JPS5910676B2 - ２−（３ａ，５ａ−ジヒドロ−４Ｈ−アゼト〔３，２−ｄ〕チアゾ−ル−５−イル）−３−ハロメチル−２−ブテン酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は一般式 Ｎ太ｓ Ｒ２□二２ｘ２（Ｉ） （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は低級アルキル基、Ｘは
ハロゲン原子、Ｘ牡水素原子またはハロゲン原子をそれ
ぞれ意味する）で示される新規な２−（３ａ・ ５ａ−
ジヒドロー４ Ｈ−アセト〔３・ ２−ｄ〕チアゾール
ー５−イル）−３−ハロメチルー ２−ブテン酸誘導体
に関するものであり、この化合物（Ｉ）は一般式゛一゜
゜″′″Ｔ呵■−ー゛ ｏＣｏ０Ｒ３ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｘは前と同じ意味）で
示されるセフアロスポリン化合物を合成するための中間
体として有用である。

この発明の目的物を表わす前記の一般式において、Ｒ１
、Ｒ２およびＲ３で示される低級アルキル基としてはメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が例示さ
れ、またＸおよびｙで示されるハロゲンの好ましい例と
してはクロル、ブロムが例示される。

この発明の目的化合物（１）は、次に示す方法により製
造することができる。

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＸは前と同じ意味
であり、Ｒ４は保護されたカルボキシ基、Ｘ１およびＸ
２はハロゲン原子をそれぞれ意味する）上記の方法で原
料として使用するＮ−ヒドロキシアラニン誘導体（）は
公知化合物であり、例えばブレテイン・オブ・ザ・ケミ
カル・ソサィアテイ・オブ・ジヤパン第４２巻、第２２
４〜２２８頁（１９６９年）に記載の方法で製造するこ
とができる。

目的化合物（１）の製造は、まずＮ−ヒドロキシアラニ
ン誘導体（）にカルボン酸（）またはそのカルボキシ基
における反応性誘導体を作用させることにより行なわれ
る。

Ｎ−ヒドロキシアラニン誘導体（）においてＲ４で示さ
れる保護されたカルボキシ基としては、そのエステル部
分がメチル、エチル、プロピル、第３級ブチル、ベンジ
ル、４−メトキシベンジル、１−シクロプロピルエチル
等であるエステルが例示される。

カルボン酸（）のカルボキシ基における反応性ノ誘導体
としては、例えば酸ハライド、酸無水物、活性アミド、
活性エステル等が挙げられる。

この反応においてカルボン酸（）を遊離酸もしくはその
塩の状態で使用する際は、たとえばシンクロヘキシルカ
ルボジイミド、塩化チオニルのような縮合剤の存在下に
行なうのが有利である。この反応は通常溶媒中で行なわ
れ、溶媒としてはこの反応に悪影響を与えない一般有機
溶媒であればいずれも使用できるが、反応試剤として使
用するカルボン酸（）またはそのカルボキシ基における
反応性誘導体を溶媒を兼ねて使用してもよい。この反応
は通常加熱下に行なわれるが、これに限定されるもので
はない。この反応により生成するＮ−Ｎ−ジ置換アラニ
ン誘導体（Ｖ）は常法により単離、採取されるが特に単
離、精製することなく次の加熱反応に付してもよい。Ｎ
−Ｎ−ジ置換アラニン誘導体（Ｖ）の加熱は通常ベンゼ
ンのようなこの反応に悪影響を与えない溶媒中で行なわ
れる。

加熱温度は特に限定されないが、使用する溶媒の沸点程
度の温度でこの反応を行なうのが便利である。この反応
はトリエチルアミン、ジメチルアニリンのような塩基の
存在下に行なえば好ましい結果が得られる。この反応に
よりカルボン酸（）が脱離して新たに２重結合が形成さ
れたα−アシルアミノアクリル酸誘導体（）が生成する
。この生成物（）は常法により単離、採取されるが、特
に単離、精製することなく、次のハロゲン付加反応に付
してもよい。α−アシルアミノアクリル酸誘導体（）の
ハロゲン付加反応は、通常塩化メチレンのようなこの反
応に悪影響を与えない溶媒中で塩素、臭素のようなハロ
ゲンを作用させることにより行なわれる。

この反応は冷却下に行なうのが望ましい。このハロゲン
付加反応に引き続いて、反応混合物を塩基で処理し、脱
ハロゲン化水素反応に付す。この反応で使用される塩基
としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウ
ムアルコキサイド、カリウムアルコキサイドのような無
機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、キノリン、アニ
リン、ジメチルアニリンのような有機塩基が例示される
。この反応は通常、メタノール、エタノール、塩化メチ
レンのようなこの反応に悪影響を与えない溶媒中で行な
われるが、塩基のうち液体のものは溶媒を兼ねて使用し
てもよい。反応温度は特に限定されないが、通常室温で
充分に反応が進行する。この反応により生成するα−ア
シルアミノ−β−ハロゲノアクリル酸誘導体（）は常法
により単離、採取されるが、特に単離、精製することな
く、次のハロゲン付加反応およびアルコール類（）との
反応に付してもよい。α−アシルアミノ−β−ハロゲノ
アクリル酸誘導体（）のハロゲン付加反応は、前述のα
−アシルアミノアクリル酸誘導体（）のハロゲン付加反
応と同様の条件下に行なうことができる。

この反応で生成するハロゲン付加物とアルコール類（）
との反応民通常溶媒中で行なわれ、アルコール類（）を
溶媒を兼ねて使用するのが便利であるが、その他塩化メ
チレンのようなこの反応に悪影響を与えない一般有機溶
媒とアルコール類（糧）との混合溶媒中で反応を行なう
こともできる。この反応は通常室温で行なわれるが、反
応温度がこれに限定されるものでもない。なお、α−ア
シルアミノ−β−ハロゲノアクリル酸誘導体（）のハロ
ゲン付加反応およびアルコール類０１との反応は、これ
ら両反応を別々に行なつてもよく、また同一反応系で連
続して行なつてもよい。この反応によつて生成する置換
プロピオン酸誘導体（）は常法により単離、採取される
が、特に、単離、精製しないで次のカルボキシ基におけ
る保護基の脱離反応に付してもよい。化合物（）のカル
ボキシ基における保護基の脱離反応はそのカルボキシ基
の保護基の種類に応じて、酸による方法、塩基による方
法等の常用の方法が採用される。

ここで酸による方法の場合には、カルボキシ基の保護基
の種類その他の条件によつて異なるが、酸としては、例
えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸、義酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸
、ｐ一トルエンスルホン酸等の有機酸の他、酸性イオン
交換樹脂が使用される。塩基による方法の場合には、カ
ルボキシ基の保護基の種類その他の条件によつて異なる
が、塩基として例えばナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属もしくはカルシウム、マグネシウム等のアルカリ
土類金属の水酸化物、炭酸塩等の無機塩基、金属アルコ
キサイド類、有機アミン類、第四級アンモニウム塩等の
有機塩基の他、塩基性イオン交換樹脂等が使用される。
上記の酸または塩基による方法の場合において溶媒を使
用する場合には親水性有機溶媒、水または混合溶媒が使
用されることが多い。この反応の温度は特に限定されず
、カルボキシ基の保護基の種類、その脱離方法の種類等
に応じて適宜選択される。この反応により生成する置換
プロピオン酸類（Ｘ）は常法により単離、採取されるが
、特に単離、精製することなく、次のペニシラミンエス
テル（Ｘｌ）との反応に付してもよい。また、）置換プ
ロピオン酸類（Ｘ）はそのカルボキシ基における反応性
誘導体の形で使用してもよく、そのようなカルボキシ基
における反応性誘導体としては、たとえば酸ハライド、
酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが例示される
。また、プロピオン酸類（Ｘ）を遊離酸もしくはその塩
の状態で使用する場合には、酸アミド結合形成反応に通
常使用されているシンクロヘキシルカルボジイミドのよ
うな縮合剤の存在下に反応を行なうのが有利である。こ
の反応は通常、ジオキサンのようなこの反応に悪影響を
与えない溶媒中、室温で行なわれる。この反応はトリア
ルキルアミン、Ｎ−Ｎ−ジアルキルベンジルアミンのよ
うな塩基の存在下に行なうこともでき、またペニシラミ
ンエステル（ＸＩ）は塩酸塩のような酸塩の形で使用す
ることもできる。このようにして生成する化合物（）は
常法により単離、採取されるが、特に単離、精製するこ
となく、次のスルホン酸またはその反応性誘導体との反
応に付してもよい。化合物（）との反応に使用されるス
ルホン酸としてはｐ−トルエンスルホン酸が好ましいが
、その他メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸等も使用される。

これらのスルホン酸の反応性誘導体としては、酸クロラ
イド、酸ブロマイド等の酸ハライド、酸無水物、エステ
ル等が例示される。なお、遊離のスルホン酸を使用する
場合には、オキシ塩化燐、３塩化燐、塩化チオニルのよ
うな通常の縮合剤の存在下に反応を行なうのが好ましい
。この反応は通常溶媒中、室温で行なわれ、溶媒として
はこの反応に悪影響を与えないものはいずれも使用でき
るが、ピリジンのような塩基を溶媒を兼ねて使用するの
が便利であるこの反応により生成する化合物を次いで塩
基の存在下に加熱する。ここで使用される塩基としては
、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ・Ｎ−ジメ
チルアニリン、Ｎ−Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリ
ジンなどが例示される。加熱温度は通常約８０℃である
。この反応により、２重結合が形成された化合物（ＸＵ
Ｉ）が生成し、化合物（Ｘ）は常法により単離、採取さ
れるが、特に単離、精製することなく、次の硫化燐との
反応に付してもよい。ここで使用される硫化燐としては
、３硫化燐、７硫化燐、５硫化燐などが例示され、これ
らの硫化燐による処哩は通常、テトラヒドロフランのよ
うなこの反応に悪影響を与えない溶媒中で加温下に行な
われる。

このようにして得られる化合物（Ｘ［Ｖ）は常法により
単離、採取されるが、特に単離、精製することなく、次
の閉環反応に付してもよい。化合物（ＸＩＶ）の閉環反
応は、化合物（Ｘ［Ｖ）を塩基で処理することにより行
なわれる。

ここで使用される塩基としては水素化ナトリウム、水素
化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムアルコキサイ
ド、カリウムアルコキサイド、１・８−ジアザビシクロ
〔５・４・０〕−Jメ[ウンデセンなどが繁用される。こ
の反応は通常テトラヒドロフランのようなこの反応に悪
影響を与えない溶媒申、室温で行なわれる。この閉環反
応により得られる化合物（ＸＶ）は常法により単離、採
取されるが、特に単離、精製することなく次のＮ−ハロ
ゲン化物との反応に付してもよい。

化合物（ＸＶ）との反応に使用されるＮ−ハロゲン化物
としてはＮ−ハロゲノサクシンィミド、Ｎ一ハロゲノヒ
ダントィン、Ｎ−ハロゲノカプロラクタムなどが例示さ
れる。

この反応は通常４塩化炭素のようなこの反応に悪影響を
与えない溶媒中で加温ないし、加熱下に行なわれる。こ
の反応により得られる化合物（１）は常法により単離、
精製される。このようにして得られる２−（３ａ・５ａ
−ジヒトロー４Ｈ−アセト〔３・２−ｄ〕チアゾール５
−イル）−３−ハロメチル一２−ブテン酸誘導体（１）
は、すべて新規化合物であり、これを加水分解反応およ
びそれに引き続いて生起する置換反応に付すことにより
、抗菌作用を有するセフアロスポリン化合物（）に導く
ことができる。

化合物（１）の加水分解反応は、通常化合物（１）を塩
化メチレンのようなこの反応に悪影響を与えない溶媒に
溶解した溶液を室温で放置するだけで充分に進行する。
この加水分解反応に引き続いて置換反応が生起し、その
結果、生成するセフアロスポリン化合物（）は常法によ
つて単離、採取される。次にこの発明の方法を実施例に
より説明する。

実施例 １（１）化合物（Ｖ）の製造： Ｎ−ヒドロキシアラニン第３級ブチルエステル１７．７
ｔを無水酢酸４０ｍ１に加え、１００℃で３０分間加熱
する。

反応液を減圧下に濃縮すると、残渣としてＮ−アセチル
−Ｎ−アセトキシアラニン第３級ブチルエステルを得る
。核磁気共鳴吸収スペクトル δ（ＣＤＣｌ３）Ｐｐｍ：１．３９（３Ｈ，．ｄ，．Ｊ
ー７Ｈｚ）、１．４６（９Ｈ，．ｓ）、２．０９（３Ｈ
１ｓ）、２．２３（３Ｈ，．ｓ）、５．１０（１Ｈ１ｑ
．Ｊ＝７Ｈｚ）（２）化合物（）の製造： 上記で得たＮ−アセチル−Ｎ−アセトキシアラニン第３
級ブチルエステルをベンゼン２００ｍ１およびトリエチ
ルアミン４−０ｍ１の混液に溶解し、２時間加熱還流す
る。

反応液を減圧下Ｋ濃縮し、残渣をごく短いシリカゲルカ
ラムで▲過すると、油状の２−アセトアミドアクリル酸
第３級ブチルエステル１４．７７を得る。核磁気共鳴吸
収スペクトル δ（ＣＤＣｌ３）Ｐｐｍ：１．５３（９Ｈ．．ｓ）、２
．１３（３Ｈ，．ｓ）、５．８９（１Ｈ，．ｓ）、６．
６１（１Ｈ，．ｓ）、７．９６（１Ｈ．．ｂｒ０ａｄｓ
）（３）化合物（）の製造： 上記で得た２−アセトアミドアクリル酸第３級ブチルエ
ステル１４．７ｔを塩化メチレン１００Ｔｎ１に溶解す
る。

これに、臭素１．２７０ｆ７を塩化メチレン１０ｍ１に
溶解した溶液を撹拌しながら２０分間で滴下する。滴下
終了後、これにトリエチルアミン１１ＴＲＩを加え、室
温で３０分間放置する。これにエーテル５０ｍ１を加え
、析出するトリエチルアミンの臭化水素酸塩を吸引▲去
する。▲取した結晶をエーテルで洗浄し、この洗液と先
のｆ液を合わせ、１Ｎ塩酸で２回洗浄し、次いで塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄する。水層を塩化メチレンで
３回抽出し、抽出液を上記の有機層に合わせ、硫酸ナト
リウムで乾燥する。これを減圧下に濃縮乾固し、ごく短
いシリカゲルカラムで▲過したのち、エーテル・ヘキサ
ンの混液で結晶化すると、ＭｐｌＯ６〜１０７℃の２−
アセトアミド−３−ブロモアクリル酸第３級ブチルエス
テル１７．９３ｙを得る。元素分析：Ｃ９Ｈ，４ＮＯ３
Ｂｒ 計算値 Ｃ４Ｏ．９２、Ｈ５．３４、Ｎ５．３Ｏ実験値
Ｃ４ｌ．Ｏ６、Ｈ５．３ｌ、Ｎ５．３３核磁気共鳴吸
収スペクトルδ（ＣＤＣｌ３）Ｐｐｍ：１．５１（９Ｈ
，．ｓ）、２．１６（５Ｈ，．ｓ）、７．１７（１Ｈ，
．ｓ）、７．５５（１Ｈ．．ｂｒ０ａｄｓ）赤外線吸収
スペクトル νＡＵＣ７ｒＬ−１：１７１０１１６６５、１６２０、
（４）化合物（）の製造：上記で得た２−アセトアミド
−３−ブロモアクリル酸第３級ブチルエステル３００Ｗ
１ｆを塩化メチレン６ｍ１に溶解する。

これに臭素５３８ηおよび塩化メチレン１０ｍ１からな
る溶液３．１６ｄをＯ℃、１０分間で滴下する。この混
液を室温で２０分間放置したのち、これにメタノール３
ｍｊを加え、室温でさらに４０分間放置する。反応液を
塩化メチレンで希釈したのち、炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液で洗浄する。水層を塩化メチレンで４回抽出し、
塩化メチレン溶液を合わせる。これを硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に濃縮したのち、残渣をエーテル・へキ
サン混液で処理して結晶化すると、Ｍｐｌｌ５〜１１６
℃の２−メトキシ−２−アセトアミド−３・３−ジブロ
モプロピオン酸第３級ブチルエステル３４８Ｗ９を得る
。核磁気共鳴吸収スペクトル δ（ＣＤＣｌ３）Ｐｐｍ：１．５６（９Ｈ．．ｓ）、２
．１２（３Ｈ，．ｓ）、３．４４（３Ｈ，．ｓ）、６．
３８（１Ｈ，．ｓ）、６．５９（１Ｈ１ｂｒ０ａｄｓ）
赤外吸収スペクトル ν垢ＶＣ７ｒＬ−１：３３５５、１７４５、１６９５、
１５１０１１１５０（５）化合物（Ｘ）の製造： 上記で得た２−メトキシ−２−アセトアミド−３・３−
ジブロモプロピオン酸第３級ブチルエステル３００ｒｆ
１１！を、臭化水素飽和メタノール５ｍ１に加え、６０
℃で７０分間加熱したのち、減圧下に濃縮する。

残渣をベンゼンで処理して結晶化すると、Ｍｐｌ４３〜
１４４℃の２−メトキシ−２−アセトアミド−３・３−
ジブロモプロピオン酸１２０〜を得る。元素分析：Ｃ６
Ｈ，ＮＯ４Ｂｒ２ 計算値 Ｃ２２．５９、Ｈ２．８４、Ｎ４．３９実験値
Ｃ２２．４８、Ｈ２．８Ｏ．．Ｎ４．３４核磁気共鳴
吸収スペクトルδ（ＣＤ３ＯＤ）Ｐｐｍ：２．０８（３
Ｈ，．ｓ）、３．４６（３Ｈ，．ｓ）、６．３２（１Ｈ
，．ｓ）３）化合物（）の製造：上記で得た２−メトキ
シ−２−アセトアミド−３・３−ジブロモプロピオン酸
１００ワをシンクロヘキシルカルボジイミド１４８ｍｇ
およびジオキサン２０ｍ１からなる溶液に加え、室温で
１時間撹拌する。

これに、Ｄ−Ｌ−ペニシラミン塩酸塩のメチルエステル
７５．２弘ジオキサン２ｍ１およびトリエチルアミン５
．２５μｌからなる溶液を加え、室温で１２時間攪拌す
る。反応液中の析出物をｆ別し、エーテルで洗浄する。
洗液を先のｆ液と合わせ、減圧下に濃縮する。これをプ
レパラテイブ薄層クロマト（シリカゲル）に付して反応
生成物を単離し、エーテル・ヘキサン混液で処理して結
晶化すると、Ｍｐｌ５９〜１６０℃（分解）のＮ−（２
−メトキシ−２−アセトアミド−３・３−ジブロモプロ
ピオニル）ペニシラミンメチルエステルJモVＷ９を得る
。元素分析：Ｃｌ２Ｈ２ＯＮ２Ｏ５ｓＢｒ２計算値 Ｃ
３ｌ．ｌ２、Ｈ４．ｌ３、Ｎ６．Ｏ５実験値 Ｃ３Ｏ．
９７、Ｈ４．４８、Ｎ６．３６ｌ）化合物（Ｘ）の製造
：上記のようにして得たＮ−（２−メトキシ２−アセト
アミド−３・３−ジブロモプロピオニル）ペニシラミン
メチルエステル５００ｍ１およびｐ−トルエンスルホン
酸クロライド４１５ηをピリジン１０ｍ１に溶解し、室
温で３時間放置する。

反応液を塩化メチレンで希釈したのち、１Ｎ塩酸でピリ
ジンを除去する。水層を塩化メチレンで４回抽出し、抽
出液を乾燥したのち減圧下に濃縮する。濃縮物を短いシ
リカゲルガラムに付して分離すると、油状の生成物５６
８ワを得る。上記で得た油状物をトリエチルアミン５０
ｍ１に溶解し、８０℃で１２時間加熱する。

反応液を減圧下に濃縮乾固したのち、塩化ナトリウム飽
和塩化メチレン溶液で分配する。水層を塩化メチレンで
抽出し、抽出液を乾燥し、減圧下に濃縮したのち短いシ
リカゲルカラムに付して分離する。これをエーテル・ヘ
キサン混液で処理して結晶化すると、Ｍｐｌ５Ｏ〜１５
１℃の２−（２−メトキシ−２−アセトアミド−３・３
−ジブロモプロピオンアミド）−３−メチル−２−ブテ
ン酸メチルエステル１９４ηを得る。核磁気共鳴吸収ス
ペクトルδ（ＣＤＣｌ３）Ｐｐｍ：２．０２（３Ｈ．ｓ
）、２．１２（３Ｈ．．ｓ）、２．２６（３Ｈ．．ｓ）
、３，４３（３Ｈ．．ｓ）、３．７９（３Ｈ，．ｓ）、
６．８７（１Ｈ．．ｓ）、７．２０（１Ｈ１ｂｒ０ａｄ
ｓ）、７．９６（１Ｈ，．ｂｒ０ａｄｓ）赤外線吸収ス
ペクトルνふＮＣ７Ｌ−１：３３４０、１７３０１１６
９５、１６７５、１４８５（８）化合物（ＸＶ）の製造
： 上記のようにして得た２−（２−メトキシ−２−アセト
アミド−３・３−ジブロモプロピオンアミド）−３−メ
チル−２−ブテン酸メチルエステル２５〜および５硫化
燐７６〜をテトラヒドロフラン２，５ｍ１に懸濁し、５
０℃で２時間撹拌する。

冷後、反応液を塩化メチレンで希釈し、塩化ナトリウム
飽和水溶液１０ｍ１と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１
０ｍ１との混液と分配し、水層を塩化メチレンで３回抽
出する。塩化メチレン溶液を合わせ、硫酸ナトリウムで
乾燥したのち、減圧下に濃縮する。残渣を塩化メチレン
に溶解し、不溶物を▲去したのち、▲液を減圧下に濃縮
する。残渣を真空デシケータ中で３０分間乾燥したのち
、これに水素化ナトリウム６０％を含有する鉱油２０．
３ηおよびテトラヒドロフラン２．５ｍ１を加え、窒素
気流中、室温で３時間攪拌する。これに酢酸３０μｌを
加え、１５分間攪拌する。これを塩化メチレンで希釈し
たのち、塩化ナトリウム飽和水溶液と炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液との混液と分配し、水層を塩化メチレンで
３回抽出する。塩化メチレン溶液を合わせ、硫酸ナトリ
ウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮する。２−（２−メ
トキシ−２−アセトアミド−３・３−ジブロモプロピオ
ンアミド）−３−メチル−２−ブテン酸メチルエステル
１５１ηを用いて上記と同様の処理をして得た残渣を、
上記で得た残渣と合わせ、プレパラテイブ・アルミナ薄
層クロマトに付して分離すると、２−（２−メチル−３
ａ−メトキシ−４−オキソ一３ａ・５ａ−ジヒトロー４
Ｈ−アセト〔３・２−ｄ〕チアゾール−５−イル）一３
−メチル−２−ブテン酸メチルエステル１４ｍｙを得る
。

核磁気共鳴吸収スペクトル δ（ＣＤＣｌ３）Ｐｐｍ：１．８２（３Ｈ，．ｓ）、２
，２７（３Ｈ，．ｓ）、２．３８（３Ｈ，．ｓ）、３．
６２（３Ｈ．．ｓ）、３．８０（３Ｈ，．ｓ）、５．８
２（１Ｈ，．ｓ）、赤外線吸収スペクトル νＣ鼎１２ＣＴＬ−１：１７７５、１７２８、１６１８
、→）化合物（１）の製造： 上記のようにして得た２−（２−メチル−３ａ−メトキ
シ−４−オキソ一３ａ・５ａ−ジヒトロー４Ｈ−アセト
〔３・２−ｄ〕チアゾールー５−イル）−３−メチル−
２−ブテン酸メチルエステル４０．７η、Ｎ−フロモサ
クシンイミド３１ηおよびα・α５−アザビスイソブチ
ロニトリル２１η４塩化メタン１２ｍ１に加え、７５℃
で１．５時間加熱撹拌する。

冷後、反応液を塩化メチレンで希釈し、亜硫酸ナトリウ
ム飽和水溶液と塩化ナトリウム飽和水溶液との混液と分
配する。水層を塩化メチレンで４回抽出し、塩化メチレ
ン溶液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧
下に濃縮する。残渣をアルミナ・プレートで分離すると
、２−（２−メチル−３ａ−メトキシ−４−オキソ一３
ａ・５ａジヒトロー４Ｈ−アセト〔３゜２−ｄ〕チアゾ
ール一５−イル）−３−ブロモメチル−２−ブテン酸メ
チルエステル２８．３Ｗ９および２−（２−メチル−３
ａ−メトキシ−４−オキソ一３ａ・５ａ−ジヒトロー４
Ｈ−アセト〔３・２−ｄ〕チアゾール−５−イル）−３
−ブロモメチル４−ブロモ−２−ブテン酸メチルエステ
ル５．３ηを得る。上記で得たモノブロム体を液体クロ
マトグラフィ一（コラジル一１／酢酸エチルリヘキサン
＝１：１２）に付して分離すると、シス体とトランス体
とが２：３の割合で得られた。

シス体の核磁気共鳴吸収スペクトル： δ（ＣＤＣｌ３）Ｐｐｍ：２．３３（３Ｈ，．ｓ）、２
．４１（３、ｓ）、３．６２（３Ｈ，．ｓ）、３．８２
（３Ｈ，．ｓ）、３．９２（２Ｈ，．ｓ）、５．８２（
１Ｈ，．ｓ）トランス体の核磁気共鳴吸収スペクトル：
δ（ＣＤＣｌ３）Ｐｐｍ：１．９５（３Ｈ，．ｓ）、２
・３９（３Ｈ，．ｓ）、３．６２（３Ｈ．ｓ）、３．８
５（３Ｈ，．ｓ）、４．２８（１Ｈ，．ＡＢ１Ｊ＝１０
Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ，．ＡＢ，．Ｊ＝１０Ｈｚ）、
５．８２（１Ｈ．ｓ）上記ジブロム体の核磁気共鳴吸収
スペクトル：δ（ＣＤＣｌ３）Ｉ！）ｍ：２．４８（３
Ｈ，．ｓ）、３．６４（３Ｈ，．ｓ）、３．９２（３Ｈ
，．ｓ）、４．１６（２Ｈ，．ｓ）、４．５１（！Ｈ，
．ＡＢｌＪ＝１０Ｈｚ）、４．７９（１Ｈ，．ＡＢ．．
Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．８７（１Ｈ，．ｓ）上記ジブロム
体の赤外線吸収スペクトル：νＣ告Ｓｌ２（：！ＩＬ−
１：１７８３、１７３２、参考例化合物（１）から化合
物（）の製造 ２−（２−メチル−３ａ−メトキシ−４−オキソ一３ａ
・５ａ−ジヒトロー４Ｈ−アセト〔３・２−ｄ〕チアゾ
ール−５−イル）−３−ブロモメチル−２−シスーブテ
ン酸メチルエステル１１ηを塩化メチレン１００ｍ１！
に溶解し、この溶液を容量２０７ｎ１のサンプルびん５
０個に分注する。

このサンプルびんを開封、２０℃で３日間放置する。サ
ンプルを合わせ、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイ
一（シリカゲル／５％メタノール＋９５％塩化メチレン
）に付して分離すると、７ーアセトアミドーJメ[メトキ
シ一３−メチル−３−セフエム一４−カルボン酸メチル
エステル４Ｗ９を得る。核磁気共鳴吸収スペクトル δ（ＣＤＣｌ３）Ｐｐｍ：２．１５（６Ｈ，．ｂｒ０ａ
ｄｓ）、３．１７、３．４４（１Ｈ１１Ｈ．．ＡＢ１Ｊ
＝１８Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ，．ｓ）、５，１０（１
Ｈ．．ｓ）、７．１８（１Ｈ，．ｂｒ０ａｄｓ）赤外線
吸収スペクトル νＣ？１２？−１：３４２０、１７７７、１７３１、１
７０５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は低級アルキル基
   、Ｘはハロゲン原子、Ｘ′は水素原子またはハロゲン原
   子をそれぞれ意味する）で示される２−（３ａ・５ａ−
   ジヒドロ−４Ｈ−アゼト〔３・２−ｄ〕チアゾール−５
   −イル）−３−ハロメチル−２−ブテン酸誘導体。