JPS59112952A - ペプチド誘導体 - Google Patents
ペプチド誘導体Info
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- JPS59112952A JPS59112952A JP57224684A JP22468482A JPS59112952A JP S59112952 A JPS59112952 A JP S59112952A JP 57224684 A JP57224684 A JP 57224684A JP 22468482 A JP22468482 A JP 22468482A JP S59112952 A JPS59112952 A JP S59112952A
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- naphthylamide
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- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
- C12Q1/37—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving peptidase or proteinase
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- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
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- C12Q2337/10—Anilides
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- C12Q2337/00—N-linked chromogens for determinations of peptidases and proteinases
- C12Q2337/20—Coumarin derivatives
- C12Q2337/22—7-Amino-4-methylcoumarin, i.e. AMC, MCA
-
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2337/00—N-linked chromogens for determinations of peptidases and proteinases
- C12Q2337/30—Naphthyl amides, e.g. beta-NA, 2-NA, 4-methoxy-beta-naphthylamine, i.e. 4MNA
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/914—Hydrolases (3)
- G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- G01N2333/95—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99)
- G01N2333/964—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue
- G01N2333/96425—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals
- G01N2333/96427—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general
- G01N2333/9643—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general with EC number
- G01N2333/96466—Cysteine endopeptidases (3.4.22)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は蛋白質分解酵素活性測定用のペプチド誘導体に
関し、更に詳しくはチオール基がその活性の発現に関与
する蛋白分解酵素の活性を測定するのに用いる発色性も
しくは螢光性基質として有用な新規ペプチド誘導体に関
するものである。
関し、更に詳しくはチオール基がその活性の発現に関与
する蛋白分解酵素の活性を測定するのに用いる発色性も
しくは螢光性基質として有用な新規ペプチド誘導体に関
するものである。
本発明者らは、生体内に存在するＥ、 Ｃ，３゜４．
２２群に属する酵素活性を簡便且つ高感度に測定するこ
とができる基質を得るべく鋭意研究を重ねた結果、Ｌ−
メチオニン残基を含むペプチド誘導体の合成に成功し、
更にこの誘導体ばＥ、Ｃ，３，４，２２群の酵素活性を
簡便且つ高感度に測定することができる発色性もしくは
螢光性基質となることを見出し、本発明を完成した。
２２群に属する酵素活性を簡便且つ高感度に測定するこ
とができる基質を得るべく鋭意研究を重ねた結果、Ｌ−
メチオニン残基を含むペプチド誘導体の合成に成功し、
更にこの誘導体ばＥ、Ｃ，３，４，２２群の酵素活性を
簡便且つ高感度に測定することができる発色性もしくは
螢光性基質となることを見出し、本発明を完成した。
本発明の目的化合物は、
一般式
％式％
（式中 Ｒ１は「メチル基、アミン基、カルボキシル基
、水酸基およびベンジルオキシ基からなる群から選ばれ
た１個または２個の基で置換された炭素数２個〜５個の
脂肪族アシル基」、第三級ブトキシカルボニル基、アミ
ノベンゾイル基または水素原子を示し Ｒ２はナフチル
基、メチルクマリル基またはニトロフェニル基を示す。
、水酸基およびベンジルオキシ基からなる群から選ばれ
た１個または２個の基で置換された炭素数２個〜５個の
脂肪族アシル基」、第三級ブトキシカルボニル基、アミ
ノベンゾイル基または水素原子を示し Ｒ２はナフチル
基、メチルクマリル基またはニトロフェニル基を示す。
Ａはロイシン、フェニルアラニン、チロシン。
イソロイシン、Ｏ−メチルチロシンおよびアルギニンか
らなる群から選ばれた１個のアミノ酸の残基を示す。）
で表わされるペプチド誘導体（以下化合物Ｉと称する。
らなる群から選ばれた１個のアミノ酸の残基を示す。）
で表わされるペプチド誘導体（以下化合物Ｉと称する。
）およびその塩である。
本発明において、塩とは薬理的に許容することができる
酸付加塩である。その酸としては、たとえばギ酸、トリ
フルオロ酢酸、塩酸、硫酸などを化合物１は、たとえば
次の方法で製造することができる。
酸付加塩である。その酸としては、たとえばギ酸、トリ
フルオロ酢酸、塩酸、硫酸などを化合物１は、たとえば
次の方法で製造することができる。
即ち、
（Ａ）
■ 一般式
％式％
（式中 Ｒ２は前記と同義である。）で表わされる化合
物（以下、化合物■と称する。）と、一般式 ％式％［） （式中、Ａは前記と同義である。Ｒ３は前記Ｒ１と同義
かまたはペプチド化学で慣用される保護基を示す。）で
表わされる化合物（以下、化合物■と称する。）を、Ｎ
、 Ｎ″−ジシクロへキシルカルボジイミド、１−エ
チル−３−（３’−ジメチル−アミノプロピル）カルボ
ジイミドなどの縮合剤を用いて縮合する方法。
物（以下、化合物■と称する。）と、一般式 ％式％［） （式中、Ａは前記と同義である。Ｒ３は前記Ｒ１と同義
かまたはペプチド化学で慣用される保護基を示す。）で
表わされる化合物（以下、化合物■と称する。）を、Ｎ
、 Ｎ″−ジシクロへキシルカルボジイミド、１−エ
チル−３−（３’−ジメチル−アミノプロピル）カルボ
ジイミドなどの縮合剤を用いて縮合する方法。
■ 化合物■を塩化インブチロキシカルボニルまたは塩
化エチロキシ力ルボニルなどで酸無水物に変えた後、化
合物■と結合させる混合酸無水物法。
化エチロキシ力ルボニルなどで酸無水物に変えた後、化
合物■と結合させる混合酸無水物法。
■ 化合物■をＮ−ヒドロキシコハク酸イミドまたはパ
ラニトロフェノールなどと反応させ活性エステルにした
後化合物■と反応させる方法などのペプチド化学で慣用
されている方法を用いて化合物■のＲ３がペプチド化学
で慣用されている保護基である場合は、適当なペプチド
化学で慣用されている切断法を用いてＲ３を除去するこ
とによりＲ１が水素原子である化合物Ｉを得ることがで
きる。
ラニトロフェノールなどと反応させ活性エステルにした
後化合物■と反応させる方法などのペプチド化学で慣用
されている方法を用いて化合物■のＲ３がペプチド化学
で慣用されている保護基である場合は、適当なペプチド
化学で慣用されている切断法を用いてＲ３を除去するこ
とによりＲ１が水素原子である化合物Ｉを得ることがで
きる。
（Ｂ）
■ Ｒ１が水素原子である化合物１と、Ｒ’−ＯＨ（Ｉ
Ｖ） （式中、Ｒ４は水素原子を除いた前記Ｒ１と同義である
。）で表わされる化合物（以下、化合物■と称する。）
または化合物■に適当な保護基をつけたものとを前記（
Ａ）■〜■の方法に準じて結合し、保護基がある場合に
は適当な方法で除去し、Ｒ１が水素原子でない化合物Ｉ
を得ることができる。
Ｖ） （式中、Ｒ４は水素原子を除いた前記Ｒ１と同義である
。）で表わされる化合物（以下、化合物■と称する。）
または化合物■に適当な保護基をつけたものとを前記（
Ａ）■〜■の方法に準じて結合し、保護基がある場合に
は適当な方法で除去し、Ｒ１が水素原子でない化合物Ｉ
を得ることができる。
■ Ｒ１が水素原子である化合物１に無水マロン酸。
無水コハク酸、無水ゲルタール酸などのジカルボン酸の
無水物を反応させてＲ１が水素原子でない化合物Ｉを得
ることができる。
無水物を反応させてＲ１が水素原子でない化合物Ｉを得
ることができる。
（Ｃ）
一般式
％式％
（式中、ＡおよびＲ１は前記と同義である。）で表わさ
れる化合物に必要があれば適当な保護基をつけ、前記（
、Ａ）■または同■に準じて、これを、 一般式 ％式％ （式中、Ｒ２は前記と同義である。）で表わされる化合
物に結合し、保護基がある場合には適当な方法で除去し
、化合物１を得ることができる。
れる化合物に必要があれば適当な保護基をつけ、前記（
、Ａ）■または同■に準じて、これを、 一般式 ％式％ （式中、Ｒ２は前記と同義である。）で表わされる化合
物に結合し、保護基がある場合には適当な方法で除去し
、化合物１を得ることができる。
本発明の化合物ＩをＪ Ｃ１３，４，２２群に属する
蛋白分解酵素の基質として利用するに当っては、酸素と
一定量の化合物Ｉを適当な緩衝液中で接触させ、一定温
度で一定時間後に遊離するβ−ナフチルアミン、４−メ
チル−７−アミンクマリンまたはｐ−ニトロアニリンを
測定することにより、酵素活性を高感度に測定すること
ができる。
蛋白分解酵素の基質として利用するに当っては、酸素と
一定量の化合物Ｉを適当な緩衝液中で接触させ、一定温
度で一定時間後に遊離するβ−ナフチルアミン、４−メ
チル−７−アミンクマリンまたはｐ−ニトロアニリンを
測定することにより、酵素活性を高感度に測定すること
ができる。
β−ナフチルアミン、４−メチル−７−アミノクマリン
またはｐ−ニトロアニリンを測定するには、種々の方法
が従来より知られているが、β−ナフチルアミンの場合
は、螢光分光々度計を用い、３５５ｎｍ付近で励起し、
４１０１ｍ付近での螢光強度を測定するか、またはファ
ーストガーネットＧＢＯ塩を用いて発色させ分光光度計
により吸光度として測定し、４−メチル−７−アミノク
マリンの場合は、螢光分光光度計を用い、３８０７７７
７１付近で励起し、４４０ ｎ〃ｌ付近の螢光強度を測
定し、ｐ−ニトロアニリンの場合は分光光度計により、
４１０’ｎｍ付近の吸光度を測定するのが簡単であり、
検出感度においても好ましい。
またはｐ−ニトロアニリンを測定するには、種々の方法
が従来より知られているが、β−ナフチルアミンの場合
は、螢光分光々度計を用い、３５５ｎｍ付近で励起し、
４１０１ｍ付近での螢光強度を測定するか、またはファ
ーストガーネットＧＢＯ塩を用いて発色させ分光光度計
により吸光度として測定し、４−メチル−７−アミノク
マリンの場合は、螢光分光光度計を用い、３８０７７７
７１付近で励起し、４４０ ｎ〃ｌ付近の螢光強度を測
定し、ｐ−ニトロアニリンの場合は分光光度計により、
４１０’ｎｍ付近の吸光度を測定するのが簡単であり、
検出感度においても好ましい。
本発明の化合物Ｉは、チオール基がその活性の発現に関
与する蛋白分解酵素の活性を測定するのに用いる発色性
もしくは螢光性基質として有用である。
与する蛋白分解酵素の活性を測定するのに用いる発色性
もしくは螢光性基質として有用である。
本発明の化合物Ｉが、蛋白分解酵素の高感度基質である
ことを明らかにする試験例および化合物Ｉの製造例を示
す実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
ことを明らかにする試験例および化合物Ｉの製造例を示
す実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
試験例
カテプンンＢ、 ＬおよびＨとしてそれぞれ純粋す標
品ヲ用い、Ｎ−ベンゾイル−アルギニン−β−ナフチル
アミドの代シに各種化合物Ｉを用い、ｐＨ５，０で２０
分間反応させる以外は、Ａ、 Ｊ、 Ｂａｒｒｅｔｔの
方法〔Ａｎａｌｙｔ；１ｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ第４７巻第２８０〜２９３ページ（１９７２年）〕
に従い反応させた。
品ヲ用い、Ｎ−ベンゾイル−アルギニン−β−ナフチル
アミドの代シに各種化合物Ｉを用い、ｐＨ５，０で２０
分間反応させる以外は、Ａ、 Ｊ、 Ｂａｒｒｅｔｔの
方法〔Ａｎａｌｙｔ；１ｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ第４７巻第２８０〜２９３ページ（１９７２年）〕
に従い反応させた。
β−ナフチルアミンの場合はＡ、 Ｊ、 Ｂａｒｒｅｔ
ｔの方法（上記と同じ）、４−メチル−７−アミノクマ
リンの場合は螢光分光光度を用い、３ ｆ３ Ｑｎｍで
励起し、４４０７ｖｎの螢光強度、ｐ−ニトロアニンの
場合は分光光度計を用い４１０１ｍでの吸光度より、夫
々の遊離した量を測定した。
ｔの方法（上記と同じ）、４−メチル−７−アミノクマ
リンの場合は螢光分光光度を用い、３ ｆ３ Ｑｎｍで
励起し、４４０７ｖｎの螢光強度、ｐ−ニトロアニンの
場合は分光光度計を用い４１０１ｍでの吸光度より、夫
々の遊離した量を測定した。
化合物Ｉの、前記力テプンンによる被加水分解性を酵素
１ ｍｇ当りの１分間に遊離するβ−ナフチルアミン、
４−メチル−７−アミノクマリン又はｐ−ニトロアニリ
ンのｐｍｏｔ数で表し、第１表に示す。
１ ｍｇ当りの１分間に遊離するβ−ナフチルアミン、
４−メチル−７−アミノクマリン又はｐ−ニトロアニリ
ンのｐｍｏｔ数で表し、第１表に示す。
第１表 被加水分解性
注）後記実施例において製造された化合物にその実施例
の番号と同じ番号を付して化合物番号としだ。
の番号と同じ番号を付して化合物番号としだ。
実施例 １
第三級−フトキシ力ルボニルーＬ−−Ｆ−ロンン１、Ｏ
ｆ、Ｌ−メチオニン−β−ナフチルアミド０．９８ｆ、
１−ヒドロ今シベンゾト’Ｊアゾール０５６？およびＮ
−メチルモルフォリン０．３９９をテトラヒドロフラン
８０ｍ１に溶解し、１−エチル−３−（３〜ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド０．７５ ｆを水冷攪拌
下徐々に加え水冷下２時間、ついで室温で２時間攪拌し
た後、減圧層′縮した。これに１００ｍ１の酢酸エチル
と８０ｍ１の水を加え、激しく振盪した後、酢酸エチル
層を取り、この酢酸エチル層を１０％クエン酸溶液、飽
和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、濃縮乾固した
。得られた残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより結晶化
して、第三級−ブトキシ力ルボニル−Ｌ−７−ロシルー
Ｌ−メチオニンーβ−ナフチルアミド１３１２を得た。
ｆ、Ｌ−メチオニン−β−ナフチルアミド０．９８ｆ、
１−ヒドロ今シベンゾト’Ｊアゾール０５６？およびＮ
−メチルモルフォリン０．３９９をテトラヒドロフラン
８０ｍ１に溶解し、１−エチル−３−（３〜ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド０．７５ ｆを水冷攪拌
下徐々に加え水冷下２時間、ついで室温で２時間攪拌し
た後、減圧層′縮した。これに１００ｍ１の酢酸エチル
と８０ｍ１の水を加え、激しく振盪した後、酢酸エチル
層を取り、この酢酸エチル層を１０％クエン酸溶液、飽
和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、濃縮乾固した
。得られた残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより結晶化
して、第三級−ブトキシ力ルボニル−Ｌ−７−ロシルー
Ｌ−メチオニンーβ−ナフチルアミド１３１２を得た。
収率 ７１％ ｍ、’ｐ、 ２０１〜２０２℃実施
例 ２ 第三級−ブトキ７力ルボニルーＬ−チロツルーＬ−メチ
オニン−β−ナフチルアミド５２３ ｙｎｇをギ酸１０
彪に溶解し、室温で６時間攪拌した後、減圧濃縮した。
例 ２ 第三級−ブトキ７力ルボニルーＬ−チロツルーＬ−メチ
オニン−β−ナフチルアミド５２３ ｙｎｇをギ酸１０
彪に溶解し、室温で６時間攪拌した後、減圧濃縮した。
得られだ残渣をエタノール−酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
より結晶化して、Ｌ−チロシル−Ｌ−メチオニン−β−
ナフチルアミドギ酸塩４４７ ｍｇを得た。
より結晶化して、Ｌ−チロシル−Ｌ−メチオニン−β−
ナフチルアミドギ酸塩４４７ ｍｇを得た。
収率 ９５％ ｍ、ｐ、 １７５〜１７７℃実施例
３ 第三級−ブトキ／カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンお
よびＬ−メチオニン−β−ナフチルアミドを用い実施例
１と同様に処理して得た第三級−フトキンカルボニルー
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−メチオニン−β−ナフチル
アミド５００７ｑをギ酸１０ｍ１に溶解し、実施例２と
同様に処理してＬ−フェニルアラニル−Ｌ−メチオニノ
ーβ−ナフチルアミドギ酸塩３３５ ｍｇを得た。
３ 第三級−ブトキ／カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンお
よびＬ−メチオニン−β−ナフチルアミドを用い実施例
１と同様に処理して得た第三級−フトキンカルボニルー
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−メチオニン−β−ナフチル
アミド５００７ｑをギ酸１０ｍ１に溶解し、実施例２と
同様に処理してＬ−フェニルアラニル−Ｌ−メチオニノ
ーβ−ナフチルアミドギ酸塩３３５ ｍｇを得た。
収率 ８６％ ｍ、 ｐ、 １４２〜１４４℃実
施例 ４ 第三級−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン１水和物と
、Ｌ−メチオニン−β−ナフチルアミドを用い実施例１
と同様に処理して得た第三級−ブ１− キノカルボニル
−Ｌ−ロイシル−Ｌ−）ｆオニンーβ−ナフチルアミド
９７４ ｍｑをギ酸３０ｙｄに溶解し、実施例２と同様
に処理してＬ−ロイ／ルーＬ−メチオニンーβ−ナフチ
ルアミしのギ酸塩６７５ｍ’ｊを得た。
施例 ４ 第三級−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン１水和物と
、Ｌ−メチオニン−β−ナフチルアミドを用い実施例１
と同様に処理して得た第三級−ブ１− キノカルボニル
−Ｌ−ロイシル−Ｌ−）ｆオニンーβ−ナフチルアミド
９７４ ｍｑをギ酸３０ｙｄに溶解し、実施例２と同様
に処理してＬ−ロイ／ルーＬ−メチオニンーβ−ナフチ
ルアミしのギ酸塩６７５ｍ’ｊを得た。
収率 ７８％ ｍ、ｐ、１１８〜１１９℃実施例 ５
第三級−ブトキシ力ルボニル−Ｌ−４ノロイ／ンとＬ−
メチオニン−β−ナフチルアミドを用い、実施例１と同
様に処理して得た第三級−ブトキン力ルホニルーＬ−（
ソロイシルーＬ−メチオニンーβ−ナフチルアミド６０
０ Ｔ’ｑをギ酸２０ｍ１に溶解し、実施例２と同様に
処理してＬ−イソロイシル〜Ｌ−メチオニン−β−ナフ
チルアミドのギ酸塩４５６ｍｙを得た。
メチオニン−β−ナフチルアミドを用い、実施例１と同
様に処理して得た第三級−ブトキン力ルホニルーＬ−（
ソロイシルーＬ−メチオニンーβ−ナフチルアミド６０
０ Ｔ’ｑをギ酸２０ｍ１に溶解し、実施例２と同様に
処理してＬ−イソロイシル〜Ｌ−メチオニン−β−ナフ
チルアミドのギ酸塩４５６ｍｙを得た。
収率 ８５５％ ｍ、ｐ、１５６〜１５７℃実施例 ６
第三級−ブトキ／カルボニル−Ｌ−チロシル−Ｌ−メチ
オニン−β−ナフチルアミド２５０ｍグをメタノール−
エーテル−ジクロルメタン混液に溶解し、ジアゾメタン
を吹き込み、−夜室温に放置し、酢酸を加え減圧濃縮し
た。得られだ残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより結晶
化して得た第三級−ブトキノ力ルボニルー〇−メチル−
Ｌ−チロ／ルーＬ−ノチオニンーβ−ナフチルアミド２
００ｍｇをギ酸１０ｍ１に溶解し、実施例２と同様に処
理してＯ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−メチオニン−β
−ナフチルアミドギ酸塩１４８ ｍｇを得た。
オニン−β−ナフチルアミド２５０ｍグをメタノール−
エーテル−ジクロルメタン混液に溶解し、ジアゾメタン
を吹き込み、−夜室温に放置し、酢酸を加え減圧濃縮し
た。得られだ残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより結晶
化して得た第三級−ブトキノ力ルボニルー〇−メチル−
Ｌ−チロ／ルーＬ−ノチオニンーβ−ナフチルアミド２
００ｍｇをギ酸１０ｍ１に溶解し、実施例２と同様に処
理してＯ−メチル−Ｌ−チロシル−Ｌ−メチオニン−β
−ナフチルアミドギ酸塩１４８ ｍｇを得た。
収率 ８２２％ ｍ、ｐ、１３５〜１６７℃実施例 ７
第三級−ブトキ／カルボニル−Ｎｏ−ニトロ−Ｌ−アル
ギニンとＬ−メチオニン−β−ナフチルアミドを用い実
施例１と同様に処理して得た、第三級−）゛トキノ力ル
ボニルーＮ０−ニトロ−Ｌ−アルギニルーＬ−メチオニ
ンーβ−ナフチルアミド２５０ ｍｑを、無水メタノー
ル３０ｍ１に溶解シ、パラジウム−炭素２００ｍＪ
ＢＦ３−、：ｃ−チル０２ｍ１を加え、攪拌下に水素ガ
スを通した。炭酸ガスの発生が認められなくなってから
更に１時間水素を通した（計４〜５時間）。パラジウム
−炭素を濾過、炉液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、第三級−
フ） キシカルボニル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−メチオニ
ン−β−ナフチルアミド９８ｍ７を得た。
ギニンとＬ−メチオニン−β−ナフチルアミドを用い実
施例１と同様に処理して得た、第三級−）゛トキノ力ル
ボニルーＮ０−ニトロ−Ｌ−アルギニルーＬ−メチオニ
ンーβ−ナフチルアミド２５０ ｍｑを、無水メタノー
ル３０ｍ１に溶解シ、パラジウム−炭素２００ｍＪ
ＢＦ３−、：ｃ−チル０２ｍ１を加え、攪拌下に水素ガ
スを通した。炭酸ガスの発生が認められなくなってから
更に１時間水素を通した（計４〜５時間）。パラジウム
−炭素を濾過、炉液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、第三級−
フ） キシカルボニル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−メチオニ
ン−β−ナフチルアミド９８ｍ７を得た。
収率 ４１％ ｍ、ｐ、 １０６〜１０７℃実施例 ８
Ｌ−チロツルーメチオニン−β−ナフチルアミドと第三
級−ブトキシカルボニルーＤ−ロイシンを用い実施例１
と同様に処理して得た第三級−ブトキシ力ルボニル−Ｄ
−ロイシル−Ｌ−チロシル−Ｌ−メチオニン−β−ナフ
チルアミド２５０ｍ’ｉをギ酸３０艷に溶解し、実施例
２と同様に処理して、Ｄ−ロイシル−Ｌ−チロシル−Ｌ
−メチオニン−β−ナフチルアミドギ酸塩２００〜を得
た。
級−ブトキシカルボニルーＤ−ロイシンを用い実施例１
と同様に処理して得た第三級−ブトキシ力ルボニル−Ｄ
−ロイシル−Ｌ−チロシル−Ｌ−メチオニン−β−ナフ
チルアミド２５０ｍ’ｉをギ酸３０艷に溶解し、実施例
２と同様に処理して、Ｄ−ロイシル−Ｌ−チロシル−Ｌ
−メチオニン−β−ナフチルアミドギ酸塩２００〜を得
た。
収率 ８８％ ｍ、ｐ、２２６〜２２５℃実施例 ９
第三級−ブトキンカルボニル−β−アラニンとＬ−チロ
ンルーＬ−メチオニンーβ−ナフチルアミドを用い、実
施例１と同様に処理して得た第三級−ブトキノカルボニ
ル−β−アラニル−Ｌ−チロシル−Ｌ−メチオニン−β
−ナフチルアミド４ｏｏｍｇをギ酸５０−に溶解し、実
施例２と同様に処理して、β−アラニル−Ｌ−チロシル
−Ｌ−メチオニンーβ−ナフチルアミドギ酸塩２１５７
ｆｆ９を得だ。
ンルーＬ−メチオニンーβ−ナフチルアミドを用い、実
施例１と同様に処理して得た第三級−ブトキノカルボニ
ル−β−アラニル−Ｌ−チロシル−Ｌ−メチオニン−β
−ナフチルアミド４ｏｏｍｇをギ酸５０−に溶解し、実
施例２と同様に処理して、β−アラニル−Ｌ−チロシル
−Ｌ−メチオニンーβ−ナフチルアミドギ酸塩２１５７
ｆｆ９を得だ。
収率 ６０％ ｍ、ｐ、 １８８〜１９０℃実施例
１０ グリコール酸７６ｍ２とＬ−チ０／ルーＬ−メチオニン
ーβ−ナフチルアミド４５７ ｍｆを用い実施例１と同
様に処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し、次いで酢酸エチル−エーテルより結晶化し
て、グリコロイル−Ｌ−チロシル−Ｌ−メチオニン−β
−ナフチルアミド２１８ｍｇを得た。
１０ グリコール酸７６ｍ２とＬ−チ０／ルーＬ−メチオニン
ーβ−ナフチルアミド４５７ ｍｆを用い実施例１と同
様に処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し、次いで酢酸エチル−エーテルより結晶化し
て、グリコロイル−Ｌ−チロシル−Ｌ−メチオニン−β
−ナフチルアミド２１８ｍｇを得た。
収率 ４４％ ｍ、ｐ、 ２５１〜２５３℃（
分解）実施例 １１ Ｌ−チロシル−Ｌ−メチオニン−β−ナフチルアミド１
４２及びトリエチルアミン０．９２をアセトニトリル１
５０ｒｎｌに溶解した溶液に、無水コハク酸０．３６
’ｉｆをアセトニトリルレ８０ｍ１に溶かした溶液を水
冷攪拌下に滴下し、水冷下３０分間攪拌し、室温で４時
間攪拌後、溶媒を留去し、得られた残渣に水５０ｍ１を
加え、１０％クエン酸で酸性とし、酢酸エチルを加え激
しく振盪した後、酢酸エチル層を取シ、硫酸マグネ７ウ
ムにて乾燥後、濃縮乾固した。得られた粗結晶をメタノ
ール−水よシ再結晶して、サクンニルーＬ−チロシルー
Ｌ−メチオニン−β−ナフチルアミド１．３４９を得だ
。
分解）実施例 １１ Ｌ−チロシル−Ｌ−メチオニン−β−ナフチルアミド１
４２及びトリエチルアミン０．９２をアセトニトリル１
５０ｒｎｌに溶解した溶液に、無水コハク酸０．３６
’ｉｆをアセトニトリルレ８０ｍ１に溶かした溶液を水
冷攪拌下に滴下し、水冷下３０分間攪拌し、室温で４時
間攪拌後、溶媒を留去し、得られた残渣に水５０ｍ１を
加え、１０％クエン酸で酸性とし、酢酸エチルを加え激
しく振盪した後、酢酸エチル層を取シ、硫酸マグネ７ウ
ムにて乾燥後、濃縮乾固した。得られた粗結晶をメタノ
ール−水よシ再結晶して、サクンニルーＬ−チロシルー
Ｌ−メチオニン−β−ナフチルアミド１．３４９を得だ
。
収率 ８６２％ ｍ、Ｉ）、 ２２０〜２２１℃実施
例 １２ 第三級−ブトキノカルボニル−ｐ−アミノ安息香酸２３
７ｍグ、Ｌ−−１−ロソルーＬ−ノチオニンーβ−ナフ
チルアミド４３７ｍｇを用い、実施例１と同様に処理し
、得られた残渣をノリ力ゲル力うムクロマトグラフィー
にて精製して得た第三級−ブトキシカルボニルーＬ−チ
ロンル−Ｌ−メチオニン−β−ナフチルアミド４００〜
をギ酸２０ｄに溶解し、実施例２と同様に処理してｐ−
アミノベ’／ ７’ イルーＬ−チロ／ルーＬ−メチオ
ニン−β−ナフチルアミドギ酸塩２０５ ｍｑを得た。
例 １２ 第三級−ブトキノカルボニル−ｐ−アミノ安息香酸２３
７ｍグ、Ｌ−−１−ロソルーＬ−ノチオニンーβ−ナフ
チルアミド４３７ｍｇを用い、実施例１と同様に処理し
、得られた残渣をノリ力ゲル力うムクロマトグラフィー
にて精製して得た第三級−ブトキシカルボニルーＬ−チ
ロンル−Ｌ−メチオニン−β−ナフチルアミド４００〜
をギ酸２０ｄに溶解し、実施例２と同様に処理してｐ−
アミノベ’／ ７’ イルーＬ−チロ／ルーＬ−メチオ
ニン−β−ナフチルアミドギ酸塩２０５ ｍｑを得た。
収率 ５５８％ ｍ、ｐ、２６５〜２３８℃（分解
）実施例 １３ 第三級−ブトキ／カルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリ
ン、Ｌ−チロシル−Ｌ−メチオニン−β−ナフチルアミ
ドを用い、実施例１と同様に処理して得た第三級−ブト
キシ力ルボニルー〇−ベンジル−Ｄ−セリル−Ｌ−チロ
シル−Ｌ−メチオニン−β−ナフチルアミド２００ ｍ
’ｉをトリフルオロ酢酸１０ｍ１に溶解し、室温で２時
間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノー
ル−エタノール−ｎ−ヘキサンより結晶化してＱ−ベン
ジル−Ｄ−セリル−Ｌ−チロシル−Ｌ−メチオニン−β
−ナフチルアミド・トリフルオロ酢酸塩１６５ｍ１を得
た。
）実施例 １３ 第三級−ブトキ／カルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリ
ン、Ｌ−チロシル−Ｌ−メチオニン−β−ナフチルアミ
ドを用い、実施例１と同様に処理して得た第三級−ブト
キシ力ルボニルー〇−ベンジル−Ｄ−セリル−Ｌ−チロ
シル−Ｌ−メチオニン−β−ナフチルアミド２００ ｍ
’ｉをトリフルオロ酢酸１０ｍ１に溶解し、室温で２時
間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノー
ル−エタノール−ｎ−ヘキサンより結晶化してＱ−ベン
ジル−Ｄ−セリル−Ｌ−チロシル−Ｌ−メチオニン−β
−ナフチルアミド・トリフルオロ酢酸塩１６５ｍ１を得
た。
収率 ９２．２％ ｍ、ｐ、 １８８〜１９０℃実施
例 １４ 第三級−プトキシ力ルボニルーＬ−メチオニ／−４−メ
チルクマリル−７−アミド４００ ｍｇをトリフルオロ
酢酸５−に溶解し、室温で２０分間攪、勢し・ トリフ
ルオロ酢酸を留去した・イ得られた？由秋物にエーテル
３０ｔｎｌを加え、生じた沈澱を戸数した。この沈澱と
第三級−ブトキシ力ルボニルーＬ−ｆｏシル−Ｎ−ヒド
ロキシスクシノイミドエステル３７５ｍｇをＤＭＦ １
０ ｍｌに溶解し、室温で１０時間攪拌した。ついでこ
の溶液に酢酸エチル２０〇−及び飽和食塩水１５０＋＋
＋１を加え、激しく振盪した後、酢酸エチル層を取シ、
この酢酸エチル層を１Ｎ−塩酸水、飽和重曹水および飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、
濃縮乾固した。得られた残渣をクロロホルム−ｎ−ヘキ
サンより結晶化し、第三級−プトキンカルボニルーＬ−
チロシン−Ｌ−メチオニン−４−メチルクマリル−７−
アミド６００■を得た。
例 １４ 第三級−プトキシ力ルボニルーＬ−メチオニ／−４−メ
チルクマリル−７−アミド４００ ｍｇをトリフルオロ
酢酸５−に溶解し、室温で２０分間攪、勢し・ トリフ
ルオロ酢酸を留去した・イ得られた？由秋物にエーテル
３０ｔｎｌを加え、生じた沈澱を戸数した。この沈澱と
第三級−ブトキシ力ルボニルーＬ−ｆｏシル−Ｎ−ヒド
ロキシスクシノイミドエステル３７５ｍｇをＤＭＦ １
０ ｍｌに溶解し、室温で１０時間攪拌した。ついでこ
の溶液に酢酸エチル２０〇−及び飽和食塩水１５０＋＋
＋１を加え、激しく振盪した後、酢酸エチル層を取シ、
この酢酸エチル層を１Ｎ−塩酸水、飽和重曹水および飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、
濃縮乾固した。得られた残渣をクロロホルム−ｎ−ヘキ
サンより結晶化し、第三級−プトキンカルボニルーＬ−
チロシン−Ｌ−メチオニン−４−メチルクマリル−７−
アミド６００■を得た。
収率 ５５５％ ｍ、ｐ、２１１〜２１２℃実施例 １
５ 第三級−ブトキ・／カルボニルーＬ−チロシルーＬ−メ
チオニン−４−メチルクマリル−７−アミド２２０ Ｔ
ｎ９をトリフルオロ酢酸２ｍｌに溶解し、室温で６０分
間攪拌したのち、トリフルオロ酢酸塩生じたＬ−チロシ
ル−Ｌ−メチオニン−４−メチルクマリル−７−アミド
・トリフルオロ酢酸塩の白色沈澱を戸数した。この沈澱
とトリエチルアミン２００■をアセトニトリル６艷及び
テトラヒドロフラン３ｍｌの混液に溶かした溶液に無水
コノ・り酸４６ｍｇをアセトニトリル４艷に溶かした溶
液を水冷攪拌下に滴下し室温で６時間攪拌後−夜放置し
たのち、溶媒を留去し得られた残渣を酢酸エチル１５０
−に溶解した。この酢酸エチル溶液を１Ｎ−塩酸水及び
飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濃縮乾固・した。得られだ残渣をメタノール−酢酸エ
チル−石油エーテルより結晶化して、サクシニル−Ｌ−
チロシル−Ｌ−メチオニン−４−メチルクマリル−７−
アミド１ｏｏｍｇを得た。
５ 第三級−ブトキ・／カルボニルーＬ−チロシルーＬ−メ
チオニン−４−メチルクマリル−７−アミド２２０ Ｔ
ｎ９をトリフルオロ酢酸２ｍｌに溶解し、室温で６０分
間攪拌したのち、トリフルオロ酢酸塩生じたＬ−チロシ
ル−Ｌ−メチオニン−４−メチルクマリル−７−アミド
・トリフルオロ酢酸塩の白色沈澱を戸数した。この沈澱
とトリエチルアミン２００■をアセトニトリル６艷及び
テトラヒドロフラン３ｍｌの混液に溶かした溶液に無水
コノ・り酸４６ｍｇをアセトニトリル４艷に溶かした溶
液を水冷攪拌下に滴下し室温で６時間攪拌後−夜放置し
たのち、溶媒を留去し得られた残渣を酢酸エチル１５０
−に溶解した。この酢酸エチル溶液を１Ｎ−塩酸水及び
飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濃縮乾固・した。得られだ残渣をメタノール−酢酸エ
チル−石油エーテルより結晶化して、サクシニル−Ｌ−
チロシル−Ｌ−メチオニン−４−メチルクマリル−７−
アミド１ｏｏｍｇを得た。
収率 ４５％ ｍ、ｐ、 １８５〜１８６℃実施例
１６ 第三級−ブトキシ力ルボニルーＬ−チロシル−Ｎ−ヒド
ロキシスクシノイミドエステル１．１７ ｒとＬ−メチ
オニン−ｐ−ニトロアニリド０７５９グをテトラヒドロ
ンラン５０ｒｎｌに溶解し、室温で１０時間攪拌した後
、減圧濃縮した。これに１５０ｍ１の酢酸エチルと８０
ｍ１の水を加え、激しく振盪した後酢酸エチル層を取り
、この酢酸エチル層を１Ｎ−塩酸水、飽和重曹水及び飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、
濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンより結晶化し、第三級−ブトキシカルボニルーＬ−チ
ロシル−Ｌ−メチオニン−ｐ−ニトロアニリド１．１７
１を得た。
１６ 第三級−ブトキシ力ルボニルーＬ−チロシル−Ｎ−ヒド
ロキシスクシノイミドエステル１．１７ ｒとＬ−メチ
オニン−ｐ−ニトロアニリド０７５９グをテトラヒドロ
ンラン５０ｒｎｌに溶解し、室温で１０時間攪拌した後
、減圧濃縮した。これに１５０ｍ１の酢酸エチルと８０
ｍ１の水を加え、激しく振盪した後酢酸エチル層を取り
、この酢酸エチル層を１Ｎ−塩酸水、飽和重曹水及び飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、
濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンより結晶化し、第三級−ブトキシカルボニルーＬ−チ
ロシル−Ｌ−メチオニン−ｐ−ニトロアニリド１．１７
１を得た。
収率 ７８％ ｍ、ｐ、 １８９〜１９０℃実施例
１７ 第三級−ブトキシカルボニルーＬ−チロシル−Ｌ−メチ
オニン−ｐ−ニトロアニリド１０７２をトリフルオロ酢
酸８−に溶解し、室温で３０分間攪拌した後、トリフル
オロ酢酸を留去した。得られた残直にエーテル７０−を
加え生じたＬ−チロシル−Ｌ−）ｆオニンーｐ−ニトロ
アニリド・トリフルオロ酢酸塩の白色沈澱をＰ取した。
１７ 第三級−ブトキシカルボニルーＬ−チロシル−Ｌ−メチ
オニン−ｐ−ニトロアニリド１０７２をトリフルオロ酢
酸８−に溶解し、室温で３０分間攪拌した後、トリフル
オロ酢酸を留去した。得られた残直にエーテル７０−を
加え生じたＬ−チロシル−Ｌ−）ｆオニンーｐ−ニトロ
アニリド・トリフルオロ酢酸塩の白色沈澱をＰ取した。
この沈澱とトリエチルアミン０．６１０ ｆのアセトニ
トリル溶液１００ｍ１に、無水コ／・り酸０．２２１
？をアセトニトリル３０ｍ１に溶かした溶液を水冷攪拌
下に滴下した。−夜放置したのち溶媒を留去し、得られ
た残渣を酢酸エチル２００ｍ１．に溶かし１０％クエン
酸溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し
た。得られだ残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール−１０：１）で精製し、
ジメチルスルホキシド−水より結晶化して、サクシニル
−Ｌ−チロシル＝Ｌ−メチオニンーｐ−ニトロアニリド
０１５グを得た。
トリル溶液１００ｍ１に、無水コ／・り酸０．２２１
？をアセトニトリル３０ｍ１に溶かした溶液を水冷攪拌
下に滴下した。−夜放置したのち溶媒を留去し、得られ
た残渣を酢酸エチル２００ｍ１．に溶かし１０％クエン
酸溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し
た。得られだ残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール−１０：１）で精製し、
ジメチルスルホキシド−水より結晶化して、サクシニル
−Ｌ−チロシル＝Ｌ−メチオニンーｐ−ニトロアニリド
０１５グを得た。
収率 ４７．７％ ｍ、ｐ、 １５２〜１５４℃特許
出願人 大正製薬株式会社 代理人 弁理士 北 川 富 造手続補正書（
方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５７年特許願第２２４６８４号 ２発明の名称 ペプチド誘導体 ３補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 東京都豊島区高田６丁目２４番１号名称 （２
８１） 大正製薬株式会社大正製薬株式会社内 電話（東京）９８５−１１１１（大代表）５補正命令の
日付 昭和５８年６月９日 （発送日 昭和５８年３月２９日） ６補正の対象 明細書の「特許請求の範囲」の欄および「発明の詳細な
説明」の欄 Ｚ補正の内容 明細書の浄書 （内容に変更なし） ８添付書類の目録
出願人 大正製薬株式会社 代理人 弁理士 北 川 富 造手続補正書（
方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５７年特許願第２２４６８４号 ２発明の名称 ペプチド誘導体 ３補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 東京都豊島区高田６丁目２４番１号名称 （２
８１） 大正製薬株式会社大正製薬株式会社内 電話（東京）９８５−１１１１（大代表）５補正命令の
日付 昭和５８年６月９日 （発送日 昭和５８年３月２９日） ６補正の対象 明細書の「特許請求の範囲」の欄および「発明の詳細な
説明」の欄 Ｚ補正の内容 明細書の浄書 （内容に変更なし） ８添付書類の目録
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １） 一般式 Ｓ −ＣＩ（３ Ｈ２ Ｃ鴇 Ｒ’ −Ａ −ＮＨＣＨＣＯＮＨ−Ｒ２（式中 ＨＩは
「メチル基、アミン基、カルボキンル基、水酸基および
ベンジルオキシ基からなる群から選ばれた１個または２
個の基で置換された炭素数２個〜５個の脂肪族アンル基
」。 第三級ブトキシカルボニル基、アミノベンゾイル第１た
は水素原子を示し、Ｒ２はす７チル基。 メチルツマ１ノル基またはニド０フエニル基を示す。 Ａｉｄロインン、フェニルアラニン、チロシン。 インロインン、０−メチル−チロ７ンおよびアルキニン
からなる群から選ばれた１個のアミノ酸の残基を示す。 ） で表わされるペプチド誘導体およびその塩。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57224684A JPS59112952A (ja) | 1982-12-21 | 1982-12-21 | ペプチド誘導体 |
| US06/562,439 US4507232A (en) | 1982-12-21 | 1983-12-16 | Peptide derivatives |
| EP83307797A EP0113996A3 (en) | 1982-12-21 | 1983-12-21 | Peptide derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57224684A JPS59112952A (ja) | 1982-12-21 | 1982-12-21 | ペプチド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59112952A true JPS59112952A (ja) | 1984-06-29 |
Family
ID=16817600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57224684A Pending JPS59112952A (ja) | 1982-12-21 | 1982-12-21 | ペプチド誘導体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4507232A (ja) |
| EP (1) | EP0113996A3 (ja) |
| JP (1) | JPS59112952A (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4908309A (en) * | 1986-03-11 | 1990-03-13 | Prototek, Inc. | Method of detecting cysteine proteases |
| WO1992007087A1 (es) * | 1990-10-22 | 1992-04-30 | Universidad De Granada | Procedimiento de hidrolisis y utilizacion de aminoacil-2-naftilamida como reactivo de diagnostico |
| ES2070715B1 (es) * | 1993-02-26 | 1996-01-01 | Univ Granada | Substratos de aminopeptidasas como sustancias de utilidad diagnosticas. |
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