JPS6021157B2 - ６−アルコキシペニシリン誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はべナム核の６Ｑ位にアルコキシを導入する方法
に関するものである。

従来べナム核の６Ｑにアルコキシ基を導入する方法とし
ては種々あるが、先に本発明者等は副産物が生じ難く、
かつ反応操作も低温を必要としない容易な方法として７
ーベンジリデンアミノセフェム化合物を酸化し、アルコ
ールと反応せしめて行う方法を発明した。

（袴関昭５０一５０３班号）本発明者等はこの方法は更
にこの方法につき研究を重ねた結果６−ペンジルアミノ
ベナム化合物を用いて酸化、及びアルカノール処理する
と６Ｑアルコキシベニシリン誘導体が得られるとの知見
を得て本発明をなした。本発明は式 （式中、ＲＩ乃至Ｒ５は反応に関与しない基を示す。

）を有する６一ベンジルアミノベナム化合物を、酸化し
た後低級アルカノールを作用させるか、又は低級アルカ
ノールの存在下酸化することによって式（式中、ＲＩ乃
至Ｒ５は前述と同一意義を有し、Ｒは低級アルキル基を
示す。

）を有する６一アルコキシベニシリン談導体を得る方法
である。本発明の方法によって得られる６Ｑ−アルコキ
シベニシリン化合物は広範囲抗菌スベクトラムを有する
ペニシリン誘導体の中間体として極めて有用な化合物で
ある。すなわち、本発明の方法によって得られる化合物
を既存の方法、例えば２．４−ジニトロフェニルヒドラ
ジンとＰートルェンスルホン酸の作用によって、６ーア
ミノー６ーメトキシベニシリン誘導体とした後、アシル
化剤と反応させて６−メトキシー６ーアシルアミノベニ
シリン議導体とし、ついで常法により３位のカルボン酸
の保護基を除去することによって、強い抗菌作用を有す
る化合物を製造することが出来る。

本発明の方法の原料化合物である６−ペンジルアミノベ
ナム化合物は一般式で示される。

上言己式においてＲＩ乃至Ｒ５は本反応に関与しない基
であれば、いかなる基であっても差支えないが、ＲＩで
示される基は水素原子または本発明の方法の実施に当っ
てのカルポキシルの保護基であって、後にべナム核を破
壊することなく容易に除去しうる基および除去されるこ
となくそのま）製品として使用される基のいずれもが含
まれる。

そのような保護基の例としては例えばメチル、エチル、
プ。ピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔーブチルの
ような直鎖状または有枝鎖状の低級アルキル基および置
換メチル基例えばメトキシメチル、エトキシメチル、ベ
ンジルオキシメチル、０ーニトロベンジルオキシメチル
のような低級アルコキシまたはペンジルオキシメチル基
；アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１ーア
セトキシエチル、１−アセトキシプロピル、１−ピバロ
イルオキシェチルのような低級アルカノイルオキシ低級
アルキル基；ペンゾイルオキシメチル基：シアノメチル
基；２，２，２ートリクロルヱチル基：フタルィミドメ
チル基；ペンジル、ｐーメトキシベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジルのようなペンジル基；ペンズヒドリル基；フェ
ナシル、ｐ−プロムフエナシル、ｐーメトキシフエナシ
ル、ｐ−ニトロフェナシルのようなフェナシル基；トリ
メチルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基；ジイ
ソプロピルアンモニウムのようなアンモニウム基等があ
げられる。Ｒ２乃至Ｒ５で示される基は前記一般式（０
）を有する化合物がキノィド型をとるのに悪影響を与え
ないような基であれば特に限定はなく、そのような基の
例としては例えば水素原子；メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ｔｅｎ−ブチルのような直鎖状若しく
は有枝鎖状の低級アルキル基；メトキシ、ェトキシ、プ
ロポキシ、ィソプロポキシ、ｔｅれープトキシのような
低級アルコキシ基；塩素、臭素のようなハロゲン原子：
シア／基；メトキシカルボニル、ェトキシカルボニル、
企ｒｔ−ブートキシカルボニルのような低級アルコキシ
カルボニル基があげられる。

またＲ２とＲ３とＲ４とＲ５とは夫々連結してそれらが
結合しているベンゼン環に融合する環を形成し、全体と
してナフタレン、アンスラセン、テトラヒドロナフタレ
ン等を形成してもよい。通常好適には例えばｔｅｒｔ−
ブチルのような立体障害性アルキル基を水酸基のオルト
位に有するフェニル基が使用される。本発明の方法に使
用される酸化剤としては、ベナム核を破壊することなく
フェノールをキノイド型に酸化しうる酸化剤であれば特
に限定なく使用しうるが、そのような酸化剤としては金
属酸化物例えば酸化鉛、二酸化マンガン、電子吸引基を
置換分とするペンゾキノン例えば２．３−ジクロロー５
，６ージシアノ−ｐ−ペンゾキノン等があげられる。本
発明において導入される低級アルコキシ基は直鎖状であ
っても分枝鎖状であってもよく、したがつて本発明の方
法に使用される低級アルカノールとしてはメタノール、
エタノール、ｎープロパノール、インプロノぐノール、
ｎ−プタノール、イソプタノール、ｓｅｃーブタノール
、にｒｔーブタノ−ル、ｎーベンタノール、ｎーヘキサ
ノールのような直鎖状または分枝鎖状の低級アルカノー
ルがあげられる。

本発明の方法は、酸化およびアルコキシ化から成ってい
る。

酸化は、前記一般式（０）を有する化合物を適当な溶剤
中で酸化剤と接触させることによって行なわれる。

反応に使用される溶剤としては本反応に関与しないもの
であれば特に限定はなく、種々の不活性有機溶剤があげ
られる。そのような溶剤の例としては例えばベンゼン、
トルェンのような芳香族炭化水素、クロロホルム、メチ
レンクロリド、ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化
水素；ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル、ジメチルスルホキサィド等があげられる。通常はベ
ンゼンのような芳香族炭化水素が使用される。酸化剤と
して二酸化鉛を使う場合は反応温度に特に限定はなく反
応は通常０℃乃至室温で行なわれるが、それ以上または
それ以下でも反応は進行する。反応に要する時間は主と
して原料化合物、酸化剤、溶剤の種類および反応温度等
によって異なるが、通常約１０分〜数時間である。なお
本発明の方法に使用される前記一般式（０）を有する化
合物は本発明方法の実施に先立って予め６−アミノベニ
シリン化合物に対応するペンジルハラィドを作用させ生
成せしめたものをそのま）使用することができる。酸化
によって生じた化合物は、常法によって採取することが
できる。

例えば反応混合物より酸化剤を炉別し、海液より減圧で
溶剤を留去することによって得ることができる。このも
のはカラムクロマトグラフィー等の常法によって精製す
ることができるが、本発明の方法においては、単離精製
することなくそのま〉次の工程の原料化合物の溶液とし
て使用することができる。アルコキシ化工程は、上記原
料化合物の溶液に低級アルカノールを加え接触させるこ
とによって容易に実施される。

反応は化学量論的量のアルカノールによって進行するが
、反応を速かに行なうために通常大過剰の低級アルカノ
ールが使用される。反応温度に特に限定はなく、通常反
応は室温で行なわれるがそれ以上またはそれ以下でも反
応は進行する。なお反応は加温によって促進されるので
、ときには約４０〜５びＣに加溢して行なうこともある
。反応に要する時間は主として原料化合物、低級アルカ
ノールの種類および反応温度等によって異なるが約０．
虫時間〜十数時間である。アルコキシ化された化合物は
、常法によって反応混合物から採取される。例えば反応
混合物より溶剤および過剰のアルカ／ールを蟹去するこ
とにより不定形のこの工程の目的化合物が得られる。こ
のものは常法例えばカラムクロマトグラフィー等によっ
て精製することができる。また酸化とアルコキシ化を同
時に行なうこともできる。

この場合は６位に導入するアルコキシ基に対応するアル
コール、例えばメトキシ化の場合はメタノールの存在下
酸化剤を作用させることによって実施される。酸化剤と
しては２，３ージクロロ−５，６ージシアノーｐ−ペン
ゾキノンのようなキノンを用いる場合はこの方法が好適
である。かくして得られた前記一般式（１）を有する６
一アルコキシベニシリン誘導体はヒドラジン類で処理す
ることにより６Ｑ−アルコキシー６８−アミノベニシリ
ン誘導体となし、これより各種の６Ｑ−アルコキシベニ
シリン化合物に誘導することができる。

このように本発明の目的物は抗菌剤の中間体として有用
である。次に本発明の実施例及び出発物質を製造する参
考例をあげて、本発明を更に具体的に説明するが、本発
明はこれによって限定されるものではない。

参考例 １ ６−（４ーヒドロキシ−３，５−ジーｔｅｒｔ一ブチル
ベンジルアミノ）ーベニシラン酸トリクロロエチ／レエ
ステノレ６ーアミノベニシラン酸 ２，２，２−トリク
ロルエチルエステル２．８１夕を１，２−ジクロルエタ
ン１６０妙にとかし、室温でビストリメチルシリルアセ
トアミド２．４５の上を加え５分蝉枠後、４ーヒドロキ
シ−３，５ージ−ｔｅｒｔーブチルベンジルクロラィド
２．１２夕を加える。

４日間室温で雛梓後、水洗、乾燥後、減圧で溶媒を蟹去
し、残澄をシリカゲルカラムクロマト（展開液：酢酸エ
チル−べンゼン １：１戊昆液）で精製すると表題の化
合物１．５夕が微黄色粉末として得られる。

薄層クロマト（シリカゲル）Ｒｆｏ．４０（酢酸エチル
ベンゼン １：１０）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１
３） ６跡：１．４５（Ｃ・（ＣＨ３）３・一重線）１
．球（２位ＱＣＨ３・一重線） １．６８（２位８ＣＨ３・一重線） ３．７５（ベンジル位ＣＨ２Ｎ・四重線）４．５３（３
位日・一重線） ４．５５（５位日・二重線） ４．８２（ＣＯＯＣＨ２ＣＯｌ３・四重線）５．２０（
ベンゼンの４位ＯＨ・一重線）５．４０（６位日・一重
線） ７．１８（ベンゼンの２，６位日・一重線）実施例 １
６ｑ−メトキシ−６８一（４−ヒドロキシー３，５ージ
ーｔｅｎープチルベンジリデンアミ／）べニシラン酸
２，２，２−トリクロルェチルエステル６一（４ーヒド
ロキシ−３，５−ジーにｒｔ一プチルベンジルアミノ）
べニシラン酸 ２，２，２ートリクロルエチルエステル
５００の９を１，２−ジクロルェタン７叫にとかし、０
０で蝿梓下二酸化鉛１．７夕を加え１時間後炉週、炉液
にメタノール１５の‘を加え１糊時間放置後溶媒を留去
しシリカゲルのカラムクロマト（展開液：酢酸エチル−
ベンゼン １：２０）で精製すると表題の化合物１９０
雌が淡黄色粉末として得られた。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）６脚：１．４５（
Ｃ・（ＣＨ３）３，一重線）１．斑（２位Ｑ ＣＨ３，
一重線） １．７０（２位８ ＣＨ３，一重線） ３．６０（ＯＣ比，一重線） ４．６２（３位日，一重線） ４．８５（ＣＯＯＣＨ２ＣＣ１３，一重線）５．６５（
５位日，ベンゼンの４位 ＯＨ，一重線）７．７３（ベ
ンゼンの２．母立Ｈ，一重線）８．５７（ベンジル位
ＣＨ＝Ｎ，一重線）薄層クロマト（シリカゲル）Ｒｆｏ
．４７（酢酸エチルーベンゼン １：２０）実施例 ２ ６Ｑーメトキシー６８−（４−ヒドロキシ−３，５ージ
ーｔｅバープチルベンジリデンアミ／）べニシラン酸
２，２，２−トリクロルェチルエステル６−（４−ヒド
ロキシー３，５ージ−ｔｅｒｔ一ブチルベンジルアミノ
）べニシラン酸 ２，２，２，ートリクロルエチルエス
テル２．８３の９をベンゼン３の上、メタノール７の‘
にとかし、氷冷蝿枠下２，３ージクロルー５，６ージシ
アノ−ｐ−ペンゾキノン２２３のｐのベンゼン４の【溶
液を滴加、２０分後２，６−ジーにｒｔ−ブチルーｐ−
クレゾール４０の９を加え更に室温で１時間燈梓後、反
応液を濃縮し、残留物をベンゼンで抽出、抽出液を濃縮
し残留物をシリカゲルのカラムクロマト（展開液：酢酸
エチル−ベンゼン １：２０）で精製すると表題の化合
物１２０の９が淡黄色粉末として得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１乃至Ｒ＾５は反応に関与しない基を示
   す。 ）を有するペナム化合物を酸化した後低級アルカノール
   を作用させるか又は低級アルカノールの存在下酸化する
   ことを特徴とする式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１乃至Ｒ＾５は前述と同一意義を有し、Ｒ
   は低級アルキル基を示す。 ）を有する６α−アルコキシペニシリン誘導体の製法。