍｌ＃ｗに刀Ｕえた。分離した橙色油状物をメタノール
約２ ｍｌ；を加えて溶解した。この浴液を開放したビ
ーカー中に数日間放置した。１週間後にはビーカーの夙
に橙色の結晶が生成し、暗橙色であった溶液は淡黄色に
なった。結晶を隠退し、少量の冷水、ついでｇｔ２ｏで
洗浄し、吸引して風乾すると、〔２−（（１−（２−メ
ルカプトエチル）−２−Ｃメチルアミン）−２−オキソ
エチル〕アミン〕−Ｎ−（２−メルカプトエチル）グリ
シネート−Ｎ，Ｎ’。
の存在馨示すか、１ ２−５ｃｒ（１移動特性のＴＣ！
０４−は認められなかった。橙色浴液を弛過して黒色不
溶性のＴｃ０２を除去し、Ｐｈ４ＡｓＯＡ ’ Ｈ２Ｏ
２ ５ ＣＪｍ？Ｃ ０．３ ６ミリモル〕の水２．ｏ
ｍｌ＃ｗに刀Ｕえた。分離した橙色油状物をメタノール
約２ ｍｌ；を加えて溶解した。この浴液を開放したビ
ーカー中に数日間放置した。１週間後にはビーカーの夙
に橙色の結晶が生成し、暗橙色であった溶液は淡黄色に
なった。結晶を隠退し、少量の冷水、ついでｇｔ２ｏで
洗浄し、吸引して風乾すると、〔２−（（１−（２−メ
ルカプトエチル）−２−Ｃメチルアミン）−２−オキソ
エチル〕アミン〕−Ｎ−（２−メルカプトエチル）グリ
シネート−Ｎ，Ｎ’。
ｓ，ｓＪ−オキソテクネテート９９のテトラフェニルア
ーソニウム塩１８０■（収率８６％）か明橙色結晶とし
て得られる。Ｘｍ構造屏信用に過当な深橙色の板状結晶
は生成物のエタノール−クロロホルム溶液を徐々に＃ｅ
発さぜると生長ｊ６。
ーソニウム塩１８０■（収率８６％）か明橙色結晶とし
て得られる。Ｘｍ構造屏信用に過当な深橙色の板状結晶
は生成物のエタノール−クロロホルム溶液を徐々に＃ｅ
発さぜると生長ｊ６。
例 ６
（２−（（１−（２−メルカプトエチル）−２−（メチ
ルアミノ）−２−オキソエチルコアミノ」−Ｎ− （
２−メルカプトエチル）グルタ２−１−Ｎ，Ｎ’，Ｓ，
Ｓ’，ｌオキソチク不テー１− − ９ ９ ＩＩ＋１
、ｐＨ１５．３におけるジチオナイト還元Ｎ−（２−メ
ルカプトエチル）グリシルＮ′ーメチルホモシスティン
アミド塩酸塩５ ｉａｙ （ ０．１ ７ミリモル）を
無水エタノールｌ，Ｑｍ／＋と’１．ＵＮ − ＮａＯ
Ｈ１、Ｑｍｌ．に溶解する。”ｍＴＣＯ４ （ ５
〜５ ０ ｍｃｉ ）のジェネレーター溶出食塩水浴７
ｆｆ１１．０ｍ６を加える。
ルアミノ）−２−オキソエチルコアミノ」−Ｎ− （
２−メルカプトエチル）グルタ２−１−Ｎ，Ｎ’，Ｓ，
Ｓ’，ｌオキソチク不テー１− − ９ ９ ＩＩ＋１
、ｐＨ１５．３におけるジチオナイト還元Ｎ−（２−メ
ルカプトエチル）グリシルＮ′ーメチルホモシスティン
アミド塩酸塩５ ｉａｙ （ ０．１ ７ミリモル）を
無水エタノールｌ，Ｑｍ／＋と’１．ＵＮ − ＮａＯ
Ｈ１、Ｑｍｌ．に溶解する。”ｍＴＣＯ４ （ ５
〜５ ０ ｍｃｉ ）のジェネレーター溶出食塩水浴７
ｆｆ１１．０ｍ６を加える。
Ｎａ２Ｓ２０４ １ ０ ｏ〜を１．Ｏ Ｎ − Ｍａ
ｉｎ １ｍ１３ ＶＣ 溶解してジチオナイト溶液を調
製し、そのＱ、５１ｎ７！を加える。１５〜６０分後に
（２−（（１−（２−メルーｈ−ｊ’トエチル）−２−
（メチルアミノ）−２−オキソエチル」アミノ、：１−
Ｎ−（２−メルカプトエチル）グリシネ−）−ＩＪ 、
Ｎ’、 Ｓ 、 Ｓ’Ｊオキソテクネテー）−９９ｍ
が生成づ−る〔”ｍＴｃ−ＭＧＨＡ コンプレックス〕
。この９９ｆｎＴｃ −ＭＧＨＡコンプレックスノ浴赦
ＶＣＩ Ｎ −ＨＯｔ １．０ ｙｄ３および［Ｊ、Ｉ
Ｍ −ＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ４，５）緩術液４．Ｑｍ
Ａを７ＪＤ 、ｔ ”’Ｃ緩衝孔する。この化合物の標
識ン、ｔｒｉｓ−パルビタールナトリウム、バルビター
ル緩衝液（ｐｔｉ ８．８ ）を用い、濾紙上、６００
Ｕｖで４５分間、電気激動に付し定量する。９９ｍＴｃ
−ＭＧＨＡコンプレックスはこの泳動条件下では陰惚
方回に７．２ｃｒｆＬ移動する。
ｉｎ １ｍ１３ ＶＣ 溶解してジチオナイト溶液を調
製し、そのＱ、５１ｎ７！を加える。１５〜６０分後に
（２−（（１−（２−メルーｈ−ｊ’トエチル）−２−
（メチルアミノ）−２−オキソエチル」アミノ、：１−
Ｎ−（２−メルカプトエチル）グリシネ−）−ＩＪ 、
Ｎ’、 Ｓ 、 Ｓ’Ｊオキソテクネテー）−９９ｍ
が生成づ−る〔”ｍＴｃ−ＭＧＨＡ コンプレックス〕
。この９９ｆｎＴｃ −ＭＧＨＡコンプレックスノ浴赦
ＶＣＩ Ｎ −ＨＯｔ １．０ ｙｄ３および［Ｊ、Ｉ
Ｍ −ＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ４，５）緩術液４．Ｑｍ
Ａを７ＪＤ 、ｔ ”’Ｃ緩衝孔する。この化合物の標
識ン、ｔｒｉｓ−パルビタールナトリウム、バルビター
ル緩衝液（ｐｔｉ ８．８ ）を用い、濾紙上、６００
Ｕｖで４５分間、電気激動に付し定量する。９９ｍＴｃ
−ＭＧＨＡコンプレックスはこの泳動条件下では陰惚
方回に７．２ｃｒｆＬ移動する。
可能性＋７）ｈ ｌ不Ｒ物テア７） ”Ｌ１１ＴＯＯ２
オヨび”ｆｎＴｃｏ４はこの電気泳動方法で９９ｍＴｃ
−ＭＧＨＡコンプレックスから容易に分離される。未
還元９９ｍＴｃ０４−は除権方向に１２−５ｃｍ移動し
、一方９９”Ｔｃ０２は原点に留まるからである。
オヨび”ｆｎＴｃｏ４はこの電気泳動方法で９９ｍＴｃ
−ＭＧＨＡコンプレックスから容易に分離される。未
還元９９ｍＴｃ０４−は除権方向に１２−５ｃｍ移動し
、一方９９”Ｔｃ０２は原点に留まるからである。
２、 ｐＨ６，５における第一錫還元Ｎ−（２−メル
カプトエチル）グリシルＮ′−メチルホモシスティンア
ミド塩酸塩５ｍ１０．１７ミリモル）をｕｔｏａ １．
０ ｍｌ ト０．１ Ｍ−酢酸ナトリウム（ｐＨ５，５
） １．Ｏｖｒｌ） Ｋ溶Ｎ、する。９９ｍＴｃ０４−
（５〜５０ ｍｏｉ ）のジェネレーター俗出液の食
塩水浴液ｉ、（Ｊｍ７！を加える。ついで、ＢｎＯｔ２
’ ２ Ｈ２Ｏの２．０雫ヲエタノールｉ １ｎｌに
溶解して調製した第一錫浴液９．２ｍｌを加えると、（
２−（（１−（２−メルカプトエチル）−２−（メチル
アミノ）−２−オキソエチル」アミノ）−Ｎ−（２−メ
ルカプトエチル）グリシネート−Ｎ、Ｎ’、Ｓ、Ｓ’Ｊ
オキソテクィテー）−９９ｍが生成する。１５〜６０分
後、上述のジチオナイト還元法について記載した電気泳
動によって標識効率を測矩すると同じ結果が侍られる。
カプトエチル）グリシルＮ′−メチルホモシスティンア
ミド塩酸塩５ｍ１０．１７ミリモル）をｕｔｏａ １．
０ ｍｌ ト０．１ Ｍ−酢酸ナトリウム（ｐＨ５，５
） １．Ｏｖｒｌ） Ｋ溶Ｎ、する。９９ｍＴｃ０４−
（５〜５０ ｍｏｉ ）のジェネレーター俗出液の食
塩水浴液ｉ、（Ｊｍ７！を加える。ついで、ＢｎＯｔ２
’ ２ Ｈ２Ｏの２．０雫ヲエタノールｉ １ｎｌに
溶解して調製した第一錫浴液９．２ｍｌを加えると、（
２−（（１−（２−メルカプトエチル）−２−（メチル
アミノ）−２−オキソエチル」アミノ）−Ｎ−（２−メ
ルカプトエチル）グリシネート−Ｎ、Ｎ’、Ｓ、Ｓ’Ｊ
オキソテクィテー）−９９ｍが生成する。１５〜６０分
後、上述のジチオナイト還元法について記載した電気泳
動によって標識効率を測矩すると同じ結果が侍られる。
例 ７
Ｎ−［２−（ｓ−アセトアミドメチル〕メルヵフトフロ
ビオニル」グルシン ２−メルカプトプロピオニルグリシン２０．０ ｇ（１
２２，６ミリモルノおよびＮ−ヒドロキシメチルアセタ
ミド゛１２．ＩＪ 、ｆ （１３４，８ミリモルノを脱
イオン水２００ ｍｌに溶解する。この溶液を水浴上で
冷却し、鑓塩酸１ｏｏｍｇを一度に加える。この混合物
ン氷上で１時間、ついで、室温で一便撹拌する。１〜２
時間以内に白色の沈殿が生成し始める。
ビオニル」グルシン ２−メルカプトプロピオニルグリシン２０．０ ｇ（１
２２，６ミリモルノおよびＮ−ヒドロキシメチルアセタ
ミド゛１２．ＩＪ 、ｆ （１３４，８ミリモルノを脱
イオン水２００ ｍｌに溶解する。この溶液を水浴上で
冷却し、鑓塩酸１ｏｏｍｇを一度に加える。この混合物
ン氷上で１時間、ついで、室温で一便撹拌する。１〜２
時間以内に白色の沈殿が生成し始める。
反応混合物を氷上で４時間冷却する。白色の沈殿を線通
し、氷冷水ｆｉｄ、 ）ｎｌついで２ Ｘ ２１０ｍｌ
［ｔ２０で洗浄する。生成物を吸引して１時間風乾し
、ついで真空中で一夜丸線するとＮ−（ン−（Ｓ−アセ
タミドエチル）ノルカフ０トプロビオニル〕グリ゛シン
の白色結晶生成物１４．４ ＆ （収率５０．２％）か
得らＪＬる。
し、氷冷水ｆｉｄ、 ）ｎｌついで２ Ｘ ２１０ｍｌ
［ｔ２０で洗浄する。生成物を吸引して１時間風乾し
、ついで真空中で一夜丸線するとＮ−（ン−（Ｓ−アセ
タミドエチル）ノルカフ０トプロビオニル〕グリ゛シン
の白色結晶生成物１４．４ ＆ （収率５０．２％）か
得らＪＬる。
例 ８
Ｎ−（２−（Ｓ−ベンズアミドメチル〕メルカプドブａ
ピオニル〕グリシン ２−メルカプトプロピオニルグリシン５．（Ｊ 、９（
３０，６ミリモル）およびＮ−ヒドロキシメチル安息香
酸アミド５．［Ｊ 、９ （６３，１ミリモル）を脱イ
オン水ＩＵＯｍｌに溶解する。この溶液を水浴上で冷却
し、議塩酸５Ｑｍｌｊを一度に加える。この混合物を氷
上で１時間、室温で一夜室温でＪｊ値拌する。
ピオニル〕グリシン ２−メルカプトプロピオニルグリシン５．（Ｊ 、９（
３０，６ミリモル）およびＮ−ヒドロキシメチル安息香
酸アミド５．［Ｊ 、９ （６３，１ミリモル）を脱イ
オン水ＩＵＯｍｌに溶解する。この溶液を水浴上で冷却
し、議塩酸５Ｑｍｌｊを一度に加える。この混合物を氷
上で１時間、室温で一夜室温でＪｊ値拌する。
６０分以内に白色沈殿が生成し始める。ついで、反応混
合物を４時間、氷上で律動する。白色沈殿を濾過し、氷
水ついで２ Ｘ ２ （Ｊ Ｏｍ１３のｇｔ２ｏで洗浄
する。生成物を吸引下に１時間風転じ、ついで真空中で
一夜丸線すると、Ｎ−（２−（ｓ−ベンズアミドメチル
〕メルカプトプロピオニル〕グリシンの白色結晶生成＠
８−４９Ｃ収牟９４．４％うが得られる。
合物を４時間、氷上で律動する。白色沈殿を濾過し、氷
水ついで２ Ｘ ２ （Ｊ Ｏｍ１３のｇｔ２ｏで洗浄
する。生成物を吸引下に１時間風転じ、ついで真空中で
一夜丸線すると、Ｎ−（２−（ｓ−ベンズアミドメチル
〕メルカプトプロピオニル〕グリシンの白色結晶生成＠
８−４９Ｃ収牟９４．４％うが得られる。
？１１９
Ｎ−〔２−（Ｓ−アセトアミドメチル〕メルカプトプロ
ピオニル〕グリシンポモシステインチオラクトン １、 カルボジイミド法 Ｎ−（２−（ｓ−アセトアミドメチル）ノルカフ０ドア
０ロビオニル〕グリシ／ン、３５．Ｆ（１υミリモル）
、ホモシスティンチオラクトンｊｕ１１．５５、ｙ（１
０ミ＋Ｊモル）、１−ヒドロキシベンツトリアゾール２
．１ ＆ （１５ミリモル）およびＫｔ３Ｎ４．５属を
ａａ２ａｔ、 １５０ ｍｌに溶解する。ジシクロへキ
シルカルボジイミド２．０ 、！？ （９，７ミリモル
）のａＨ２ａｔ２５０ ｍｌ 浴液をついで一度に加え
、この混合物を一夜扮拌する。
ピオニル〕グリシンポモシステインチオラクトン １、 カルボジイミド法 Ｎ−（２−（ｓ−アセトアミドメチル）ノルカフ０ドア
０ロビオニル〕グリシ／ン、３５．Ｆ（１υミリモル）
、ホモシスティンチオラクトンｊｕ１１．５５、ｙ（１
０ミ＋Ｊモル）、１−ヒドロキシベンツトリアゾール２
．１ ＆ （１５ミリモル）およびＫｔ３Ｎ４．５属を
ａａ２ａｔ、 １５０ ｍｌに溶解する。ジシクロへキ
シルカルボジイミド２．０ 、！？ （９，７ミリモル
）のａＨ２ａｔ２５０ ｍｌ 浴液をついで一度に加え
、この混合物を一夜扮拌する。
反応混合物を（Ｉ？Ｊ、過し、ジシクロヘキシル尿素の
白色沈殿を除去する。溶媒をロータリーエバポレーター
で除去する。ついでＸ壁中でＩＡ貿９勿乞−イタ転線Ｊ
−ると粗生成物７．８ｙが得られる。この粗生成物をＭ
ｅＯＨ： ｃ［（ａｔ３（５／ ９５ ’８ｎ部）５廐
に溶解し、径８ ｃｒｒｔ ％ 丙さ１ｔＪぼのシリカ
ゲルカラム（シリカゲルカラム２５０．！？ ）にがけ
る。この方ラムをＭｅｏｕ ： ａＨｃＬ３（１０／
９０ 谷ｋＨＩＡ ）で浴出し、５ ｍｌの分画を集め
る。ＭｅＯＦｌ ： ０ＨＯｔ３ （ｉｕ／９０容量都
）によるＴＬＯ−ｃ ｘｆ＝ ０．３の生成物は分画１
１０〜１９０［ｉ出１−る。これらの分画を合し、溶媒
τロータリーエバポレーターで除去する。溶媒除去彼、
残留物を真を中で一侠乾かくすると、Ｎ−［２−（Ｓ−
アセトアミドメチル）メルカフトプロビオニル〕グリシ
ルホモシスティンチオラクトン２．０．９ （収率６０
．６％）が白色カラス状物質として得られる。
白色沈殿を除去する。溶媒をロータリーエバポレーター
で除去する。ついでＸ壁中でＩＡ貿９勿乞−イタ転線Ｊ
−ると粗生成物７．８ｙが得られる。この粗生成物をＭ
ｅＯＨ： ｃ［（ａｔ３（５／ ９５ ’８ｎ部）５廐
に溶解し、径８ ｃｒｒｔ ％ 丙さ１ｔＪぼのシリカ
ゲルカラム（シリカゲルカラム２５０．！？ ）にがけ
る。この方ラムをＭｅｏｕ ： ａＨｃＬ３（１０／
９０ 谷ｋＨＩＡ ）で浴出し、５ ｍｌの分画を集め
る。ＭｅＯＦｌ ： ０ＨＯｔ３ （ｉｕ／９０容量都
）によるＴＬＯ−ｃ ｘｆ＝ ０．３の生成物は分画１
１０〜１９０［ｉ出１−る。これらの分画を合し、溶媒
τロータリーエバポレーターで除去する。溶媒除去彼、
残留物を真を中で一侠乾かくすると、Ｎ−［２−（Ｓ−
アセトアミドメチル）メルカフトプロビオニル〕グリシ
ルホモシスティンチオラクトン２．０．９ （収率６０
．６％）が白色カラス状物質として得られる。
２、混合無水物法
Ｎ−（２−（Ｓ−アセトアミドメチル）メルカプトプロ
ピオニル」グリシン７．０５ ＆ （３０ミリモル）を
ａＨ２ａｔ２１５０ ｍｌ中に、”３Ｎ ７−５ ｍ１
３（５４ミリモル）を加えて溶解する。この浴液をドラ
イアイス−アセトン浴上、−１５°Ｃに律動する。クロ
ルギばイソグチルエステル６．９ｍｔＣ６ＣＪミリモル
）を５分間を要してγ局別する。崗加甲は温度を一１５
’ＯＫ維持する。クロルギ戚イソグチルエステルの簡加
終了後、反応混合物を６〜５分間攪拌する。ホモシステ
ィンチオラクトン塩酸塩４．６５．９ （３０ミリモル
）とｍｔ３Ｎ４．２ ｍＡ （３０ミリモル）のａａ２
ｃｔ２ ｉ ｏ ｏ縮溶液ン１５〜６Ｕ分間を要して、
温度が一１５′Ｃに軸持されるような速度で満願する。
ピオニル」グリシン７．０５ ＆ （３０ミリモル）を
ａＨ２ａｔ２１５０ ｍｌ中に、”３Ｎ ７−５ ｍ１
３（５４ミリモル）を加えて溶解する。この浴液をドラ
イアイス−アセトン浴上、−１５°Ｃに律動する。クロ
ルギばイソグチルエステル６．９ｍｔＣ６ＣＪミリモル
）を５分間を要してγ局別する。崗加甲は温度を一１５
’ＯＫ維持する。クロルギ戚イソグチルエステルの簡加
終了後、反応混合物を６〜５分間攪拌する。ホモシステ
ィンチオラクトン塩酸塩４．６５．９ （３０ミリモル
）とｍｔ３Ｎ４．２ ｍＡ （３０ミリモル）のａａ２
ｃｔ２ ｉ ｏ ｏ縮溶液ン１５〜６Ｕ分間を要して、
温度が一１５′Ｃに軸持されるような速度で満願する。
この浴液な一１５Ｃで１時間、室温で一夜、攪拌１−る
。
。
生成した白色沈殿を急過し、少量のＣＩ（２Ｃｔ２で洗
浄し、１時間吸引風乾し、真壁ドで一佼丸線する。かく
してＮ−（２−（Ｓ−アセトアミドメチル）メルカプト
！ロビオニル〕グリシルホモシスティンチオラクトン３
．２．９ （収率６２％）が倣細な白色粉末として得ら
ス１．る。シリカゲル、ＭｅＯＨ：ａＨｃｔ３（１（Ｊ
／ ９０ ’ｑ４＊Ｎｓ ）を用いてＴＬＯ’ｉ行う
と、Ｒｆ＝０．３に単一のス小ツトが得られる。
浄し、１時間吸引風乾し、真壁ドで一佼丸線する。かく
してＮ−（２−（Ｓ−アセトアミドメチル）メルカプト
！ロビオニル〕グリシルホモシスティンチオラクトン３
．２．９ （収率６２％）が倣細な白色粉末として得ら
ス１．る。シリカゲル、ＭｅＯＨ：ａＨｃｔ３（１（Ｊ
／ ９０ ’ｑ４＊Ｎｓ ）を用いてＴＬＯ’ｉ行う
と、Ｒｆ＝０．３に単一のス小ツトが得られる。
Ｎ−（２−（Ｓ−アセトアミドメチル）メルカプトプロ
ピオニル」グリシルホモシステインチオラクトンの第２
の結晶、ＴＬＯ４＋ｌｌ粋生成物７ Ｌｌ ［１ｍ９が
、鉋液ン＃、発させ、残留物を最小量のＭｅＯｆ（に浴
解し、この浴液を２１」間装置すると得られる（総酸率
４０カ） 例１Ｏ Ｎ−（２−（Ｓ−ベンズ７ミドメチル少メル力フトフロ
ビオニル〕グリシルホモシスティンチオラクトン １、 カルボシイミド法 ＩＪ−（２−（Ｓ−ベンズアミ１ぐメチル〕メルカプト
グロビオニル〕グリシンン、９６ ＆ （１（Ｊミリモ
ル）、ホモシスティンチオラクトン塩酸塩１．５５ｇ（
１０ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２
．１．９ （１５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ４．５Ｍを
ＣＨ２Ｃ６２１００Ｉｎ６′に溶ＭＶ’ｆる。ジシクロ
へキシルカルボシイミド２．ＬＩ Ｅｌ ＜ ９．７ミ
リモル〕のａＨ２ａｔ２！５０ ｍｌ溶液をついで一度
に）ＪＩＪえ、混合物を一夜攪拌する。
ピオニル」グリシルホモシステインチオラクトンの第２
の結晶、ＴＬＯ４＋ｌｌ粋生成物７ Ｌｌ ［１ｍ９が
、鉋液ン＃、発させ、残留物を最小量のＭｅＯｆ（に浴
解し、この浴液を２１」間装置すると得られる（総酸率
４０カ） 例１Ｏ Ｎ−（２−（Ｓ−ベンズ７ミドメチル少メル力フトフロ
ビオニル〕グリシルホモシスティンチオラクトン １、 カルボシイミド法 ＩＪ−（２−（Ｓ−ベンズアミ１ぐメチル〕メルカプト
グロビオニル〕グリシンン、９６ ＆ （１（Ｊミリモ
ル）、ホモシスティンチオラクトン塩酸塩１．５５ｇ（
１０ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２
．１．９ （１５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ４．５Ｍを
ＣＨ２Ｃ６２１００Ｉｎ６′に溶ＭＶ’ｆる。ジシクロ
へキシルカルボシイミド２．ＬＩ Ｅｌ ＜ ９．７ミ
リモル〕のａＨ２ａｔ２！５０ ｍｌ溶液をついで一度
に）ＪＩＪえ、混合物を一夜攪拌する。
沈殿したジシクロヘキシル尿素”；ｉ ｄａ＋ 過し、
ＣＨ２Ｃｔ２溶液を２Ｘ２１Ｊ（Ｊｍｌのｉｏ重ｉ％ｋ
Ａ ｐ Ｚｌ（＃液、２ Ｘ ２００ ／１ｔ１３の飽
ＪＩ ＮａＨＣＯ３水ｆ６？［水工６？００罰の飽オｕ
Ｎａ０７水浴液で抽出する。ａｕ、ａｔ２層を無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポ（／−ターで留
去する。残留物を具窒中で一夜乾旅すると、白色ガラス
状物質ン、Ｏｙが生成１−る。
ＣＨ２Ｃｔ２溶液を２Ｘ２１Ｊ（Ｊｍｌのｉｏ重ｉ％ｋ
Ａ ｐ Ｚｌ（＃液、２ Ｘ ２００ ／１ｔ１３の飽
ＪＩ ＮａＨＣＯ３水ｆ６？［水工６？００罰の飽オｕ
Ｎａ０７水浴液で抽出する。ａｕ、ａｔ２層を無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポ（／−ターで留
去する。残留物を具窒中で一夜乾旅すると、白色ガラス
状物質ン、Ｏｙが生成１−る。
粗生成物をＭｅＯＨ： ０ＨＯ１，３（ｂ ／ ９５
谷ｉ都）３、Ｑｍ／［溶解し、径４．５菌、簡さ１２．
５ｃｍのシリカゲルカラム（シリカゲルカラムｉｏｏ！
９）にかける。このカラムをＭｅＯＨ： ｃｕｃｔ３（
５／ ９５Ｂ量部）で溶出し、４ｍ１３０分画を集める
ＭｅＯＨ：ＣＨｃｔ３（１０／９０容量鄭〕を用いたＴ
ＬＯでＲｆ＝Ｑ 、４の生成物は分画５１〜７０［ｉ出
する。この分画を合し、ロータリーエバポレーターで溶
媒を除去１−０残留物を真空中で一夜乾燥すると、Ｎ−
［２−（Ｓ−ベンズアミドメチル）メルカプトプロピオ
ニル〕グリシルホモシスティンチオラクトン１．０ ｇ
（収率２６．６％ンが白色ガラス状物質として得られる
。
谷ｉ都）３、Ｑｍ／［溶解し、径４．５菌、簡さ１２．
５ｃｍのシリカゲルカラム（シリカゲルカラムｉｏｏ！
９）にかける。このカラムをＭｅＯＨ： ｃｕｃｔ３（
５／ ９５Ｂ量部）で溶出し、４ｍ１３０分画を集める
ＭｅＯＨ：ＣＨｃｔ３（１０／９０容量鄭〕を用いたＴ
ＬＯでＲｆ＝Ｑ 、４の生成物は分画５１〜７０［ｉ出
する。この分画を合し、ロータリーエバポレーターで溶
媒を除去１−０残留物を真空中で一夜乾燥すると、Ｎ−
［２−（Ｓ−ベンズアミドメチル）メルカプトプロピオ
ニル〕グリシルホモシスティンチオラクトン１．０ ｇ
（収率２６．６％ンが白色ガラス状物質として得られる
。
２、親会無水物法
Ｎ−（２−（Ｓ−ベンズアミドメチル）メルカプトプロ
ピオニル〕グリシン２．９６．９ （１（Ｊミリモル）
を、ａａ２ａｔ２ ｉ ｏ ｏ彪にＥｔ３Ｎ ３．Ｌｌ
ｍ１３ （’ ２２ミリモル）を加えて溶解させる。
ピオニル〕グリシン２．９６．９ （１（Ｊミリモル）
を、ａａ２ａｔ２ ｉ ｏ ｏ彪にＥｔ３Ｎ ３．Ｌｌ
ｍ１３ （’ ２２ミリモル）を加えて溶解させる。
この溶液をドライアイス−アセトン浴上−１５−Ｃに冷
却する。クロルギ酸イソブチルエステル’１．６ｍｌ
ＣＩ Ｃ１ミ！Ｊモル）を５分間で調７Ｊ［Ｉｊる。γ
薗加中、温度は一１５゛Ｃに維持する。クロルギ酸イソ
ブチルエステルのγ同訓終了後、反応混合物を６〜５分
間撹拌する。ホモシスティンチオラクトン塩酸塩′１．
５５＆（１ｔＪミリモル）とＥｔ３Ｎ １．４属（１０
ミリモル）の０Ｈ２０ｔ２５０ ｒＬｌ溶液を１５〜６
０分で滴カロする。
却する。クロルギ酸イソブチルエステル’１．６ｍｌ
ＣＩ Ｃ１ミ！Ｊモル）を５分間で調７Ｊ［Ｉｊる。γ
薗加中、温度は一１５゛Ｃに維持する。クロルギ酸イソ
ブチルエステルのγ同訓終了後、反応混合物を６〜５分
間撹拌する。ホモシスティンチオラクトン塩酸塩′１．
５５＆（１ｔＪミリモル）とＥｔ３Ｎ １．４属（１０
ミリモル）の０Ｈ２０ｔ２５０ ｒＬｌ溶液を１５〜６
０分で滴カロする。
この間温度は一１５°ｖＶｃｋ持する。この溶液をつい
で、−１５’Ｕで１時間、室温で一夜攪拌する。
で、−１５’Ｕで１時間、室温で一夜攪拌する。
ａＨ２ａｔ２溶液を２Ｘ２００彪の１０％容量部塩酸水
溶液、２Ｘ２００ｆｆｉｌの飽和ＮａＨＯＯ３水溶液お
よび２００ｍ１ｏ）飽オＤ Ｎａ０１水浴孜で洗砂する
。
溶液、２Ｘ２００ｆｆｉｌの飽和ＮａＨＯＯ３水溶液お
よび２００ｍ１ｏ）飽オＤ Ｎａ０１水浴孜で洗砂する
。
ＣＨ２ａｔ２層を無水Ｎａ２５Ｑ４で乾燥し、ロータリ
ーエバポレーターで留去する。残留物を真空中で一夜乾
燥すると、Ｎ−（２−（Ｓ−ベンズアミドメチル）メル
カフト、ｙ’ロビオニル」グリシルホモシスティンチオ
ラクトンン、７ｇ（収率７１，０％）か白色ガラス状物
質として得られる。
ーエバポレーターで留去する。残留物を真空中で一夜乾
燥すると、Ｎ−（２−（Ｓ−ベンズアミドメチル）メル
カフト、ｙ’ロビオニル」グリシルホモシスティンチオ
ラクトンン、７ｇ（収率７１，０％）か白色ガラス状物
質として得られる。
例１１
Ｎ−（２−（Ｓ−アセトアミドメチル）メルカプトプロ
ピオニル〕グリシルＮ−メチルホモシスティンアミド Ｎ−（２−（Ｓ−アセトアミドメチル）メルカプトプロ
ピオニル」グリシルホモシスティンチオラクトン１．０
ｇ（５ミリモル）乞Ｔ計′ンＱ（Ｊｍｌ；に懸濁する
。この懸濁液にメチルアミンガスを激しく通じる。白色
の出発原料は５〜１０分で大部分溶油する。ざらＶｃ１
５分間ガスを９つ（りと通じる。ＭｅＯＨ： ０ＨＯＡ
３ （１５７８５ｋｎ部）を移動相として、シリカケ゛
ル上ＴＬＯに付すと、反応の児結がわかる。過剰の０ｆ
（３Ｎ［（２とＴＨＦをロータリーエバポレーターで留
去″′３−る。残留物を真空下に一夜乾燥づ−ると、’
ｂｉ （２（ｓ−アセトアミドメチルンメルカプトプ
ロビオニル〕グリシルＮ−メチルホモシスティンアミド
１．１．９ （収率１１１Ｕ％うが白色ガラス状物質と
して得も１する。
ピオニル〕グリシルＮ−メチルホモシスティンアミド Ｎ−（２−（Ｓ−アセトアミドメチル）メルカプトプロ
ピオニル」グリシルホモシスティンチオラクトン１．０
ｇ（５ミリモル）乞Ｔ計′ンＱ（Ｊｍｌ；に懸濁する
。この懸濁液にメチルアミンガスを激しく通じる。白色
の出発原料は５〜１０分で大部分溶油する。ざらＶｃ１
５分間ガスを９つ（りと通じる。ＭｅＯＨ： ０ＨＯＡ
３ （１５７８５ｋｎ部）を移動相として、シリカケ゛
ル上ＴＬＯに付すと、反応の児結がわかる。過剰の０ｆ
（３Ｎ［（２とＴＨＦをロータリーエバポレーターで留
去″′３−る。残留物を真空下に一夜乾燥づ−ると、’
ｂｉ （２（ｓ−アセトアミドメチルンメルカプトプ
ロビオニル〕グリシルＮ−メチルホモシスティンアミド
１．１．９ （収率１１１Ｕ％うが白色ガラス状物質と
して得も１する。
例１２
例１１の操作にしたかい、Ｎ−（２−（Ｓ−ベンズアミ
ドメチル）メルカプトプロピオニル〕グリシルホモシス
ティンチオラクトンをＮ−（２−（Ｓ−ベンズアミドメ
チル）メルカプトグロビオニル〕グリシルＮ−メチルホ
モシスティンアミドに変換する。
ドメチル）メルカプトプロピオニル〕グリシルホモシス
ティンチオラクトンをＮ−（２−（Ｓ−ベンズアミドメ
チル）メルカプトグロビオニル〕グリシルＮ−メチルホ
モシスティンアミドに変換する。
例１６
ＣＩ−ＩＩ（１−（２−メルカプトエチル）−２−（メ
チルアミノ）−２−オキソエチル〕アミノ」−Ｎ−（２
−メルカプト−１，１−オキソプロピル〕グリシネ−）
−Ｎ 、 Ｎ’、 Ｓ 、 ｓ’Ｊオキンテクネテート
−９９のテトラフェニルアーソニウム鳩ＮＨ４”ｍＴＯ
Ｏ４５０，３”９ （０，２８ミリ％ ル） オＪ：び
Ｎ−（２−（Ｓ−アセトアミドメチル）メルカｆトー１
’ロビオニル〕グリシルＮ−メチルホモシスティンアミ
ド２００．１＋１’＆（０，５５ミリモルプな１ ’
１ （＃ ＝１１１ｊ：郡 ） ＪＤｔＯＨ二
２ Ｎ −Ｎａ１ｌ（５，０ｍｌ に１ｂ１６した
。Ｎａ２Ｅ３２０４６０ ’？ （０，３５ミリモル）
の２Ｎ−Ｎａ０ｆ（１，０１１１溶液を向加した。明黄
色の浴数か得られ、１時間放置すると、溶液はｉｌｌ、
ｆ橙色に笈色する。この橙色溶液をバルビタールＭ ？
ｊｋｊ Ｍ （ｐＨ８，８） ’に用い、濾紙上６００
ＬＩＶで４５分間市気泳動する。橙色のコンプレックス
は陰極方向に６．９ａｎ移ＩＪＪＪし、アニオン性コン
グレツタスであることがわかった。それぞれ０．０およ
び１２．５０ＴＬ移動するＴｅＯ２またはＴ ＯＯ４の
不純物は認めもれなかった。 Ｐｈ４−Ａ５ＯＡ
−）１２ｏ ２ ５ ［Ｊ １）ｌｙ （０
，６Ｃ１ミ リ モル）を水２．Ｑｍ１３に溶解した激
を憶色浴欣に滴力ｕし、−夜装置した。翌日バイアルの
底部に橙色板状結晶が生成していて、溶液は明黄色を示
づ−のみでめった。生成物を痣過し、水洗し、吸引１・
−＆ε−佼風乾すると、（１−（（１−（２−メル刀フ
０トエチル）−２−（メチルアミノ）−２−オキソエナ
ル〕アミン）−Ｎ−（２−メルカプト−１，１−オハ・
ソプロビル〕グリシネート−ＩＪ 、 Ｎ’、 ８ 、
Ｓ’〕オキソテクネテート９９が橙色板状結晶１５８
．８ ｎｌ’！（収率７２．２％）として得られた。
チルアミノ）−２−オキソエチル〕アミノ」−Ｎ−（２
−メルカプト−１，１−オキソプロピル〕グリシネ−）
−Ｎ 、 Ｎ’、 Ｓ 、 ｓ’Ｊオキンテクネテート
−９９のテトラフェニルアーソニウム鳩ＮＨ４”ｍＴＯ
Ｏ４５０，３”９ （０，２８ミリ％ ル） オＪ：び
Ｎ−（２−（Ｓ−アセトアミドメチル）メルカｆトー１
’ロビオニル〕グリシルＮ−メチルホモシスティンアミ
ド２００．１＋１’＆（０，５５ミリモルプな１ ’
１ （＃ ＝１１１ｊ：郡 ） ＪＤｔＯＨ二
２ Ｎ −Ｎａ１ｌ（５，０ｍｌ に１ｂ１６した
。Ｎａ２Ｅ３２０４６０ ’？ （０，３５ミリモル）
の２Ｎ−Ｎａ０ｆ（１，０１１１溶液を向加した。明黄
色の浴数か得られ、１時間放置すると、溶液はｉｌｌ、
ｆ橙色に笈色する。この橙色溶液をバルビタールＭ ？
ｊｋｊ Ｍ （ｐＨ８，８） ’に用い、濾紙上６００
ＬＩＶで４５分間市気泳動する。橙色のコンプレックス
は陰極方向に６．９ａｎ移ＩＪＪＪし、アニオン性コン
グレツタスであることがわかった。それぞれ０．０およ
び１２．５０ＴＬ移動するＴｅＯ２またはＴ ＯＯ４の
不純物は認めもれなかった。 Ｐｈ４−Ａ５ＯＡ
−）１２ｏ ２ ５ ［Ｊ １）ｌｙ （０
，６Ｃ１ミ リ モル）を水２．Ｑｍ１３に溶解した激
を憶色浴欣に滴力ｕし、−夜装置した。翌日バイアルの
底部に橙色板状結晶が生成していて、溶液は明黄色を示
づ−のみでめった。生成物を痣過し、水洗し、吸引１・
−＆ε−佼風乾すると、（１−（（１−（２−メル刀フ
０トエチル）−２−（メチルアミノ）−２−オキソエナ
ル〕アミン）−Ｎ−（２−メルカプト−１，１−オハ・
ソプロビル〕グリシネート−ＩＪ 、 Ｎ’、 ８ 、
Ｓ’〕オキソテクネテート９９が橙色板状結晶１５８
．８ ｎｌ’！（収率７２．２％）として得られた。
例１４
１、ｐＨ１３におけるジチオナイトの還元Ｎ−［２−（
Ｅ＋−アセトアミドメチル９、メルカプト７０ロビオニ
ル］グリシルＮ−メチルホモシスティン−ｙ” ミド２
０＋Ｒｉ ｕ、ｂ ｂ ミリモ／ｌ／） ’ｃ １ ：
１容量部Ｈｔ＋ｌ ： ｉ Ｎ −ＮａＯＨン、（Ｊ
ｍｔ３に溶解−ｉ−ｏ。
Ｅ＋−アセトアミドメチル９、メルカプト７０ロビオニ
ル］グリシルＮ−メチルホモシスティン−ｙ” ミド２
０＋Ｒｉ ｕ、ｂ ｂ ミリモ／ｌ／） ’ｃ １ ：
１容量部Ｈｔ＋ｌ ： ｉ Ｎ −ＮａＯＨン、（Ｊ
ｍｔ３に溶解−ｉ−ｏ。
”ｍＴｃｏ、 （５Ｉｆｌｏ１） ０．）ジｘ ２
Ｌ／ −ター ０） ’ｈ出７佼０．５ｍｌを加える。
Ｌ／ −ター ０） ’ｈ出７佼０．５ｍｌを加える。
ついで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４１ＬＩ ＵｒｌＩｙをＩ Ｎ
−ＮａＯＲ１ｍ１Ｋ浴屏して調製したジチオナイト浴液
Ｕ、５ｍｌを加える。バイアル乞６Ｕ分間放区する。電
気泳動により、［，１−［、（１−（２−メルカプトエ
チル）−２−Ｃメチルアミノ）−２−オキソエチル〕ア
ミノ〕−Ｘ−（２−メルカプト１．１−オキソプロピル
）グリシネート−Ｎ。
−ＮａＯＲ１ｍ１Ｋ浴屏して調製したジチオナイト浴液
Ｕ、５ｍｌを加える。バイアル乞６Ｕ分間放区する。電
気泳動により、［，１−［、（１−（２−メルカプトエ
チル）−２−Ｃメチルアミノ）−２−オキソエチル〕ア
ミノ〕−Ｘ−（２−メルカプト１．１−オキソプロピル
）グリシネート−Ｎ。
Ｎ’、Ｓ、Ｓ’）オキソチクη・チー１−−９９ ＩＩ
Ｉであるアニオン性コンプレックスの存在と、可能性の
ある不純物９９ｍＴｃ０２ オヨヒ９９”ＴｅＯ２＆ｉ
４ ＆ Ｌ ｙ、ｃ イことが確認される。
Ｉであるアニオン性コンプレックスの存在と、可能性の
ある不純物９９ｍＴｃ０２ オヨヒ９９”ＴｅＯ２＆ｉ
４ ＆ Ｌ ｙ、ｃ イことが確認される。
２、 ｐＨ６，５における第一錫還元ｌｔ＋ −（２
−（Ｓ−アセトアミドメチル）メルカプトプロピオニル
コグリシンホモシスティンアミド２０〃ＩｌＯ，５５ミ
リモル）をＵ、１Ｍ酢ばナトリウＡ ｐＨ４，５緩衝液
１．（ＪｍｌｔとＥｔＯＨｉ 、Ｑ ｒｎｌｊに溶解す
る。”ｍＴｃ０４ （５ｔｎｏ土）のゾエイ・レータ
−浴出液Ｑ、５ｍ＃を加える。ついで、ＳｎＣ！ｔ２
・２ Ｈ２Ｏ２，０Ｃ９ンｍｔｏｕ １ ｍｔ；に溶ρ
）して調製した第一錫浴液Ｑ、２ｒｎｌを加える。バイ
アルを６０分間放直重る。
−（Ｓ−アセトアミドメチル）メルカプトプロピオニル
コグリシンホモシスティンアミド２０〃ＩｌＯ，５５ミ
リモル）をＵ、１Ｍ酢ばナトリウＡ ｐＨ４，５緩衝液
１．（ＪｍｌｔとＥｔＯＨｉ 、Ｑ ｒｎｌｊに溶解す
る。”ｍＴｃ０４ （５ｔｎｏ土）のゾエイ・レータ
−浴出液Ｑ、５ｍ＃を加える。ついで、ＳｎＣ！ｔ２
・２ Ｈ２Ｏ２，０Ｃ９ンｍｔｏｕ １ ｍｔ；に溶ρ
）して調製した第一錫浴液Ｑ、２ｒｎｌを加える。バイ
アルを６０分間放直重る。
電気泳動により、アニオン性コンプレックス、〔ｉ−ｃ
〔１−（ｉ−メルカプトエチル）−２−（メチルアミン
）−２−オキソエチルノアミノ」−Ｎ−（２−メルカプ
ト−１，１−オキソプロピル）グリシネート−Ｎ 、
Ｎ’、 Ｓ 、 ｂｆ’Ｊオキソテクネテート−９９１
１１が得られる。
〔１−（ｉ−メルカプトエチル）−２−（メチルアミン
）−２−オキソエチルノアミノ」−Ｎ−（２−メルカプ
ト−１，１−オキソプロピル）グリシネート−Ｎ 、
Ｎ’、 Ｓ 、 ｂｆ’Ｊオキソテクネテート−９９１
１１が得られる。
例１５
例１４のｐＨ１３におけるジチオナイトにフＣ１および
例１４のｐＨ６，５における第一錫還元いずれでも、Ｎ
−（２−（ｓ−ペンズアミドメチルノメルカブトプロビ
オニル〕グリシルＮ−メチルホモシスティンアミドが（
１−（Ｃ１−（２−ノルカフ０トエチル）−２−Ｃメチ
ルアミン）〕−〕２−オキンエチルアミノＪ−Ｎ−４２
−メルカプト−１゜１−オキソプロピルグリシネート−
Ｎ 、 Ｎ’ 、 Ｓ 。
例１４のｐＨ６，５における第一錫還元いずれでも、Ｎ
−（２−（ｓ−ペンズアミドメチルノメルカブトプロビ
オニル〕グリシルＮ−メチルホモシスティンアミドが（
１−（Ｃ１−（２−ノルカフ０トエチル）−２−Ｃメチ
ルアミン）〕−〕２−オキンエチルアミノＪ−Ｎ−４２
−メルカプト−１゜１−オキソプロピルグリシネート−
Ｎ 、 Ｎ’ 、 Ｓ 。
Ｓ／ 〕〕オキソチク坏テートー９９ｍＶＣ変される。
例１６
動物実験に便用ｊる９９ＩＩＩＴＣコンプレツクスは例
６により、塙化第−婦またはジチオナイト遠几法の両者
で製造した。両：１Ｍ元力法で裸部した９９ＩｎＴＣ−
ＭＧＨＡコンプレックスを動物で試験した。試験動物へ
の９９ｍＴＣコンプレコアプレックスはウサギの場公約
０．０４ Ｃ９／ ｋｇ体皇、−’ｒ ウスノ場’ｔ
ｉ ６．。
６により、塙化第−婦またはジチオナイト遠几法の両者
で製造した。両：１Ｍ元力法で裸部した９９ＩｎＴＣ−
ＭＧＨＡコンプレックスを動物で試験した。試験動物へ
の９９ｍＴＣコンプレコアプレックスはウサギの場公約
０．０４ Ｃ９／ ｋｇ体皇、−’ｒ ウスノ場’ｔ
ｉ ６．。
ｍｙ／／ｃｙ体皇とし７こ。ウサギおよびマウスにメ１
づ−る投与放射能はそれぞれＵ−５ｍｏｉおよびｉ、５
＋ｎｏｉとした。注射浴液のＰＨは約５〜６であった。
づ−る投与放射能はそれぞれＵ−５ｍｏｉおよびｉ、５
＋ｎｏｉとした。注射浴液のＰＨは約５〜６であった。
無淋酔、非絶食雄ウサギ（Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ 、
白色）、体ｎ３．（Ｊ〜３．５Ａ、ｇをガンマカメラの
面から約２〜６ｃＩＩＬの位置に背横臥位に置屋した。
白色）、体ｎ３．（Ｊ〜３．５Ａ、ｇをガンマカメラの
面から約２〜６ｃＩＩＬの位置に背横臥位に置屋した。
９９ｍＴＣ標識コンプレックス溶液ｉ、３ｍｌを耳脈靜
脈に注射したのち、前面の造影を注射時、注射５．１０
，１５゜２０および６０分後に専用コンピューターで保
存した。１分間あたりの相対カウント（ｃｐ＋ｎ）と時
間の曲線（９９ｍＴＯの崩壊による補止なし）′（！′
、９９ｍＴＣコンプレコアプレックス用ューター吠１坂
造影から得た関係領域面積（ＲＡＩ ）の計′６１すに
より水めた。
脈に注射したのち、前面の造影を注射時、注射５．１０
，１５゜２０および６０分後に専用コンピューターで保
存した。１分間あたりの相対カウント（ｃｐ＋ｎ）と時
間の曲線（９９ｍＴＯの崩壊による補止なし）′（！′
、９９ｍＴＣコンプレコアプレックス用ューター吠１坂
造影から得た関係領域面積（ＲＡＩ ）の計′６１すに
より水めた。
非絶食雄マウス（工ａＲ４貞プ、体厘２０〜ン４ｙ）尾
静脈ニ９９１ｎＴｃ −コアプレックスｍ’ｌＫ Ｕ、
２ ｍｌ ′（ｉ′注射した。各群４匹の動？＋を、注
射１５，３０゜６０分後に頚椎脱臼によって層殺し、選
はＪｔだ臓器を取り出し、肉眼イオン化計数室で９９ｍ
ＴＣを延量した。注射用量に苅する百分率ン９９ＩＩ１
１゛Ｃｏ）朋取により補正し、各屠殺時における各臓器
について求めプこ。
静脈ニ９９１ｎＴｃ −コアプレックスｍ’ｌＫ Ｕ、
２ ｍｌ ′（ｉ′注射した。各群４匹の動？＋を、注
射１５，３０゜６０分後に頚椎脱臼によって層殺し、選
はＪｔだ臓器を取り出し、肉眼イオン化計数室で９９ｍ
ＴＣを延量した。注射用量に苅する百分率ン９９ＩＩ１
１゛Ｃｏ）朋取により補正し、各屠殺時における各臓器
について求めプこ。
９９ｍＴ Ｃ−コンプレックス（５ｎ０７２還元法〕お
よび９９１１１ＴＣ−コンプレックス（ジブオナイトｆ
ｆｉ元法）を投与した動物のガンマカメラ造影から得ら
れたＲＡ工は右および左腎が可視化された領域に有意な
カウント摺度を示した。解剖学的構造で輪カＩＳがはっ
きり認められた部分はｔまかになかった。９９ｍＴｃ−
コンプレックス投与後のマウスにおける９９．ｍＴｃ放
射能の臓器分布は最初の１５分以内における棒内からの
急速なりリアランスか明らかに１．ｃつだ。
よび９９１１１ＴＣ−コンプレックス（ジブオナイトｆ
ｆｉ元法）を投与した動物のガンマカメラ造影から得ら
れたＲＡ工は右および左腎が可視化された領域に有意な
カウント摺度を示した。解剖学的構造で輪カＩＳがはっ
きり認められた部分はｔまかになかった。９９ｍＴｃ−
コンプレックス投与後のマウスにおける９９．ｍＴｃ放
射能の臓器分布は最初の１５分以内における棒内からの
急速なりリアランスか明らかに１．ｃつだ。
注射から虐殺までの時間か１５分以上に１．Ｃると腎臓
への取り込みはほとんど誌められなかった。腎臓の放射
能の取り込みは試験した各棟の時間間隔で低−トしてい
たか、各試験動物の飴残金放射叱（注射用前に刈する％
）は６Ｕ分後には注射用１ｔの約半分の埴乞示し、体内
からの放射能の、￥ｉ！、運な排泄を示した。この間接
１′シな址明により試験動物に投与した９９ｍＴｃ−コ
ンプレックスの９９ｍＴｃの腎臓からのクリアランスか
示佼すれた。
への取り込みはほとんど誌められなかった。腎臓の放射
能の取り込みは試験した各棟の時間間隔で低−トしてい
たか、各試験動物の飴残金放射叱（注射用前に刈する％
）は６Ｕ分後には注射用１ｔの約半分の埴乞示し、体内
からの放射能の、￥ｉ！、運な排泄を示した。この間接
１′シな址明により試験動物に投与した９９ｍＴｃ−コ
ンプレックスの９９ｍＴｃの腎臓からのクリアランスか
示佼すれた。
例１７
例乙のゾテオナイトａ元で製造した９９ｍＴｃ−コンプ
レックスを体ｆｉ ３．Ｌｌ〜６．５ｋＬｉｌＯ）雄ア
ルピノウサギに投与した。この架剤は耳縁静脈に注射し
た。
レックスを体ｆｉ ３．Ｌｌ〜６．５ｋＬｉｌＯ）雄ア
ルピノウサギに投与した。この架剤は耳縁静脈に注射し
た。
薬剤の注射量は約０．Ｌｌ ４ ｍ９／に９に相当１−
るか、注射容量はＱ、１ｍｌとした。投与世は約０．５
ｍｏｉであった。各試験動物をガンマカメラ面から約
２〜３鑞の位置に背横臥位に固定した。注射後直ちにガ
ンマカメラから１００〜５００にカウントか得られ、こ
れをフロッピーディスクに保存した。コンピューターに
より各造影ごとに保存できる最大カウント数を調節した
。注射５，１０，１５．２０および６０分後の一連の造
影かディスクに保存された。
るか、注射容量はＱ、１ｍｌとした。投与世は約０．５
ｍｏｉであった。各試験動物をガンマカメラ面から約
２〜３鑞の位置に背横臥位に固定した。注射後直ちにガ
ンマカメラから１００〜５００にカウントか得られ、こ
れをフロッピーディスクに保存した。コンピューターに
より各造影ごとに保存できる最大カウント数を調節した
。注射５，１０，１５．２０および６０分後の一連の造
影かディスクに保存された。
全造影か保存されたのちに、関連糎域面槓（ｆｌＡ工）
のカウント密度を求めるために遺影の別置解析を行った
。ｈ工により所剖栴造のはつきりした輪郭か得られた臓
器は６個で左石の腎臓および膀胱であった。
のカウント密度を求めるために遺影の別置解析を行った
。ｈ工により所剖栴造のはつきりした輪郭か得られた臓
器は６個で左石の腎臓および膀胱であった。
例１８
例６の第−塩化錫還元によって製坑した９ ９ ｍＴ
ｃ−コンプレックスを体重６．０〜５．５Ｑのにアルピ
ノウサギに投与した。この試験薬剤の投与経路および評
価方法は例１７に述べたと同じである。
ｃ−コンプレックスを体重６．０〜５．５Ｑのにアルピ
ノウサギに投与した。この試験薬剤の投与経路および評
価方法は例１７に述べたと同じである。
例１９
例６における９９ｍＴｃ０４−のジチオナイト還元によ
って製造した”ｍＴｃ −ＭＧＨＡコンプレックスを体
重２Ｕ〜２４Ｉの維アルピノマウスに投与した。
って製造した”ｍＴｃ −ＭＧＨＡコンプレックスを体
重２Ｕ〜２４Ｉの維アルピノマウスに投与した。
試験薬剤は細別静脈に投与し、投与賞は約１６．Ｕｈｒ
ｙ ／ ｋｇ 、容量はＵ、’、４ｒｎｅとした。各動
物への放射能投与量は１．５ｍｏｉであつ７こ。注射後
、谷ｔｆ＋４匹の動物を、１５．３０′Ｊ？よび６Ｕ分
に類推脱臼により屠殺した。肝臓、腎臓、肺臓、ル臓、
冑および腸（小腸および大腸）を取り出し、９９１ｎＴ
Ｃ放射能を内眼イオン化ｂ１数箪で測足した。尾部お
よびム音１カーカスについても１回々にｃｒ９ｍＴｃＯ
）ｈ又射ｉしン狽１」走した。
ｙ ／ ｋｇ 、容量はＵ、’、４ｒｎｅとした。各動
物への放射能投与量は１．５ｍｏｉであつ７こ。注射後
、谷ｔｆ＋４匹の動物を、１５．３０′Ｊ？よび６Ｕ分
に類推脱臼により屠殺した。肝臓、腎臓、肺臓、ル臓、
冑および腸（小腸および大腸）を取り出し、９９１ｎＴ
Ｃ放射能を内眼イオン化ｂ１数箪で測足した。尾部お
よびム音１カーカスについても１回々にｃｒ９ｍＴｃＯ
）ｈ又射ｉしン狽１」走した。
投与９９ｍＴｃ放射能（注射ｎｌＪｍのシリンジの放射
能から求めた）と各臓器の疋蛍稙かし注射用前に対する
油分率（％ＩＤＪは次式 によって計算した。
能から求めた）と各臓器の疋蛍稙かし注射用前に対する
油分率（％ＩＤＪは次式 によって計算した。
放射能の埴は最初に、崩壊補止の標準−次指叔式を用い
て、同ボした開始時間に対する９９１１１ＴＣの崩壊を
補正した。
て、同ボした開始時間に対する９９１１１ＴＣの崩壊を
補正した。
５、＝ ＮＯｅ −（、６９３／Ｔ１ ） ｔπ
式中ＮｏおよびＮ１は初期および最長放射能（Ｃ１）で
ある。９９ ｍＴＣの崩壊による千減期（Ｔ４）は６．
０２時間である。ｔ Ｏ）値は補正のための経過時間で
ある。
ある。９９ ｍＴＣの崩壊による千減期（Ｔ４）は６．
０２時間である。ｔ Ｏ）値は補正のための経過時間で
ある。
ジチオナイト還元により標繊した９９ｎｌ□ｌ’ｃ −
ＭＧＨＡを投与したマウスの各種臓器および組織におけ
る９９ｍＴｃ取り込み実験の精米は亮１衣に示１−とお
りである。
ＭＧＨＡを投与したマウスの各種臓器および組織におけ
る９９ｍＴｃ取り込み実験の精米は亮１衣に示１−とお
りである。
第１表
” ＋１１Ｔｃ −ＭＧＨＡ （シｆ オナイト還元＞
０） ツウＸ静脈内投与後の臓器への９９＋１１Ｔｃ
の取り込み矛注射用量 Ｉｊｌｌｉ器 ａ豹宏時１…１５分
６０分 ６０分 肝臓 １１．３±１．０” ７．６±Ｕ、ソ ＩＬ
ｌ、肚１．６牌臓 Ｎ、Ｄ、” ｋｌ、Ｄ、
ｌ１ｔｌ 、ＪＪ。
０） ツウＸ静脈内投与後の臓器への９９＋１１Ｔｃ
の取り込み矛注射用量 Ｉｊｌｌｉ器 ａ豹宏時１…１５分
６０分 ６０分 肝臓 １１．３±１．０” ７．６±Ｕ、ソ ＩＬ
ｌ、肚１．６牌臓 Ｎ、Ｄ、” ｋｌ、Ｄ、
ｌ１ｔｌ 、ＪＪ。
’ｔ！ｔ 剋覗（６，１±ｔＪ、６ ５．４
にＬｌ 、り ３．９±Ｌ１．６）Ｌ１１ル
とシＮ、１）、封、Ｄ、へ、Ｄ。
にＬｌ 、り ３．９±Ｌ１．６）Ｌ１１ル
とシＮ、１）、封、Ｄ、へ、Ｄ。
肺 臓 Ｌｌ、９±Ｌ１．２ ｖ、ｂ±Ｌ
１．１ ０．５土Ｕ、６冑 Ｕ、６
±Ｕ、ＵＩ Ｕ、ｉ±Ｌ１．１ （Ｊ
、８」（Ｊ、９カーカス ２１゜９±２．ψ
１５．４上５．３ １８．６上ン、５腸
１６．８±６．ｕ ２ｕ、ｂ上ン、［Ｊ
１６．９±１．４１４匹の動９勿の半均餉］＝標穂
偏差 ２ 放射能を検知せず 例２０ 例６ Ｍ 、Ｊニー）で””Ｔｃ０４ ｙｐ第−ｊｉ
化錫ｔｉテに造した””Ｔｃ −Ｍ（）ＨＡ ’ｊｆｆ
１体］Ｕ２１Ｊ 〜２４ｇの雌アルピノマウスに投与し
た。方法および操作は例１９と同じで、各臓器の％ｉＤ
を計算した。結果を第２表に示１−８ 第２表 ９９１’１Ｔ（１！−ＭＧ［（Ａ （ＢｎＣｔ２還元）
、の−ｒワス靜脈内投与後の臓器への９９ｍＴＣの取り
込の・頭注射用量 臓器 比躬俊時１ｉ＝ｆＪ １５分 ６ｕ分 ６ｂ分 肝 臓 １６．６±５．４１ ６．１土Ｕ
９ ７．７ｆｆｌ二ン、Ｕ肺臓 ｋＪ、Ｄ
、２ｂ、Ｄ、 １Ｌｉ）。
１．１ ０．５土Ｕ、６冑 Ｕ、６
±Ｕ、ＵＩ Ｕ、ｉ±Ｌ１．１ （Ｊ
、８」（Ｊ、９カーカス ２１゜９±２．ψ
１５．４上５．３ １８．６上ン、５腸
１６．８±６．ｕ ２ｕ、ｂ上ン、［Ｊ
１６．９±１．４１４匹の動９勿の半均餉］＝標穂
偏差 ２ 放射能を検知せず 例２０ 例６ Ｍ 、Ｊニー）で””Ｔｃ０４ ｙｐ第−ｊｉ
化錫ｔｉテに造した””Ｔｃ −Ｍ（）ＨＡ ’ｊｆｆ
１体］Ｕ２１Ｊ 〜２４ｇの雌アルピノマウスに投与し
た。方法および操作は例１９と同じで、各臓器の％ｉＤ
を計算した。結果を第２表に示１−８ 第２表 ９９１’１Ｔ（１！−ＭＧ［（Ａ （ＢｎＣｔ２還元）
、の−ｒワス靜脈内投与後の臓器への９９ｍＴＣの取り
込の・頭注射用量 臓器 比躬俊時１ｉ＝ｆＪ １５分 ６ｕ分 ６ｂ分 肝 臓 １６．６±５．４１ ６．１土Ｕ
９ ７．７ｆｆｌ二ン、Ｕ肺臓 ｋＪ、Ｄ
、２ｂ、Ｄ、 １Ｌｉ）。
腎 贋シ ６．６±Ｌ１．９ １．６±Ｕ、
４ ン、６」二（Ｊ、８ｒ（） １ｌｌｉ
ｆｆ、Ｄ、 Ｈ，Ｄ、 Ｎ、、Ｄ。
４ ン、６」二（Ｊ、８ｒ（） １ｌｌｉ
ｆｆ、Ｄ、 Ｈ，Ｄ、 Ｎ、、Ｄ。
肺臓 Ｌｌ、９±（Ｊ−４Ｌｌ、２ｆＬ１２ＬＪ−６±
ＬＪ、３冑 ０．３±０．４ ０．６士
０．９ Ｕ １士Ｕ、ンカーカス １７．
４±２．８ ５．７士ン、９ １２．４土す
、１腸 ２８．７±６．１ ２７．３±７
．Ｌｌ ２９．６±ＩＵ、４１．４匹の動物の平
均１旦士標準夏１６差２、放射能を検知せず
ＬＪ、３冑 ０．３±０．４ ０．６士
０．９ Ｕ １士Ｕ、ンカーカス １７．
４±２．８ ５．７士ン、９ １２．４土す
、１腸 ２８．７±６．１ ２７．３±７
．Ｌｌ ２９．６±ＩＵ、４１．４匹の動物の平
均１旦士標準夏１６差２、放射能を検知せず
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式 （１） （式中Ｒは水系または低級アルキルであり；Ｒ１および
Ｒ２は独立に水素もしくは低級アルキルであるかまたは
両者でオキソ基を表し；Ｒ３はＲ１およびＲ２が独立に
水素もしくは低級アルキルである場合はアミノ保蒋基で
あり、テたＲ□およびＲ２か両者でオキソ基を嫌す場合
は水素であり；Ｒ４は水素または低級アルキルであり；
Ｒ５は水素またはチオール保内基であり、Ｘおよびｙは
０から２までの整数である）で表される化合物（２）化
合物がＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（２
−メルカプトエチル）グリシルホモシスティンチオラク
トンである特許請求の範囲第１項記載の化合物 （３）化合物がＮ−（２−（Ｓ−アセトアミドメチル）
メルカフトフロピオニル〕グリシルホモシスティンチオ
ラクトンである特許請求の範囲ｍ１．［Ｊｔ記載の化合
物 （４） 化合物かＮ−（２−（Ｅ！−ベンズアミドメ
チル）メルカプトプロピオニルコグリシルホモシスフィ
ンチオラクトンである特許請求の範囲第１ Ｊ頁記載の
化合物 （５）式 （） （式中Ｒ６は低級アルキルであり、Ｒ１およびＲ２は独
立に水系または低級アルキルであるかまたは両者でオキ
ソ基を表し；Ｍは放射性金属であり；Ｒ４は水素または
低級アルキルであり；Ｘおよびｙは０から２までの整数
である）で表されるアニオン性キレートまたはそのアニ
オン性キレートの塩 （６）Ｍが放射性テクネチウムよりなる群から選ばれる
特許請求の範囲第５項記載のキレート（力 Ｍがテクネ
チウム−９９ｍである特許請求の範囲第５項記載のキレ
ート （８） キレートがＣ２−〔〔１−（２−メルカプト
エチル）−２−（メチルアミン）−２−オキンエチル〕
アミノ）−Ｎ−（２−メルカプトエチル）グリシネート
−Ｎ 、 Ｎ’、 Ｓ 、 Ｓ′）オキソテクネテート
−９９ｍである特許請求の範囲第７項記載のキレート （９） キレートがそのアルカリ金属塩、アンモニウ
ム塩またはアミン塩の形である特許請求の範囲第８項記
載のキレート ＯＵｔ キレートが（１−（（１−（２−メルカプト
エチル）−２−（メチルアミン）−２−オキソエチル〕
アミン）−Ｎ−（２−メルカプト−１，１−オキソプロ
ピル）グリシネ−）−Ｎ、Ｎ’、Ｓ。 Ｓ ／ ）オキソテクネテート−９９ｍである特許請求
の範囲第５項記載のキレート ０９式 〔式中Ｒ工。ば−ＯＨまたはＲ６−ＮＨ−（Ｒ６は低級
アルキルである〕でありｐ Ｒ１およびＲ２は独立に水
素または低級アルキルであるかまたは両者でオキソ基を
表し；Ｒ８は水素ま一／ｊ、はアミノ作画基であり；Ｒ
４は水素または低級γルキルでありｐ Ｒ５は水素また
はチオール保睦基であり；ＸおよびｙはＯから２までの
整数である。ただしＲ３およびＲ３が両者でオキソ基を
表す場合、Ｒ８は水素である〕で表される化合物または
その塙 Ｑ２Ｊ Ｒ５が水素である特許請求の範囲第１１項記
載の化合物 ０．３１ 化合物がＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−Ｎ−（２−メルカプトエチル）グリシル−Ｎ／−
メチルホモシステインアミドである特許請求の範囲第１
１項記載の化合物 ■ 化合物がＮ−（２−メルカプトエチル）グリシル−
ｂ′−メチルホモシスティンアミドである特許請求の範
囲第１２項記載の化合物 ０５） Ｒがチオール保護基である特許請求の範囲第
１１項記載の化合物 ０６）化合物かＮ−［２−（Ｓ−アセトアミドメチル）
メルカプトプロピオニルコグリシル−Ｎ−メチルホモシ
スティンアミドである特許請求の範囲第１４項記載の化
合物 ０７）化合物が１ｌ−（２−（Ｓ−ベンジルアミドメチ
ル）メルカプトノロピオニル〕グリシル−Ｎ −メチル
ホモシスティンである特許請求の範囲第１３項記載の化
合物 ０８）式 （式中Ｒは水素または低級アルキルであり；Ｒ６は低級
アルキルであり；Ｒ□および是、は独立に水素もしくは
低級アルキルであるかまたは両者でオキソ基を表し；Ｍ
は放射性金属であり；Ｒ４は水素または低級アルキルで
あり；Ｘおよびｙは０から２までの整数である）で表さ
れるアニオン性キレートまたはそのアニオン性キレート
の塩の、１０１ ｍＯｉから１００ ｍｏｉの放射能を
与えるのに十分な量および静脈注射に適当な神体からな
る静脈注射用組成物 αリ キレートが（２−（（１−（２−メルカプトエチ
ル）−２−（メチルアミン）−２−オキソエチルシアミ
ノ〕−Ｎ−（２−メルカプトエチル）グリシネート−Ｉ
Ｊ、Ｎ’、Ｓ、Ｓ’）オキソテクネテ−）−９９ｍであ
る特許請求の範囲第１８項記載の組成物 （２υ キレートが（１−（（１−（２−メルカプトエ
チル）−２−（メチルアミン）−２−オキソエチルコア
ミノ）−Ｎ−（２−メルカプト−１，１−オキソプロピ
ル）グリシネート−Ｎ、Ｎ’、Ｓ。 Ｓ／）−オキソテクネテー）−９９ｍである特許請求の
範囲第１９項記載の組成物 （２１）式 （１） （式中Ｒは水素または低級アルキルであり；Ｒ１および
Ｒ２は独立に水素もしくは低級アルキルであるかまたは
両者でオキソ基を表し；Ｒ３はＲｏおよびＲ２が独立に
水素もしくは低級アルキルである場合はアミノ保護基で
あり、またＲ□およびＲ２が両者でオキソ基を表す場合
は水系であり；Ｒ４は水素または低級アルキルであり；
Ｒ５は水素またはチオール保護基であり、Ｘおよびｙは
０から２までの整数である）で表される化合物を製造す
るにあたり、ａ）式 （式中Ｒ，Ｒ□、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｙは先に
定義したと同じである）で表さメしる化合物、またはｂ
）式 （式中ＸＸｙ、、ＲおよびＲ４は先に定義したと同じて
、Ｒ６はアミノ保護基であり、Ｒ７およびＲ８は独立に
水素または低級アルキルである）で？ぐされる化合物を
式 で表される化合物と反応させることを特徴とする上記化
合物（Ｉ）の装造方法 （２４式 ％式％ （式中Ｒ６はイへ級アルキルであり；Ｒ工およびＲ２は
独立に水系もしくは低級アルキルであるかまたは両者で
オキソ基を表し；Ｍは放射性金りであり；Ｒ４は水系ま
たは低級アルキルであり；ＸおよびｙはＯρ）ら４まで
の整数である）で衣されるアニオン性キレートｔたはそ
のアニオン性キレートの塩を製造するにあたり、式 （式中Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｘ％ ７％ ”３、Ｒ４、Ｒ５
およびＲ６は先に定義したと同じである。ただしＲｏお
よびＲ２が独立に水素または低級アルキルでろる場合は
Ｒ，はアミノ保映基であり、またＲ□およびＲ２が両者
でオキソ基である揚台はＲ３は水素である）で表される
化合物を放射性金属と反応させることを特徴とする上記
キレート化付物の製造方法 Ｃ３１゛一式 〔式中Ｒ□。は−ＯＨまたは且。−ＮＢ−（１（６は低
赦アルキルである）であり；Ｒ工およびＲ２は独立に水
素または低級アルキルであるかまたは両者でオキソ基を
表し；Ｒ８は水素またはアミン保護基であり；Ｒ４は水
素または低級アルキルであり、Ｒ５は水素またはチオー
ル保護基であり；Ｘおよびｙは０から２までの整数であ
る。ただしＨ□およびＲ２が両者でオキソ基を表す場合
には、Ｒ８は水素である〕で表される化合物を製造する
にあたり、ａ）Ｒ１゜が−〇Ｈの化合物の製造の場合は
式 （式中Ｒは水系または低級アルキルであり；Ｒ１および
Ｒ２は独立に水素もしくは低級アルキルであるかまたは
両者でオキソ基を表し；Ｒ３はＲｏおよびＲ２が独立に
水素もしくは低級アルキルである場合はアミン保護基で
あり、またＲ□およびＲ２が両者でオキソ基を表す場合
は水素であり；Ｒ４は水素または低級アルキルでありｙ
Ｒ５は水素またはチオール保護基であり、Ｘおよびｙは
０から２までの整数である）で表される化合物を塩基と
反応させ、またｂ） Ｒ工。かＲ６−ＮＨである化合物
の製造の場合は式Ｉの化合物を式 ６−ＮＨ２ （式中Ｒ６は先に定義したと同じである）で表される化
合物で処理することを特徴とする上記化合物の製造方法
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US439960 | 1982-11-08 | ||
| US06/439,960 US4434151A (en) | 1982-11-08 | 1982-11-08 | Bifunctional chelating agents |
Publications (2)
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|---|---|
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| JPH0421671B2 JPH0421671B2 (ja) | 1992-04-13 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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Country Status (8)
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|---|---|
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| JP (1) | JPS59104377A (ja) |
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06503352A (ja) * | 1991-02-08 | 1994-04-14 | ダイアテク，インコーポレイテッド | 映像用テクネチウム−９９ｍ標識化ポリペプチド |
| JP2006522332A (ja) * | 2003-03-05 | 2006-09-28 | ジーイー・ヘルスケア・バイオサイエンス・アクチボラグ | アフィニティリガンドの製造法 |
| JP2006523308A (ja) * | 2003-03-05 | 2006-10-12 | ジーイー・ヘルスケア・バイオサイエンス・アクチボラグ | 疎水性相互作用クロマトグラフィー用リガンドの製造法 |
| JP2006523220A (ja) * | 2003-03-05 | 2006-10-12 | ジーイー・ヘルスケア・バイオサイエンス・アクチボラグ | マルチモードアニオン交換リガンドの製造法 |
| JP2007528835A (ja) * | 2003-02-28 | 2007-10-18 | ジーイー・ヘルスケア・バイオサイエンス・アクチボラグ | 金属キレートアフィニティリガンドの合成方法 |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4575556A (en) * | 1982-11-08 | 1986-03-11 | Medi-Physics, Inc. | Bifunctional chelating agents |
| US4673562A (en) * | 1983-08-19 | 1987-06-16 | The Children's Medical Center Corporation | Bisamide bisthiol compounds useful for making technetium radiodiagnostic renal agents |
| US4670406A (en) * | 1984-01-06 | 1987-06-02 | Becton Dickinson And Company | Tracers for use in assays |
| US4638051A (en) * | 1984-04-30 | 1987-01-20 | The Johns Hopkins University | Brain imaging radiopharmaceuticals |
| US4670545A (en) * | 1984-05-11 | 1987-06-02 | University Patents, Inc. | Chelating agents for technetium-99M |
| US4980147A (en) * | 1984-06-25 | 1990-12-25 | University Of Utah Research Foundation | Radiolabeled technetium chelates for use in renal function determinations |
| US4897255A (en) * | 1985-01-14 | 1990-01-30 | Neorx Corporation | Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy |
| US5175343A (en) * | 1985-01-14 | 1992-12-29 | Neorx Corporation | Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy |
| US5242679A (en) * | 1985-01-14 | 1993-09-07 | Neorx Corporation | Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy |
| US4746505A (en) * | 1985-04-26 | 1988-05-24 | President And Fellows Of Harvard College | Technetium radiodiagnostic fatty acids derived from bisamide bisthiol ligands |
| ZA863205B (en) * | 1985-05-01 | 1987-08-26 | Univ New York State Res Found | Diagnostic radiopharmaceutical compounds |
| US4861869A (en) * | 1986-05-29 | 1989-08-29 | Mallinckrodt, Inc. | Coupling agents for joining radionuclide metal ions with biologically useful proteins |
| US5279811A (en) | 1987-02-18 | 1994-01-18 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Ester-substituted diaminedithiols and radiolabeled complexes thereof |
| US5091514A (en) * | 1987-03-26 | 1992-02-25 | Neorx Corporation | Metal-radionuclide-labeled proteins and glycoproteins for diagnosis and therapy |
| US4965392A (en) * | 1987-03-26 | 1990-10-23 | Neorx Corporation | Chelating compounds for metal-radionuclide labeled proteins |
| US5021556A (en) * | 1987-07-22 | 1991-06-04 | Neorx Corporation | Method of radiolabeling chelating compounds comprising sulfur atoms with metal radionuclides |
| US4871836A (en) * | 1987-10-13 | 1989-10-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Boronic acid adducts of rhenium and radioactive isotopes of rhenium dioxime complexes |
| US5202451A (en) * | 1988-02-17 | 1993-04-13 | Neorx Corporation | Anchimeric radiometal chelating compounds |
| US4917878A (en) * | 1988-05-02 | 1990-04-17 | Thomas Jefferson University | Novel use of a radiolabelled antibody against stage specific embryonic antigen for the detection of occult abscesses in mammals |
| US4988496A (en) * | 1988-05-31 | 1991-01-29 | Neorx Corporation | Metal radionuclide chelating compounds for improved chelation kinetics |
| US5218128A (en) * | 1988-06-15 | 1993-06-08 | Centocor, Inc. | Bifunctional coupling agents and radionuclide labeled compositions prepared therefrom |
| US5443816A (en) * | 1990-08-08 | 1995-08-22 | Rhomed Incorporated | Peptide-metal ion pharmaceutical preparation and method |
| CA2065362A1 (en) * | 1989-08-24 | 1991-02-25 | Fook-Thean Lee | Radio-labelled antibodies for imaging |
| US5443815A (en) * | 1991-11-27 | 1995-08-22 | Diatech, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
| US6019958A (en) * | 1991-02-08 | 2000-02-01 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging inflammation |
| US5561220A (en) * | 1991-02-08 | 1996-10-01 | Diatech, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging inflammation |
| US5645815A (en) | 1991-02-08 | 1997-07-08 | Diatide, Inc. | Radiolabled compounds for thrombus imaging |
| US5736122A (en) * | 1991-02-08 | 1998-04-07 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging |
| US5997844A (en) * | 1991-02-08 | 1999-12-07 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
| US6107459A (en) * | 1991-02-08 | 2000-08-22 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for diagnostic imaging |
| US7238340B1 (en) | 1991-11-27 | 2007-07-03 | Cis Bio International | Monoamine, diamide, thiol-containing metal chelating agents |
| US5849261A (en) * | 1991-02-08 | 1998-12-15 | Diatide, Inc. | Radiolabeled vasoactive intestinal peptides for diagnosis and therapy |
| US5965107A (en) * | 1992-03-13 | 1999-10-12 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
| US5225180A (en) * | 1991-09-10 | 1993-07-06 | Diatech, Inc. | Technetium-99m labeled somatostatin-derived peptides for imaging |
| US5783170A (en) * | 1991-11-27 | 1998-07-21 | Diatide, Inc. | Peptide-metal chelate conjugates |
| US5508020A (en) * | 1992-06-05 | 1996-04-16 | Diatech, Inc. | Technetium-99M labeled peptides for imaging |
| US5968476A (en) * | 1992-05-21 | 1999-10-19 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging |
| US5951964A (en) * | 1993-06-04 | 1999-09-14 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
| US5948933A (en) | 1997-07-11 | 1999-09-07 | Organix, Inc. | Tropane analogs and methods for inhibition of monoamine transport |
| US6171576B1 (en) | 1995-11-03 | 2001-01-09 | Organix Inc. | Dopamine transporter imaging agent |
| US7105678B2 (en) | 1995-11-03 | 2006-09-12 | Organix, Inc. | Boat tropanes |
| CA2285516C (en) * | 1999-05-12 | 2010-12-07 | President And Fellows Of Harvard College | Dopamine transporter imaging agents |
| DE20120708U1 (de) | 2001-10-09 | 2002-08-01 | Blundell, Paul, Sommerville, Mass. | Tropan-Analoga zur Inhibierung des Monoamin-Transports |
| EP1587547A2 (en) * | 2003-01-22 | 2005-10-26 | The General Hospital Corporation | Amyloid-binding, metal-chelating agents |
| US20080269065A1 (en) * | 2007-04-30 | 2008-10-30 | Syntrix Biosystems, Inc. | Conformationally Constrained Analytical Probes |
| GB2482739A (en) * | 2010-08-13 | 2012-02-15 | Univ Reading | Processes and compounds useful in peptide synthesis |
| EP2886550A1 (en) * | 2013-12-23 | 2015-06-24 | Centre National de la Recherche Scientifique (C.N.R.S.) | Dynamic molecules and dynamic combinatorial library |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2551480C3 (de) | 1975-11-15 | 1982-04-22 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Technetium-99m-markiertes Nierendiagnostikum und Verfahren zu seiner Herstellung |
| AU537592B2 (en) * | 1979-04-02 | 1984-07-05 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyldipeptides |
| US4255443A (en) | 1979-11-16 | 1981-03-10 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Homocysteine thiolactone perchlorate as a tumor promotor |
-
1982
- 1982-11-08 US US06/439,960 patent/US4434151A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
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Cited By (5)
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|---|---|---|---|---|
| JPH06503352A (ja) * | 1991-02-08 | 1994-04-14 | ダイアテク，インコーポレイテッド | 映像用テクネチウム−９９ｍ標識化ポリペプチド |
| JP2007528835A (ja) * | 2003-02-28 | 2007-10-18 | ジーイー・ヘルスケア・バイオサイエンス・アクチボラグ | 金属キレートアフィニティリガンドの合成方法 |
| JP2006522332A (ja) * | 2003-03-05 | 2006-09-28 | ジーイー・ヘルスケア・バイオサイエンス・アクチボラグ | アフィニティリガンドの製造法 |
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| JP2006523220A (ja) * | 2003-03-05 | 2006-10-12 | ジーイー・ヘルスケア・バイオサイエンス・アクチボラグ | マルチモードアニオン交換リガンドの製造法 |
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