JPS59112992A - スルタミシリンおよび同族体類の製法 - Google Patents
スルタミシリンおよび同族体類の製法Info
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- JPS59112992A JPS59112992A JP58230485A JP23048583A JPS59112992A JP S59112992 A JPS59112992 A JP S59112992A JP 58230485 A JP58230485 A JP 58230485A JP 23048583 A JP23048583 A JP 23048583A JP S59112992 A JPS59112992 A JP S59112992A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、スルタミシリｙ （５ｒｂｌｔａｒｎ、１ｃ
ｉｌｌｉｎ）および同族体類製造方法およびその合成に
有用な中間体に関する。
ｉｌｌｉｎ）および同族体類製造方法およびその合成に
有用な中間体に関する。
スルタミシリンは、６−（Ｄ−アルファーアミノ−アル
ファーフェニルアセタミド）ペニシラン酸１，１−ジオ
キソペニシラノイルオキシメチル〔米国特許第４，３４
２，７７２号、ゴツトフレンドセン＜Ｇｏｄｔｆｒｅｄ
ｓｅｎ）外による命名〕マｔ、：、、ｂｓへニジラン酸
６’ −（２−アミノ−２−フェニルアセタミド）ペニ
シラノイルオキシメチル１，１−ジオキシド〔米国特許
第４，２４４，９５１号５ ビッグハム（Ｂ ｉｇｈａ
ｍ ）による命名〕忙一対する、ＵＳＡＮ（米国採用名
）あるいはいわゆる総称である。これらの特許には、ス
ルタミシリンおよび同族体類の種々の製法が示されてお
り、それらはすべて、アルファーアジド基または保護さ
れたアミン基（例えば、ペンジルオセッ力ルポニルアミ
ノ基、トリフェニルメチルアミノ基、２−メトキシ力化
ボニルー１−メチルビニル基またはジメチルアミノカル
ボニル−１−メチルビニルアミン基）の水添分解または
加水分解（適宜）を包含している。
ファーフェニルアセタミド）ペニシラン酸１，１−ジオ
キソペニシラノイルオキシメチル〔米国特許第４，３４
２，７７２号、ゴツトフレンドセン＜Ｇｏｄｔｆｒｅｄ
ｓｅｎ）外による命名〕マｔ、：、、ｂｓへニジラン酸
６’ −（２−アミノ−２−フェニルアセタミド）ペニ
シラノイルオキシメチル１，１−ジオキシド〔米国特許
第４，２４４，９５１号５ ビッグハム（Ｂ ｉｇｈａ
ｍ ）による命名〕忙一対する、ＵＳＡＮ（米国採用名
）あるいはいわゆる総称である。これらの特許には、ス
ルタミシリンおよび同族体類の種々の製法が示されてお
り、それらはすべて、アルファーアジド基または保護さ
れたアミン基（例えば、ペンジルオセッ力ルポニルアミ
ノ基、トリフェニルメチルアミノ基、２−メトキシ力化
ボニルー１−メチルビニル基またはジメチルアミノカル
ボニル−１−メチルビニルアミン基）の水添分解または
加水分解（適宜）を包含している。
ゴツトフレッドセン（Ｇｏｄｔｆｒｅｄｓｅｎ ）外の
同族体には、抗菌剤としての一定の６−ペータノ・ロー
１．１−ジオキソペニシラノイルオキシメチルエステル
カ包含される。ゴツトフレッドセン（Ｇｏｄｔ−ｆｒｅ
ｄｓｅｎ）の一般的に示されたアルファーアミノ基を保
護された６−ベータハロー先駆体のいくつかはまた、ス
ルタミシリンおよび同族体類のための本発明の新規方法
においても有用である。しかしながら、ゴツトフレンド
セン＜Ｇｏｄｔｆτｅｄｓｅｎ）外と対照をなして、こ
のノ・０基は、本発明の新規方法の一部として除去され
る。
同族体には、抗菌剤としての一定の６−ペータノ・ロー
１．１−ジオキソペニシラノイルオキシメチルエステル
カ包含される。ゴツトフレッドセン（Ｇｏｄｔ−ｆｒｅ
ｄｓｅｎ）の一般的に示されたアルファーアミノ基を保
護された６−ベータハロー先駆体のいくつかはまた、ス
ルタミシリンおよび同族体類のための本発明の新規方法
においても有用である。しかしながら、ゴツトフレンド
セン＜Ｇｏｄｔｆτｅｄｓｅｎ）外と対照をなして、こ
のノ・０基は、本発明の新規方法の一部として除去され
る。
ジャシイズ（Ｊαｓｙｓ ）は、もつと以前に、スルタ
ミシリンおよび同族体類のための関連方法を示した。そ
の方法には、アルファーアミノ先駆体基がアジドまたは
ベンジルオキシカルボニルアミノ基である、６−ハロー
および６，６−ジツー Ｉｆｆ −１，１−ジオキソペ
ニシラノイルオキシメチルエステル類の水添分解が含ま
れる。例えば、１９８１年３月２３日に提出された、米
国特許通し番号第２４６．４５６号に対して優先権を有
する英国特許出願第２，０９５，２５０Ａ号、を参照さ
れたい。
ミシリンおよび同族体類のための関連方法を示した。そ
の方法には、アルファーアミノ先駆体基がアジドまたは
ベンジルオキシカルボニルアミノ基である、６−ハロー
および６，６−ジツー Ｉｆｆ −１，１−ジオキソペ
ニシラノイルオキシメチルエステル類の水添分解が含ま
れる。例えば、１９８１年３月２３日に提出された、米
国特許通し番号第２４６．４５６号に対して優先権を有
する英国特許出願第２，０９５，２５０Ａ号、を参照さ
れたい。
本発明は、式
％式％
（１）
の化合物に関する。
式中 Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基、（０２Ｃ７）アル
カノイルオキシ基、（Ｃ２Ｃ７）アルコキシカルボニル
オキシ基、ベンゾイルオキシ基、ま；たは、（Ｃ１−Ｃ
ａ）アルキルまたは（Ｃｔ Ｃ４）アルコキシ基でモ
ノ置換されたベンジルオキシ基であり； Ｒ２は、メチル基または（ＣＩ Ｃ３）アルコキシ基
であり； Ｙは、水素、Ｃ１，Ｂ？”または工であり；そしく Ｚば、Ｃ１％ Ｂｒまたは工である。
カノイルオキシ基、（Ｃ２Ｃ７）アルコキシカルボニル
オキシ基、ベンゾイルオキシ基、ま；たは、（Ｃ１−Ｃ
ａ）アルキルまたは（Ｃｔ Ｃ４）アルコキシ基でモ
ノ置換されたベンジルオキシ基であり； Ｒ２は、メチル基または（ＣＩ Ｃ３）アルコキシ基
であり； Ｙは、水素、Ｃ１，Ｂ？”または工であり；そしく Ｚば、Ｃ１％ Ｂｒまたは工である。
これらの化合物は、スルタミシリンとその同族体類の合
成における中間体として有用である。好適な化合物は、
Ｙが水素であり、２がＢＴであるか、または特に、Ｙと
２の両者がＢＴであるものである。好適なＲ２は、メト
キシ基であり；好適なＲ１は、水素、ヒドロキシ基およ
びアセトキシ基である。最も好適な化合物は、スルタミ
シリン先駆体、特に、Ｙおよび２が両者ともＢｒであっ
て、Ｒ２が（Ｃｉ ０３）アルコキシ基（最も好適に
はメトキシ基）であるもの、である。
成における中間体として有用である。好適な化合物は、
Ｙが水素であり、２がＢＴであるか、または特に、Ｙと
２の両者がＢＴであるものである。好適なＲ２は、メト
キシ基であり；好適なＲ１は、水素、ヒドロキシ基およ
びアセトキシ基である。最も好適な化合物は、スルタミ
シリン先駆体、特に、Ｙおよび２が両者ともＢｒであっ
て、Ｒ２が（Ｃｉ ０３）アルコキシ基（最も好適に
はメトキシ基）であるもの、である。
本発明はまた、式
１
０
・・・・・・（１）
（式中、Ｒ１は上に定義した通りである）の化合物の製
造法をも包含する。（Ｒ１が水素であるとき、製造され
る化合物は、スルータミシリンである）。
造法をも包含する。（Ｒ１が水素であるとき、製造され
る化合物は、スルータミシリンである）。
この方法は、反応に不活性な溶媒中、貴金属触媒の存在
忙おいて、式 ％式％ （） （式中−Ｒ’ ＋ Ｒ２＊ ＹおよびＺは上に定義した
通りである）の化合物を、水素と接触させることを特徴
とする。モノハロ化合物はもはや６−アルファの立体配
置に限られていないことを除けば、式（１）の化合物は
式（Ｉ）の化合物に相当することに気付かれるであろう
。好適な貴金属触媒は、パラジウムである。
忙おいて、式 ％式％ （） （式中−Ｒ’ ＋ Ｒ２＊ ＹおよびＺは上に定義した
通りである）の化合物を、水素と接触させることを特徴
とする。モノハロ化合物はもはや６−アルファの立体配
置に限られていないことを除けば、式（１）の化合物は
式（Ｉ）の化合物に相当することに気付かれるであろう
。好適な貴金属触媒は、パラジウムである。
この中で用いられるとき、「反応不活性溶媒」といろ表
現は、各試薬、中間体または生成物と、所望の生成物の
収率に悪影響を及ぼすような相互作用をしない溶媒を指
している。
現は、各試薬、中間体または生成物と、所望の生成物の
収率に悪影響を及ぼすような相互作用をしない溶媒を指
している。
・・・・・・（ＩＶ）
（式中、ＲＩおよびＲ２は、上に定義した通りで（式中
、Ｙおよび２は、上に定義した通りであるの化合物のヨ
ードメチルエステルと反応させる゛かまたは逆に５式（
ＩＹ）の化合物のヨードメチルエステルを式（Ｖ）の化
合物のテトラブチルアンモニウム塩と反応させることに
よる、式（１）の化合物を製造することを特徴とする。
、Ｙおよび２は、上に定義した通りであるの化合物のヨ
ードメチルエステルと反応させる゛かまたは逆に５式（
ＩＹ）の化合物のヨードメチルエステルを式（Ｖ）の化
合物のテトラブチルアンモニウム塩と反応させることに
よる、式（１）の化合物を製造することを特徴とする。
式（わの化合物を式（ＩＩ）の化合物に変える、本発明
の触媒による水素化は、容易に行なわれる。
の触媒による水素化は、容易に行なわれる。
適宜に、上に定義した通りの式（１）の化合物を、触媒
量の貴金属触媒の存在において、反応不活性溶媒に溶解
または懸濁させ、そして、上に定義した通りの式（ＩＩ
）の化合物への還元が実質的に完了するまで、適当な温
度および圧力の水素下で攪拌する。その後、貴金属触媒
と生成物とを回収し、生成物を一般法により精製する。
量の貴金属触媒の存在において、反応不活性溶媒に溶解
または懸濁させ、そして、上に定義した通りの式（ＩＩ
）の化合物への還元が実質的に完了するまで、適当な温
度および圧力の水素下で攪拌する。その後、貴金属触媒
と生成物とを回収し、生成物を一般法により精製する。
この水素化に適する１反応に不活性な溶媒は。
くおよび種々の有機溶媒、またはそれらの混合物１であ
る。比較的敏感なメタ／ジオールエステルミよびベータ
ーラクタム結合の加水分解を避けるために、過剰な酸ま
たは塩基は、特に水の存在に） おいては、一般に避
けられる。適当な溶媒は、２−グロバノールまたは２−
ブタノールのよ）す低級アルコール＠、エーテル類（特
に、テトラヒドロフラン、ジオキサ／、１．２−ジメト
キシエタンおよびこれに類するもののような比較的極性
の強いエーテル類）、炭化水素類（特に芳香族炭化水素
類）およびハロゲン化炭化水素類（塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロルベンゼンおよびこれに類するもの）
である。有機溶媒が好適である。
る。比較的敏感なメタ／ジオールエステルミよびベータ
ーラクタム結合の加水分解を避けるために、過剰な酸ま
たは塩基は、特に水の存在に） おいては、一般に避
けられる。適当な溶媒は、２−グロバノールまたは２−
ブタノールのよ）す低級アルコール＠、エーテル類（特
に、テトラヒドロフラン、ジオキサ／、１．２−ジメト
キシエタンおよびこれに類するもののような比較的極性
の強いエーテル類）、炭化水素類（特に芳香族炭化水素
類）およびハロゲン化炭化水素類（塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジクロルベンゼンおよびこれに類するもの）
である。有機溶媒が好適である。
塩化メチレンと２−グロパノールとの混合物が、この水
素化に特に適する溶媒系の代表である。
素化に特に適する溶媒系の代表である。
本発明の方法において、温度は、他の公知のペニシリン
抗生物質の水素化の時以上に臨界的ではない。こうして
、好適な温度範囲は、約Ｏから６０℃までであり、さら
に好適には、この範囲の下半分である。そのような比較
的低い温度では、分解が最小になるが、しかし反応速度
が過度に遅くなるほど低くはない。環境温度（約１６−
２７℃）が特に適する。
抗生物質の水素化の時以上に臨界的ではない。こうして
、好適な温度範囲は、約Ｏから６０℃までであり、さら
に好適には、この範囲の下半分である。そのような比較
的低い温度では、分解が最小になるが、しかし反応速度
が過度に遅くなるほど低くはない。環境温度（約１６−
２７℃）が特に適する。
この水素化に用いられる圧力もまた、臨界的ではなく、
減圧から１００気圧またはそれ以上、まで変動すること
ができる。商業規模では、中古（例えば３−８気圧）が
好適である。なぜなら、そのような圧力では、過剰量の
触媒なしに、比較的複雑でなく、高価でもない装置を用
いて、水素化が一般に、合理的な速度で起こるからであ
る。
減圧から１００気圧またはそれ以上、まで変動すること
ができる。商業規模では、中古（例えば３−８気圧）が
好適である。なぜなら、そのような圧力では、過剰量の
触媒なしに、比較的複雑でなく、高価でもない装置を用
いて、水素化が一般に、合理的な速度で起こるからであ
る。
触媒量が、比較的高い圧力を用いることによってかなり
減少させられる場合には、単に経済的な理由により、比
較的高圧と高圧用装置の優先的な使用が必要とされるで
あろう。
減少させられる場合には、単に経済的な理由により、比
較的高圧と高圧用装置の優先的な使用が必要とされるで
あろう。
本発明の方法に用いられる貴金属触媒には、酸化物また
は塩素化物のようなその公知の触媒化合物と同様、担持
されているかまたは担持されて−・ない型のどちらかの
、パラジウム、ロジウムおよび白金がある。適当な触媒
担体の例は、炭素、シリカ、炭酸バリウム、およびこれ
に類するモノ、である。この触媒は、適当な塩の還元に
より、前もって形成されるかまたはその場で形成される
ことができる。好適なパラジウム触媒の例は、塩化パラ
ジウム、炭酸カルシウム上のパラジウムあるいは最も好
適には炭素上のパラジウム（例えば５−１０重量％）で
ある。
は塩素化物のようなその公知の触媒化合物と同様、担持
されているかまたは担持されて−・ない型のどちらかの
、パラジウム、ロジウムおよび白金がある。適当な触媒
担体の例は、炭素、シリカ、炭酸バリウム、およびこれ
に類するモノ、である。この触媒は、適当な塩の還元に
より、前もって形成されるかまたはその場で形成される
ことができる。好適なパラジウム触媒の例は、塩化パラ
ジウム、炭酸カルシウム上のパラジウムあるいは最も好
適には炭素上のパラジウム（例えば５−１０重量％）で
ある。
この中で用いられる「触媒量」という表現は、公知のペ
ニシリン水素化の技術分野に習熟した人々には十分に理
解される。通常通り、必要とされる触媒の量は、用いら
れる特定の容器、攪拌法、空間の蛍、温度および圧力と
同様、その特定の触媒の型およびバッチ、および特定の
試薬の純度によって、変化するであろ）、、特定の条件
を組み合わせた場合の特定の触媒の至適址は、常用実験
によって容易に決定することができ７）。
ニシリン水素化の技術分野に習熟した人々には十分に理
解される。通常通り、必要とされる触媒の量は、用いら
れる特定の容器、攪拌法、空間の蛍、温度および圧力と
同様、その特定の触媒の型およびバッチ、および特定の
試薬の純度によって、変化するであろ）、、特定の条件
を組み合わせた場合の特定の触媒の至適址は、常用実験
によって容易に決定することができ７）。
本発明の方法で用いられろ式（ＩＮ）の中間化合物は、
適当なハロメチルエステルと適当なカルボン酸塩との反
応によって、容易に＃遺されろ。好適なハロメチルエス
テルは、ヨードメチルエステルであり；一方、好適な塩
は、第一四級低級アルキルアンモニウム［、％にテトラ
ブチルアンモニウム塩、で、ｔＦ）る。この反応は、反
応に不活性な溶媒。
適当なハロメチルエステルと適当なカルボン酸塩との反
応によって、容易に＃遺されろ。好適なハロメチルエス
テルは、ヨードメチルエステルであり；一方、好適な塩
は、第一四級低級アルキルアンモニウム［、％にテトラ
ブチルアンモニウム塩、で、ｔＦ）る。この反応は、反
応に不活性な溶媒。
好適にはジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒中
で実施される。適当でしかも好適な温度範囲は、水素化
工程について上に詳しく述べたものと同一である。必要
とされるヨードメチルエスグ特定的に例示したよ）な方
法に従って１周知であって容易に手に入る出発物質から
製造される。
で実施される。適当でしかも好適な温度範囲は、水素化
工程について上に詳しく述べたものと同一である。必要
とされるヨードメチルエスグ特定的に例示したよ）な方
法に従って１周知であって容易に手に入る出発物質から
製造される。
本発明を、以下の実施例によって具体的に説明する。し
かしながら、本発明はこれらの実施例の特定の細部に限
定されないことは理解されねばならなイｕ Ｈｉｍ７
デルタ値は、ＴＭＳ （テトラメチルシラン）に関する
ものである。
かしながら、本発明はこれらの実施例の特定の細部に限
定されないことは理解されねばならなイｕ Ｈｉｍ７
デルタ値は、ＴＭＳ （テトラメチルシラン）に関する
ものである。
５℃まで冷却したジクロルメタン５００−に。
臭素１１９．９９．２．５ Ｎ硫酸２００−および亜硝
酸ナトリウム３４．５９を加えた。その後、かくはんし
たこの混合物に、温度を４ないし１０°Ｃに保ちながら
、６−アミツベニシラン酸５４．０９を３０分かげて数
部にわけて加えた。５℃で３０分間かくはんを続け、そ
の後重亜硫酸ナトリウムの１．０Ｍ溶液４１０ｆｒＬｔ
を、５ないし１０℃で２０分かげて滴加した。各層を分
離して、水性層を、１５０−のジクロルメタンで２回抽
出した。もとせて、６，６−ジブロムペニシラン酸の溶
液を得た。
酸ナトリウム３４．５９を加えた。その後、かくはんし
たこの混合物に、温度を４ないし１０°Ｃに保ちながら
、６−アミツベニシラン酸５４．０９を３０分かげて数
部にわけて加えた。５℃で３０分間かくはんを続け、そ
の後重亜硫酸ナトリウムの１．０Ｍ溶液４１０ｆｒＬｔ
を、５ないし１０℃で２０分かげて滴加した。各層を分
離して、水性層を、１５０−のジクロルメタンで２回抽
出した。もとせて、６，６−ジブロムペニシラン酸の溶
液を得た。
この溶液は、エステルの製造に直接用いられるか、また
は所望の生成物を得るために蒸発乾固された。
は所望の生成物を得るために蒸発乾固された。
化ヨウ素４．８７９．２．５Ｎ硫酸１０づおよび亜硝酸
ナトリウム２．７６９を加えた。このかくはんした混合
物に、その後、１５分かけて、４．３２？の６−アミツ
ベニシラン酸を数部に分けて加えた。
ナトリウム２．７６９を加えた。このかくはんした混合
物に、その後、１５分かけて、４．３２？の６−アミツ
ベニシラン酸を数部に分けて加えた。
０−５℃で２０分間か＜レマんを続けてから、だいたい
４℃で、１０チ重亜硫酸ナトＩＪウム水溶液１００−を
滴加した。５分間かべはんを続け、各層を分離した。水
性層をジクロルメタン（２×５０ｍ）で抽出し、合わせ
たジクロルメタン溶液をプラインで洗浄し、乾燥させ（
ＭＩ７ＳＯ４）、そして真空蒸発させて、表題化合物を
褐色固体として得た。融点１４８−１５２℃ｉ’Ｈ−ｎ
ｍｒ（ＣＤＣ１３）デルタ５．４０（Ｓ、ＩＨ）、４．
５６（Ｓ、ＩＨ）、１．６７（Ｓ、３Ｈ）および１，５
０および１７］５ｃｒＩＬ 。
４℃で、１０チ重亜硫酸ナトＩＪウム水溶液１００−を
滴加した。５分間かべはんを続け、各層を分離した。水
性層をジクロルメタン（２×５０ｍ）で抽出し、合わせ
たジクロルメタン溶液をプラインで洗浄し、乾燥させ（
ＭＩ７ＳＯ４）、そして真空蒸発させて、表題化合物を
褐色固体として得た。融点１４８−１５２℃ｉ’Ｈ−ｎ
ｍｒ（ＣＤＣ１３）デルタ５．４０（Ｓ、ＩＨ）、４．
５６（Ｓ、ＩＨ）、１．６７（Ｓ、３Ｈ）および１，５
０および１７］５ｃｒＩＬ 。
Ｎ硫ｅ１０ｄ、臭化ヨウ素６．２１ｐおよび亜硝酸ナト
リウム２．７６ｇを加えた。この混合物に、 ０−５℃
で激しくかくはんしながら、６−アミツベニシラン酸４
．３２＠を、１５分かげて添加した。
リウム２．７６ｇを加えた。この混合物に、 ０−５℃
で激しくかくはんしながら、６−アミツベニシラン酸４
．３２＠を、１５分かげて添加した。
０−５°Ｃでさらに２０分間かくはんを続けた後、０な
いし１０℃で、１０％重亜硫酸ナトリウム１００−を滴
加した。この時点で、各層を分離し、水性層をジクロル
メタン（３Ｘ５ＱｔＪ）で抽出した。
いし１０℃で、１０％重亜硫酸ナトリウム１００−を滴
加した。この時点で、各層を分離し、水性層をジクロル
メタン（３Ｘ５ＱｔＪ）で抽出した。
合わせたジクロルメタン層を、プラインで洗浄し、乾燥
させて（Ｍ（７ＳＯ４）真空蒸発させた。残留物を。
させて（Ｍ（７ＳＯ４）真空蒸発させた。残留物を。
高真空下で３０分間乾燥させて、６．０！！（収率（Ｓ
、ＩＨン、１．７０（Ｓ、３Ｈ）および１．５３ （Ｓ
、。
、ＩＨン、１．７０（Ｓ、３Ｈ）および１．５３ （Ｓ
、。
３ Ｈ）、ｐｐｍ： ｉ ｒ （ＫＢｒ円盤）１７８５
および１７１０ぼ−１；惜／ｇ＝４０６゜ リモル）を、７５づの塩ｆｌｓメチレンとともにかくＰ
Ｈ８に調整するのに十分な水酸化テトラブチルアンモニ
ウムを加えた。有機層を分離し、水性相シラン酸のテト
ラブチルアメモニウム塩、１４．２カケ、 ９５ ：
５ （体積比）のトルエン、、’６酸エチー１０６℃；
’ｌ（−７Ｌｍｒ（ＣＤＣ１３）ｐｐｍ（デルタ）： １．６（Ｓ、３Ｈ）、１．７５（Ｓ、３Ｈ）、４．６２
（Ｓ、１）Ｉ）、５．８（ｄｄ、２Ｈ）、５．８２（Ｓ
。
および１７１０ぼ−１；惜／ｇ＝４０６゜ リモル）を、７５づの塩ｆｌｓメチレンとともにかくＰ
Ｈ８に調整するのに十分な水酸化テトラブチルアンモニ
ウムを加えた。有機層を分離し、水性相シラン酸のテト
ラブチルアメモニウム塩、１４．２カケ、 ９５ ：
５ （体積比）のトルエン、、’６酸エチー１０６℃；
’ｌ（−７Ｌｍｒ（ＣＤＣ１３）ｐｐｍ（デルタ）： １．６（Ｓ、３Ｈ）、１．７５（Ｓ、３Ｈ）、４．６２
（Ｓ、１）Ｉ）、５．８（ｄｄ、２Ｈ）、５．８２（Ｓ
。
ＩＨ）。
アセトン２５−に、６，６−ジブロムペニシラン藪りロ
ルメチル４．１５５ （１０，２ミリモル）およびヨウ
化ナトリウム７、５ ｇ（５０ミリモル）を加えた。こ
の混合物を、室温で一夜かくはんし、アートンを蒸発さ
せて、黒っぽい残留物を得た。こつものを、１５０−の
酢酸エチルに溶解させ、水３Ｘ２５ｔｒＬｔ）、飽和プ
ライン（２５ｄ）で洗浄−乾燥させ（ＭｇＳＯ＋）そし
て溶媒を真空蒸発さ二て、残油な得た。これを、シリカ
ゲル１００９上のりａマドグラフにかげ％ １：１（体
積比〕ノ１酸エチル／ヘキサンで溶離して、精製した。
ルメチル４．１５５ （１０，２ミリモル）およびヨウ
化ナトリウム７、５ ｇ（５０ミリモル）を加えた。こ
の混合物を、室温で一夜かくはんし、アートンを蒸発さ
せて、黒っぽい残留物を得た。こつものを、１５０−の
酢酸エチルに溶解させ、水３Ｘ２５ｔｒＬｔ）、飽和プ
ライン（２５ｄ）で洗浄−乾燥させ（ＭｇＳＯ＋）そし
て溶媒を真空蒸発さ二て、残油な得た。これを、シリカ
ゲル１００９上のりａマドグラフにかげ％ １：１（体
積比〕ノ１酸エチル／ヘキサンで溶離して、精製した。
０ミリリツトルずつの分画な集めた。生成物は、画４−
６に溶出しているので、これらを合わせて蒸発させると
、無色の油が５．９５ｇ得られた。
６に溶出しているので、これらを合わせて蒸発させると
、無色の油が５．９５ｇ得られた。
このものは、放置すると結晶化した、融点６７−６８℃
、Ｈ−ｎｍｒ＜ＣＣＤＣ１３）ｐｐ＜デルタ）：１．５
５（Ｓ、３Ｈ）、１．６５（Ｓ、３ｆ（）、４．５４（
Ｓ、ＩＨ）、５．８（Ｓ、ＩＨ）、５．９８（Ｓ。
、Ｈ−ｎｍｒ＜ＣＣＤＣ１３）ｐｐ＜デルタ）：１．５
５（Ｓ、３Ｈ）、１．６５（Ｓ、３ｆ（）、４．５４（
Ｓ、ＩＨ）、５．８（Ｓ、ＩＨ）、５．９８（Ｓ。
２Ｈ）。
実施例３
６．６−ジブロムペニシラン酸りロルメチル１．１−ジ
オキシド 酢酸エチル７５ｉ中の６，６〜ジブロムペニシラン酸ク
ロルメチル７、１ ＠ （１７，４ミリモル）ノ溶液を
、０℃に冷却し、７．３１３６ミリモル）σ〕ｍ−クロ
ル過安息香酸を加えたー。混合物を、窒素下、０℃で一
夜かくはんし、酢酸エチルを用いて稀釈Ｌテ１５０ｆｒ
Ｌｔトｔ、、そして、ｏ ’ｃで５Ｑｙａ／ノ水を加え
た。過剰な過酸を分解するのに十分な重亜硫酸ナトリウ
ムを加え、重炭酸ナトリウムを用いて混合物をｐＨ２か
らｐＨ７，５に調整し、有機層を分離り、て、飽和重炭
酸す） ＩＪウム５ｏｒｎｌ、水５０ｆｎｔおよびプラ
イン２５ＭＬｔで洗浄した。この洗浄した抽出物を乾燥
させ（ＭｇＳ０４）、真空濃縮乾固して、残留物を、シ
リカゲル３００９上のクロマトグラフにかけ、９：１（
体積比）ノトルエン／ヘキサンで溶離して、５．０１６
５％）の所望ジオキシドを結晶性固体、融点９５−９６
°Ｃ１として得た。’Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｌ ３ ）
ｐｐ？ＦＬ（デルタ）＝１．５（Ｓ、３Ｈ）、１．７
（Ｓ、３Ｈ）。
オキシド 酢酸エチル７５ｉ中の６，６〜ジブロムペニシラン酸ク
ロルメチル７、１ ＠ （１７，４ミリモル）ノ溶液を
、０℃に冷却し、７．３１３６ミリモル）σ〕ｍ−クロ
ル過安息香酸を加えたー。混合物を、窒素下、０℃で一
夜かくはんし、酢酸エチルを用いて稀釈Ｌテ１５０ｆｒ
Ｌｔトｔ、、そして、ｏ ’ｃで５Ｑｙａ／ノ水を加え
た。過剰な過酸を分解するのに十分な重亜硫酸ナトリウ
ムを加え、重炭酸ナトリウムを用いて混合物をｐＨ２か
らｐＨ７，５に調整し、有機層を分離り、て、飽和重炭
酸す） ＩＪウム５ｏｒｎｌ、水５０ｆｎｔおよびプラ
イン２５ＭＬｔで洗浄した。この洗浄した抽出物を乾燥
させ（ＭｇＳ０４）、真空濃縮乾固して、残留物を、シ
リカゲル３００９上のクロマトグラフにかけ、９：１（
体積比）ノトルエン／ヘキサンで溶離して、５．０１６
５％）の所望ジオキシドを結晶性固体、融点９５−９６
°Ｃ１として得た。’Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｌ ３ ）
ｐｐ？ＦＬ（デルタ）＝１．５（Ｓ、３Ｈ）、１．７
（Ｓ、３Ｈ）。
４．５８（Ｓ、Ｉｆ（）、５．０４（Ｓ、ＬＨ）、５．
８（ｄｄ、２Ｈ）。
８（ｄｄ、２Ｈ）。
分 析： Ｃ９Ｈ１ｏＮＯｓｓＢｒ２（ｊ としテノ
計算値：Ｃ，２４，５９ｉｉ（，２，２９ｉＮ、３．１
８実測値：Ｃ，２４，６３；Ｈ，２，４９；Ｎ、３．３
１第２グ）、より極性の大きい成分を、クロマトグラフ
ィーカラムから単離した、ｏ８８９゜このものは、 Ｈ
−ｎｍｒＫより、６．６−ジブロムペニシラン酸りロル
メチルのアルファおよびベータースルホキシドの９＝１
混合物として同定された。
計算値：Ｃ，２４，５９ｉｉ（，２，２９ｉＮ、３．１
８実測値：Ｃ，２４，６３；Ｈ，２，４９；Ｎ、３．３
１第２グ）、より極性の大きい成分を、クロマトグラフ
ィーカラムから単離した、ｏ８８９゜このものは、 Ｈ
−ｎｍｒＫより、６．６−ジブロムペニシラン酸りロル
メチルのアルファおよびベータースルホキシドの９＝１
混合物として同定された。
実施例４
ジオキシド
４０−のアセトンに、０．２５ ’ｊ （０，５ミリモ
ル）の６，６−ジブロムペニシラン酸ヨードメチルヲ加
え、混合物を、溶液が得られるまでかくはんした。
ル）の６，６−ジブロムペニシラン酸ヨードメチルヲ加
え、混合物を、溶液が得られるまでかくはんした。
その後、水（１０ｍ／）を加え、次いで十分な濃燐酸を
加えて混合物をｐＨ４，０に調整した。その後、１５８
Ｗ（１ミリモル）の粉末過マンガン酸カリウムを添加し
て、混合物を、室温で１．２５時間かくはんした。酢酸
エチル１００−および水５〇−を加えた。こうして生ず
る混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ２，０に調整し１重亜硫酸ナ
トリウムなＩＪＯえて過剰な酸化剤を消費させた（ｐＨ
２，９）、有機層を分離し、水性相を５０−の酢酸エチ
ルで抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン−（３Ｘ２
５ｉ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
溶媒を蒸発させた後に、０．２９５１の無色の油が得ら
れた。この油を、シリカゲル２５９上のクロマトグラフ
にかげ、１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、１５
Ｔｎｔずつの分画なとることによって、精製した。６分
画４および５を合わせて、真空蒸発させると、無色の油
が０．２７！ｉ＋（１００％）得られた。このものは放
置すると結晶化した。融点７１−７３℃。’ Ｈ−ｎｍ
ｒ （ＣＤＣｌ ３）ｐｐｍ （デルタ）：１．５（Ｓ
、３Ｈ）、１．６２（Ｓ、３Ｈ）。
加えて混合物をｐＨ４，０に調整した。その後、１５８
Ｗ（１ミリモル）の粉末過マンガン酸カリウムを添加し
て、混合物を、室温で１．２５時間かくはんした。酢酸
エチル１００−および水５〇−を加えた。こうして生ず
る混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ２，０に調整し１重亜硫酸ナ
トリウムなＩＪＯえて過剰な酸化剤を消費させた（ｐＨ
２，９）、有機層を分離し、水性相を５０−の酢酸エチ
ルで抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン−（３Ｘ２
５ｉ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
溶媒を蒸発させた後に、０．２９５１の無色の油が得ら
れた。この油を、シリカゲル２５９上のクロマトグラフ
にかげ、１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、１５
Ｔｎｔずつの分画なとることによって、精製した。６分
画４および５を合わせて、真空蒸発させると、無色の油
が０．２７！ｉ＋（１００％）得られた。このものは放
置すると結晶化した。融点７１−７３℃。’ Ｈ−ｎｍ
ｒ （ＣＤＣｌ ３）ｐｐｍ （デルタ）：１．５（Ｓ
、３Ｈ）、１．６２（Ｓ、３Ｈ）。
４．４９（Ｓ、Ｉｆ（）、５．０２（Ｓ、ＩＨ）、５．
９８Ｃｄｄ、２Ｈ）。
９８Ｃｄｄ、２Ｈ）。
実施例２０手手順上り、アセトン中でヨウ化ナトリウム
で処理することにより、実施例３で製造したクロルメチ
ルエステルから６，６−ジブロムペニシラン酸ヨードメ
チル１，１−ジオキシドを製造しようと試みたところ、
６−アルファーブロムペニシラン酸ヨードメチル１，１
−ジオキシドが得られた。 Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｌ
３ ） ｐｐｍ／デルタ：１．５５（Ｓ、３Ｈ）、１．
７０（Ｓ、３Ｈ）、４．４３（Ｓ、 ＩＨ）、５．２Ｃ
ｄ、ＩＨ）、５．７５Ｃｄ。
で処理することにより、実施例３で製造したクロルメチ
ルエステルから６，６−ジブロムペニシラン酸ヨードメ
チル１，１−ジオキシドを製造しようと試みたところ、
６−アルファーブロムペニシラン酸ヨードメチル１，１
−ジオキシドが得られた。 Ｈ−ｎｍｒ （ＣＤＣｌ
３ ） ｐｐｍ／デルタ：１．５５（Ｓ、３Ｈ）、１．
７０（Ｓ、３Ｈ）、４．４３（Ｓ、 ＩＨ）、５．２Ｃ
ｄ、ＩＨ）、５．７５Ｃｄ。
ＩＨ）、６．０ （ｄｄ、２Ｈ）。
１．１−ジオキシド
アセトン５−中の、 ０．１２ｇ（０，３３ミリモル
）の６−ベーターブロムペニシラン酸りロルメチル１．
１−ジオキシドおよび０．２５１１．６６ミリモル）の
ヨウ化ナトリウ・ムの溶液を、室温で３０時間かくはん
した。得られる淡黄色の懸濁液を蒸発乾固して、残留物
を５０艷の酢酸エチルに溶解させ、連続しｃ、２Ｘ１０
−の水、１０−の飽和ブラインで洗浄し、そして無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させた。こうして得た溶液を減圧
で蒸発させて１表題化合物を固体、０．１４ｇ、として
得た。
）の６−ベーターブロムペニシラン酸りロルメチル１．
１−ジオキシドおよび０．２５１１．６６ミリモル）の
ヨウ化ナトリウ・ムの溶液を、室温で３０時間かくはん
した。得られる淡黄色の懸濁液を蒸発乾固して、残留物
を５０艷の酢酸エチルに溶解させ、連続しｃ、２Ｘ１０
−の水、１０−の飽和ブラインで洗浄し、そして無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させた。こうして得た溶液を減圧
で蒸発させて１表題化合物を固体、０．１４ｇ、として
得た。
”Ｈ−ｎｍｒｃｃＤｃＬ３）ｐｐｍ（デルタ）；１．４
５（Ｓ、３Ｈ）、 １．６５＜ｓ、−３■Ｉ）、４．５
（Ｉｓ。
５（Ｓ、３Ｈ）、 １．６５＜ｓ、−３■Ｉ）、４．５
（Ｉｓ。
ＩＨ）、４．８３（ｄ、ＩＨ）、５．４２（ｄ、ＩＨ）
。
。
６．０Ｃｄｄ、２Ｈ）。
過マンガン酸カリウム１８５＃、８５％燐酸０．０６３
−および水５−から、酸化溶液を製造した。この酸化溶
液を、過マンガン酸カリウムの紫色が残存するまで、０
−５℃で、水５０ｇｎｔ中の６−ベータークロルペニシ
ラン酸ナトリウム１５０ッの溶液に流加した。酸化溶液
のほぼ半分が必要であった。この時点で、固体重亜硫酸
ナトリウムノ添加ｋＣよって、過マンガン酸カリウムの
色を消してから、この反応混合物を濾過した。酢酸エチ
ルをこの濾液に加え％ｐＨを１．８に調整した。各層を
分離して、水性層をさらに酢酸エチルで抽出した１１合
わせた酢酸エチル層を水で洗浄し、乾燥させ、そして真
空蒸発させて、１１８７１ｊｌの表題化合物ヲ得た。’
Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ３ＣＯＣｆ）３）デルタ５．８２（ｄ
、ＩＨ）、５．２４（ｄ、ＩＨ）。
−および水５−から、酸化溶液を製造した。この酸化溶
液を、過マンガン酸カリウムの紫色が残存するまで、０
−５℃で、水５０ｇｎｔ中の６−ベータークロルペニシ
ラン酸ナトリウム１５０ッの溶液に流加した。酸化溶液
のほぼ半分が必要であった。この時点で、固体重亜硫酸
ナトリウムノ添加ｋＣよって、過マンガン酸カリウムの
色を消してから、この反応混合物を濾過した。酢酸エチ
ルをこの濾液に加え％ｐＨを１．８に調整した。各層を
分離して、水性層をさらに酢酸エチルで抽出した１１合
わせた酢酸エチル層を水で洗浄し、乾燥させ、そして真
空蒸発させて、１１８７１ｊｌの表題化合物ヲ得た。’
Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ３ＣＯＣｆ）３）デルタ５．８２（ｄ
、ＩＨ）、５．２４（ｄ、ＩＨ）。
４．５３（Ｓ、ＩＨ）、１．６２（Ｓ、３Ｈ）および１
．５０ （Ｓ 、 ３Ｈ） ７）７）ｍ。
．５０ （Ｓ 、 ３Ｈ） ７）７）ｍ。
実施例８
６−ＣＤ−２−（２−メトキシカルポニルーンモニウム
硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３３，９ｉ０．１
０モル）および２Ｎ ＮａＯＨ５０ａｌ！を、２００−
のＨ２０と合わせた。その結果ｐＨは約６．８となった
。かくはんしながら、ＣＨｚＣ１２（３００−）、その
後アンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌＬｓｎ ） ３水和物
（３３，９９，０，１０モ／ｌ／）を加工、２ＮＮｒＬ
ＯＨ５３１ｎｔを用いてｐＨを４．５から８．５に調整
した。
０モル）および２Ｎ ＮａＯＨ５０ａｌ！を、２００−
のＨ２０と合わせた。その結果ｐＨは約６．８となった
。かくはんしながら、ＣＨｚＣ１２（３００−）、その
後アンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌＬｓｎ ） ３水和物
（３３，９９，０，１０モ／ｌ／）を加工、２ＮＮｒＬ
ＯＨ５３１ｎｔを用いてｐＨを４．５から８．５に調整
した。
各層を分離し、水性層を４Ｘ２００−のＣＨ２Ｃｌ ２
−Ｃ−抽出した。５つの有機層を合わせて、真空で蒸発
乾固して、アンピシリンのテトラブチルアンモニウム塩
、５４．１ｇ、９１．７％、を得た。この壇上、アセト
酢酸メチル（２００ｆｎｔ）を加え１反応９忙形成され
る水を、３５°の浴と５朋の圧力を用いる蒸発によって
除去した゛、Ｊ１時間後時間表題生成物が結晶しはじめ
た。１．７５時間後に、酢酸エチル６００ｔｒＬｔおよ
びヘキサン２００づを加えた。
−Ｃ−抽出した。５つの有機層を合わせて、真空で蒸発
乾固して、アンピシリンのテトラブチルアンモニウム塩
、５４．１ｇ、９１．７％、を得た。この壇上、アセト
酢酸メチル（２００ｆｎｔ）を加え１反応９忙形成され
る水を、３５°の浴と５朋の圧力を用いる蒸発によって
除去した゛、Ｊ１時間後時間表題生成物が結晶しはじめ
た。１．７５時間後に、酢酸エチル６００ｔｒＬｔおよ
びヘキサン２００づを加えた。
０−５°に冷却後に５表題生成物を濾過によって回収し
た、５３．５９．塩から８４．８％、アンビシリンカら
の全体で７７．８％； ’Ｈ−ｎｍｒ＜ＣＤＣ１３）デ
ルタニア、２（ｍ）、５．６−５．０（ｍ）、４．５（
Ｓ）、４．２（Ｓ）、３．５５（Ｓ）、３．４−２．９
（ｍ）、１．８（Ｓ）、１．７−０．８（ｍ）。
た、５３．５９．塩から８４．８％、アンビシリンカら
の全体で７７．８％； ’Ｈ−ｎｍｒ＜ＣＤＣ１３）デ
ルタニア、２（ｍ）、５．６−５．０（ｍ）、４．５（
Ｓ）、４．２（Ｓ）、３．５５（Ｓ）、３．４−２．９
（ｍ）、１．８（Ｓ）、１．７−０．８（ｍ）。
ジクロルメタン３００づに、６−（２−７ミ／−２−［
４−ヒドロキシフメシル〕アセタミド）ペニシラン酸３
水和物４１．９ゾおよび水５０−を加えた後、水酸化テ
トラブチルアンモニウムの４０％水溶液を用いてｐＨを
８．５に調整した。３つの層が得られた。上部層を除去
して、硫酸ナトリウムで飽和させた後、このものをジク
ロルメタンで抽出した。抽出物を中間層および下部層と
合わせて、得られる混合物を真空蒸発させると油が得ら
れ、このものをアセトンで研和すると結晶化した。これ
から、４４．６ｇの６−（２−アミノ−２−［４−ヒド
ロキシフメシル〕アセタミド）ペニシラン酸テトラブチ
ルアンモニウムを得た。
４−ヒドロキシフメシル〕アセタミド）ペニシラン酸３
水和物４１．９ゾおよび水５０−を加えた後、水酸化テ
トラブチルアンモニウムの４０％水溶液を用いてｐＨを
８．５に調整した。３つの層が得られた。上部層を除去
して、硫酸ナトリウムで飽和させた後、このものをジク
ロルメタンで抽出した。抽出物を中間層および下部層と
合わせて、得られる混合物を真空蒸発させると油が得ら
れ、このものをアセトンで研和すると結晶化した。これ
から、４４．６ｇの６−（２−アミノ−２−［４−ヒド
ロキシフメシル〕アセタミド）ペニシラン酸テトラブチ
ルアンモニウムを得た。
上記塩を、１５０−のアセト酢酸メチルに加え。
透明な溶液が得られるまで（８分）、このｉ濁液を約６
５℃に加熱した。この混合物を冷却した後、固体を濾過
によって回収した。この固体を、アセト酢酸メチル、次
いでジエチルエーテル、で洗浄して、４９．２５Ｆの表
題生成物を得た。
５℃に加熱した。この混合物を冷却した後、固体を濾過
によって回収した。この固体を、アセト酢酸メチル、次
いでジエチルエーテル、で洗浄して、４９．２５Ｆの表
題生成物を得た。
実施例２０表題生成物（１０，１７，０，０１９モル）
ヲ、１３５−の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に
溶解させた。実施例８０表題生成物（１９，６９，０，
０２９モル）−を、別に、５０−の乾燥ＤＭＦに溶解さ
せて、最初の溶液に加え、混合物を室温で１時間かくは
んすると、その時までに、溶離剤として１：１酢酸エチ
ル：ヘキサンを用いるシリカゲルｔｉｃは、出発物質（
Ｒ１０，６）の消費を示した。この反応混合物を、酢酸
エチル１５００−および）ｉｚ０５００−中に注いだｉ
各層を分離して、水性層を新しい酢酸エチル１００−で
抽出した。有機層を合わせ、Ｒ２０４Ｘ２５０ｍｌおよ
びブライン２Ｘ２５０−で洗浄し、乾燥させ（Ｍ１７Ｓ
Ｏ４）、溶媒をとばずと、表題生成物が黄色の泡沫とし
て得られた、６．７ｇ、４１１’Ｈ−ｎｍｒ／ＤＭＳＯ
−ｄ６／デルタ：１．４−１．８（１２Ｈ，７ＦＬ）、
１．９（３Ｈ，Ｓ）、３．７（３Ｈ。
ヲ、１３５−の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に
溶解させた。実施例８０表題生成物（１９，６９，０，
０２９モル）−を、別に、５０−の乾燥ＤＭＦに溶解さ
せて、最初の溶液に加え、混合物を室温で１時間かくは
んすると、その時までに、溶離剤として１：１酢酸エチ
ル：ヘキサンを用いるシリカゲルｔｉｃは、出発物質（
Ｒ１０，６）の消費を示した。この反応混合物を、酢酸
エチル１５００−および）ｉｚ０５００−中に注いだｉ
各層を分離して、水性層を新しい酢酸エチル１００−で
抽出した。有機層を合わせ、Ｒ２０４Ｘ２５０ｍｌおよ
びブライン２Ｘ２５０−で洗浄し、乾燥させ（Ｍ１７Ｓ
Ｏ４）、溶媒をとばずと、表題生成物が黄色の泡沫とし
て得られた、６．７ｇ、４１１’Ｈ−ｎｍｒ／ＤＭＳＯ
−ｄ６／デルタ：１．４−１．８（１２Ｈ，７ＦＬ）、
１．９（３Ｈ，Ｓ）、３．７（３Ｈ。
ＳＪ、４．４５−４．７（３Ｈ，ｍ）、５．２（ＩＨ。
Ｓ ）、５．４−５．８ （３Ｈ，ｍ）、６．０ （２
Ｈ，Ｓ）。
Ｈ，Ｓ）。
７．５（５Ｈ，Ｓ）、９．２−９．７（２Ｈ，ｍ）、。
先の実施例の表題生成物（１，７９，２ミＩＪモル）を
、１ ： Ｉ ＣＨｚＣｌｚ：イソ−プロパツール１２
〇−に溶解させた。５チのＰｄ／Ｃ（４，３Ｆ ）を加
えて、混合物を、５０ ｐｓｉｇで１時間水素化した。
、１ ： Ｉ ＣＨｚＣｌｚ：イソ−プロパツール１２
〇−に溶解させた。５チのＰｄ／Ｃ（４，３Ｆ ）を加
えて、混合物を、５０ ｐｓｉｇで１時間水素化した。
珪藻土上の濾過によって触媒を回収し、ｆａ液から真空
で溶媒をとばすと、表題生成物が臭化水素酸塩として得
ら−れた。８２０曙、５７％ｉ’Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）デルタ： ７．５ （ｍ ） 、 ６．２ （
Ｓ）。
で溶媒をとばすと、表題生成物が臭化水素酸塩として得
ら−れた。８２０曙、５７％ｉ’Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）デルタ： ７．５ （ｍ ） 、 ６．２ （
Ｓ）。
５．７（ｍ）、５．６ （ｄ ） 、 ５．３ （ｍ）
、 ５．２ （Ｓ） 。
、 ５．２ （Ｓ） 。
３．８（ｑ）、３．５（ｍ）、１．５（ｄ）。
特に、大規模には、この水素化は、１当量のＮａＨＣＯ
３または１−２当量のピリジンの存在において実施する
のが好適である。
３または１−２当量のピリジンの存在において実施する
のが好適である。
特許出願人 ファイザー・インコーホレーテッド（外
９名）
９名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式 ％式％（） 〔式中、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基、（Ｃ２−Ｃ７）
アルカノイルオキシ基、（Ｃ２−Ｃ７）アルコキシカル
ボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、または、（Ｃ１
−０４）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基
でモノ置換されたベンジルオキシ基であり； Ｒは、メチル基または（Ｃ，−０３）アルコキシ基であ
り； Ｙは、水素％Ｃｔ％ＢｒまたはＩであり；そして Ｚは、Ｃｔ％ＢｒまたはＩである〕。 （２）ＹがＨであって、２がｆ３ｒである、特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。 （３）Ｙおよび２が各々Ｂτである、特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。 （４）Ｒかメトキシ基である、特許請求の範囲第１，２
または３項に記載の化合物。 （５）Ｒか水素である。特許請求の範囲第４項に記載の
化合物。 （６）式 〔式中、’ Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基、（Ｃ２−Ｃ
）アルカノイルオキシ基、（Ｃ２−Ｃ７）アルコキシカ
ルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、または、（Ｃ
１−Ｃ４）アルキルは（Ｃ１−０４）アルコキシ基でモ
ノ置換されたベンゾイルオキシ基であり； Ｒ２は、メチル基または（Ｃ１．−Ｃ３）アル、；コキ
シ基であり； Ｙは、水素、Ｃｌ％ＢＴまたは■であり；そして ２は、Ｃｌ，１３ｒまたは工である〕 の化合物を、反応不活性溶媒中、貴金属触媒の存在にお
いて，水素と接触させることを特徴とする、式 ％式％（１） 〔式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシ基、（Ｃ２−Ｃ７）ア
ルカノイルオキシ基、（Ｃ２−Ｃ７ ）アルコキシカル
ボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基，または、（ＣＩ
−Ｃ４）アルキル基または（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ基
でモノ置換されたベンゾイルオキシ基である〕 の化合物；またはその薬学的に許容し得ろ酸付加塩；の
製造方法。 （７）ＹがＨであり、そして２がＢＴである，特許請求
の範囲第６項に記載の方法。 （８） Ｙｉ−３よび２が各々Ｂｒである、特許請求
の範囲第６項に記載の方法。 Ｃ９） Ｒ１が水素であり、そしてＲ２がメトキシ基
である、特許請求の範囲第６、７または８項に記載の方
法。 （１０） ｊｔ金金融触媒パラジウムである、特許請
求の範囲第６、７、８または９項に記載の方法。 （１１） 反応不活性溶媒中で、式 ０式％ 〔式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシ基、（Ｃ２−０７）ア
ルカノイルオキシ基、（Ｃ２−０７）アルコキシカルボ
ニルオキシ基，ベンゾイルオキシ基、または、（Ｃｌ−
０４）アルキル基または（Ｃｌ−０４ ）フルコキシ基
でモノ置換されたベンゾイルオキシ基であり；そして Ｒ２は、メチル基または（ＣＩ Ｃ３）アルコキシ基
である〕 の化合物のテトラブチルアンモニウム塩を、式（式中、
Ｙは．水素、Ｃｔ．ＢＴまたは１であり、そしてＺはＣ
ｌ，ＢｒまたはＩである）の化合物のヨードメチルエス
テルと反応させるか；または逆に、弐〇’Ｖの化合物の
ヨードメチルエステルを，式（Ｖ）の化合物のテトラブ
チルアンモニウム塩と反応させることによって、式（１
）の化合物を製造することをさらに特徴とする，特許請
求の範囲第６項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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