JPS59134784A - アミノチアゾ−ル酢酸誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、β−フクタム系抗生物質の有用な合成中間体
になる新規なアミノチアゾ−／Ｉ’酢酸誘導体及びその
製造法に関するものである。

従来より、勝れた抗菌活性を有するペニシリンセファロ
スポリン類等のβ−ヲクタム系抗生物質の有用な合成中
間体として２−（２−アミノチアゾ−／Ｌ／−４−イ／
Ｌ／）−（Ｚ）−２−（力μホキシアルキルオキシイミ
ノ）　　Ｑｔ’　Ｆ　ｇ　１体が知られており、例えば
第３世代の抗生物質として知られるセフタジジム（ｃｅ
ｆｔａｚｉｄｉｍｅ）等の１位側鎖に使用されているも
の、さらに第４世代の抗生物質になりうると考えられる
アゼチジノン類の側鎖にも使用できる可能性があるもの
等が知られておシ、今後この種のα位置換部にカルボキ
シル基を含む２−（２−アミノチアゾ−／Ｌ’−４−イ
／ｌ’）　−（Ｚ　）　−２−（カルボキシアルキルオ
キシイミノ）酢酸誘導体の利用はますます盛んになると
考えられる。

このよりな２−（２−アミノチアゾ−／ｌ／−４−イル
）−（Ｚ）−２−（力μホキシアルキルオキシイミノ）
酢酸誘導体の製造法は種々の方法が発表されているが、
これらのうち工業的に有利な方法は大きく分けると次の
二つに分類する事ができると考えられる。その−っは、
アセト酢酸アルキルエステルを原料とし、亜硝酸アルカ
リでオキシム化してオキシイミノ酢酸エステルとし、次
いでオキシムをエーテル化した後にハロゲン化し、最後
にチオ尿素で閉環する方法で、他方は、４−クロロアセ
ト酢酸クロリドを原料とし、これをエタノール、ゲタノ
ール等と反応して４−クロロアセト酢酸エステルとし、
次いで亜硝酸アルカリでオキシム化した後、チオ尿素で
閉環し、２−（２−アミノチアゾ−ｚＬｚ−４−イ／ｌ
／）−（ｚ）−２−１：Ｆロキシイミノ酢的エヌテμ類
とし、こレヲエーテル化する方法である。

かぐして得られる２−（２−アミノチアゾール−４−イ
／ｌ／）−（Ｚ）−２−（カルボキシアルキルオキシイ
ミノ）酢酸誘導体は、酸ハライド、酸加水物、活性アミ
ドの形でβ−ラクタム系抗生物賃を合成する時のアシμ
化剤として利用される。そのアシル化反応においては、
副反応防止のためにアミノ基ヲ保護シた２−（２−アミ
ノチアゾ−／１／−４−イ／Ｉ／）−（Ｚ）−２−（カ
ルボキシアルキルオキシイミノ）酢酸誘導体を用いる必
要があり、そのために、従来の合成法では主にアミ７基
が保護された２−（２−アミノチアゾ−）ｖ−４−イ／
Ｉ／）−（Ｚ）−２−（力μホキシアルキルオキシイミ
ノ）　ｆｉ？　ｆ！？　ＩＷ　ｊ４Ｖ体が合成されてい
る。また、２−（２−アミノチアゾ−７１／−４−イル
）　−＜　Ｚ　）　−２−（力μホキシアルキルオキシ
イミノ）酢酸誘導体のカルボキシアルキルオキシイミノ
部分の力μホキシル基と酢酸部分の力μホキシル基とは
化学的性質が似ているので、酸ハフイド、酸無水物、活
性アミＦ管の反応性ｒＡ誘導体心〈前に、カルボキシア
ルキルオキシイミノ部分の力ｐポキシ／’　、４ｋを保
醗して副反応の原因を除いておく必要がある。このカル
ボキシアルキルオキシイミノ部分の力〜ボキシ／１／晶
の保護基として接触ｉＭ九で除去できる保藤基たとえば
ｐ−ニトロベンジμ基等が用いられているが、上記β−
ラクタム糸抗生物質の合成におけるアシル化反応後の脱
保護が困難なため工業的には不利であり、また、酸によ
る加水分解で除去可能と考えられているｔｅｒｔ−ブチ
μ基も州いられているが、酢酸部分のカルボキシル基が
主にアルキル基でエステル化されている上記２−（２−
アミノチアゾ−／１／−４−イ／Ｌ’）−（Ｚ）−２’
−（カルボキシアルキルオキシイミノ）へ１酸誘導体の
第二番Ｈの製法では、反応性ｉ、＃　７／ＪＬ汁にｊｉ
’６ｉ、　＜前の１況工ステル化反応の際に同時にｔｅ
ｒｔ−ブチル基も除かれてしまう。従って、アミノ基及
び酎・酸部分のカルボキシル基が保護されておらずカル
ボキシアルキルオキシイミノ部分のカルボキシル基のみ
が保護されたアミノチアゾール酢酸銹２ツメ体を１業的
に有利に製造する方法は、いまだＪｉｌ＋、’立されて
いない。

本発明者等は、２−（２−アミノチアゾ−）ｖ−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−（カルボキシアルキルオキシイミノ
）酢酸誘導体をβ−ラクタム系抗生物質の合成のための
アシル化剤として利用するに当り、粘性チオエステルの
形で用いれば副反応防止のためのアシル化反応前のアミ
ノ基の保４及び同７７１し化反応後のアミノ基の保膜基
の脱保護の工程を’６’ｈｌｉ＞できる仁とを知り、そ
の原料になるアミノ基及び酢酸部分の力μポキンｐ基が
保護されていない台でカルボキシアルキルオキシイミフ
部分の力／Ｌ’ｙＮキシｐ基が保護された２−（２−ア
ミノチアゾ−／Ｌ’−４−イ／’）−（Ｚ）−２−（力
μホキシアルキルオキシイミノ）１□１Ｆ酸誘導体の工
業的に有利な製造法を種々検削した。その結果、種々の
工程の組合せが考えられる中から、ジケテンとハロゲン
を反応させ、次いでβ−低級アルキルまたはフェニルチ
オまたはヌルホニｐエチルアルコールと反応させた後に
亜硝酸またはその塩でオキシム化し、さらにチオ尿素ま
たはその塩と反応させた後にオキシムのエーテル化を有
利に進め、必要に応じて酸化すると、得られる化合物の
酢酸部分のカルボキシル基の保護基が選択的に容易に除
去でき、予懇外にも式 〔式中、Ｒよ　、Ｒ２は水素または低級アルキμ基を、
Ｖは水酸基または２−ベンゾチアシリルチオ基を示す〕
で表わされる新規なアミノチアゾール酢酸誘導体のＶが
水酸基である化合物またはその塩が収率よく得られるこ
と、得られたｙ’−１＜水酸基である化合物Ｃｉ）また
はその堪と２，２−ジチオビス−ベンゾチアゾールとを
反応させると容易にＷ′が２−ベンゾチアシリルチオ基
である化合物〔ｌ〕′またはその塩の活性チオエステル
が得られ、との活１１ミチオエステルがβ−ラクタム系
抗生物質の有利な合成中間体になることを見出し、これ
らに基づいて本発明を完成した。

即ち、本発明は、 ジケテンとハロゲンを反応させ、得られる４−ハロゲノ
アセト酢酸ハフイドと式 ％式％） 〔式中、Ｒは低級アルキμまたはフエニル基を、ＷはＳ
またはＳＯ２を示す〕で表わされるアルコ−／ｌ’類を
反応させ、得られる式 ％式％（） 〔式中、Ｘはハロゲンを、Ｒ，Ｗは前記と同意義を示す
〕で表わされる化合物と亜硝酸またはその塩を反応させ
、得られる式 ） 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物とチ
オ尿素またはその塩を反応させ、得られる式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物また
はその塩と式 ％式％（ 〔式中、Ｘ′はハロゲンを、他は前記と同意義を示す〕
で表わされる化合物を反応させて、式〔式中の記−号は
前記と同、銖義〕で表わされる化合物またはその塩を得
、ＷがＳの場合はさらに酸化し、得られる式 Ｒ２ 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物を（
１〕塩基の存在十に加水分解するＷ′が水酸基であるア
ミノチアゾ−／１／　＋”＋ｈ酸誘導体ＣＩ）の…νの
法、あるいは（！す塩基の存在下に加水分解し、次いで
２゜２−ジチオビス−ベンゾチアゾールと反応させるＷ
′が２−ベンゾチアゾリルチオ基であるアミノチアゾ−
／ｌ’酢酸誘導体ＣＩ）の製造法に関するものである。

前記式中、Ｒ１＋Ｒ２は同一または５（■異なって水素
または低級アルキル基を示す。Ｒエ　、Ｒ２で示される
低級アルキル基としては、たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチμ、イソブチル、玄−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−グチルなどのＰ素数１ないし４の低級ア
ルキル基が用いられる。

Ｒよ　、Ｒ２の好ましい例は、共に水素またはメチル基
を示す場合、あるいは一方が水素で他方がメチル基を示
Ｊ−揚台である。Ｒは低級アルギル基寸たはフェニル基
を示す。Ｒで示される低級アルキル基としてｔよ、たと
えばＲ１＋Ｒ２でＪボべたごとき炭素依１ないし４の低
級アルキル基などが用いられる。好ましいＲの例は、メ
チル、エチルである。ｘ　、　ｘ’で示されるハロゲン
としては、たとえば塩素、臭素、ヨウ素、フッ素などが
用いられる。

又とＸ′は同一であってもよく、また相異なるハロゲン
を示してもよい。ｘ　、　ｘ’として繁用されるハロゲ
ンは、Ｊ？！素、臭素である。ＷはＳまたはＳＯｌを示
す。Ｗ′は水酸基または２−ベンゾチアゾリルチオ基を
示す。

本発明方法では、まずジケテンとハロゲンを反応させて
４−ハロゲノアセト酢酸ハライドを得る。

本製造方法は、まずジケテンと当モμ又はやや少なめの
ハロゲンとを反応させる事により行われる。反応は溶媒
中で行なわれてもよい。溶媒にはたとえば塩化メチレン
、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、酢酸エチ
ルのようなエステル類、エーテμ、ジオキサンのような
エーテ／ｖ類が用いられてもよい。反応は萌７ｉｖ　−
７０°〜１０′Ｃの冷却下で行われてもよい。反応時間
は極めて短かく、一般にハロゲンを添加した時点で終了
してもよいが、ハロゲンの添加後３０分醍展世拌するだ
けでも良い。かくして得られる４−ハロゲノアセト酢酸
ハライドは、公知の手段たとえば４縮、溶媒抽出、液性
変４１ハ、結晶、クロマトグラフィー等でｉ！−＃　Ｍ
Ｖ　ｆｉｉＶすることもできるが、単１・・１卜するこ
となく反応〆化合物の′！！：ま次の工作の原料として
供するのが有利である。

ｒＩｉｔ　Ｈｔ２方法で（＋＋られる４−ハロゲノアセ
トｆＩＩ￥ｅハライドとアμコー／ｌ’偵（Ｊｌ　）を
反応させると、化合物（Ｊｌｌ　）が得られる。

４−ハロゲノアセト酢酸ハライドと当モ／１／飛または
やや少なめのアルコ−１ｖ類（１１）を反応させるのが
よい。反応は溶媒中で行なわれてもよい。

溶媒としては反応を阻害しないものなら何でも艮＜、例
えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロ
ゲン化法化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジエチルエーテル等のエーテ／Ｉ／類等が好んで使用さ
れてもよい。また、塩基の存在下に反応を行なうのが有
利であり、このような塩基としては、例えばピリジン、
ピコリン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアニリン等の芳査族アミン、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン等の脂肪族第三アミン等が使用
されてもよい。塩基の使用量は、アルコ−ｔｖ川（Ｊｌ
　）　１モルに対して１〜３モル程度であってもよい。

通常冷却ドないし室温（−２０〜４０°Ｃ）で行なわれ
てもよい。反応は　一般に数十分間から数時間で完了さ
れてもよい。得られる４−ハロゲノアセト酢酸エステル
〔■〕は通常の精製法例えば蒸留、転溶、再結晶等で精
製できるが、本反応は高収率で進行するので、特に精製
せずに反応混合物のままで次工程へ進める事もできる。

次いで４−ハロゲノアセト酢酸エステ）Ｖ　（ｆｉｔ　
）と亜硝酸またはその塩とを反応させてオキシム化する
。

本反応は一般に化合物〔１［〕と亜硝酸をほぼ当モ／Ｌ
’量反応させるが、亜硝酸をやや過剰に用いてもよい。

ｄｌｊ硝酸はそのままで用いてもよいが、たとえばナト
リウム、カリウム等のアルカリ金１馬との塩として用い
てもよい。反応は溶媒中で行なわれてもよい。冷却下な
いし室温（−５０〜５０°Ｃ好ましくは−１０〜４０”
Ｃ）で反応させてもよい。

溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジエチルエーテＡ／等のエーテ／Ｌ／類、氷酢酸等の脂
肪駿又はその混合物等が用いられてもよい。

これら溶媒に水を任意に加えてもかまわない。また、溶
媒に亜硝酸塩（たとえばナトリウム塩等）の水溶液を添
加することにより水を反応系に加えることもできる。反
応は原料の使用餓、溶媒等によシ異なるが通常極めて短
時間（２０分間〜３時間）で進行する。得られるオキシ
ｌ、体〔１ｖ〕はたとえば蒸留、溶媒抽出、加縮、再結
晶等の公知の手段で精製する事ができるが、通常はまっ
たく精製の必要はなく反応混合物のまま次の工程の原料
として用いられる。

次いでオキシム体〔１ｖ〕とチオ尿素またはその塩とを
反応させれば式（Ｖ）の化合物またはその塩を得る手が
できる。

化合物〔■〕１モｌしに刺し通常１モルないしやや過剰
のチオ尿素またはその塩が反応させられるが、反応に支
障のない限りチオ尿素またはその塩を過剰に用いること
もできる。チオ尿素の塩としては、たとえば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸等の鉱酸等との塩が用いられても
よい。本反応は通％浴媒中で行ない、とりわけ水および
水と混合できる溶媒、たとえばメタノール、エタノ−＃
専のアルコ−／１／類、アセトン、ジエチルケトン等の
ケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチル
ニーデル等のエーテル４Ｈ１Ｎ　、　ｔｈ−ジメチルホ
ルムアミド、１１Ｊ、Ｎ−ジメチルアセトアミＦ等の酸
アミド類、Ｎ−メチルピペリドン等のｆ（Ｕアミン類の
ようなＪ　ＩＬ’＆との混合物中で行なわれてもよい。

さらに、本反応を塩基性物質の存在下に行なうとシン異
性体（Ｖ）が選択的に得られる。

塩基性物質としては、たとえば低級胆肪族力〜ボン酸の
アルカリまたはアルカリ土類金属塩、ｐＫａ９．５以上
、よシ好ましくはｐＫａ　　９　、８−１２．。

の勲機ないしは有機塩基等が本反応の目的に用いられで
もよい。低褪脂肪族カルボン酸塩の例としては、たとえ
ば百Ｆ酸ナトリウム、　ｒｉｐ酸カリウム。

ヘト酸カルシウム、酢酸バリウム、ギ酸ナトリウム。

プロピオン酸ナトリウム、ヘキサン酸カリウムなどの炭
素数１〜６の低級脂肪族カルボン酸塩；無機塩基として
は、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸
のアルカリ全屈１焦；有機塩基としては、たとえばトリ
メチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミンな
どの炭素数１〜４の低級アルキルのトリ［置換アミン、
および、たとえばＮ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピ
ロリジン、Ｎ−メチルビペヲジン、Ｎ−エチルピペラジ
ンなどのＮ一度素数１〜２の低級アルキ／Ｌ’置換の５
〜６０の卯状アミンなどが用いられてもよい。

また、たとえば約１１記Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、　ｒＴ　、↑■−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
ピロリドンなどを溶媒として用いる場合は、上記の塩基
性物質の添加は必ずしも要さない。このような塩基性物
質の添加量は、原料、溶媒の種類等により異なるも、通
常化合物ｔ−ＪＶ）１モルに対して０．５〜１．５モル
であってよい。反応は通常０〜４０　’Ｏで行なわれて
もよい。反応に支障のない限り冷却または加温すること
により反応速度をｉｉ’：“１１°ｊしてもよい。１０
分間〜４時間で反応を終了してもよい。かくして得られ
る式（Ｖ）の化合物はたとえば蒸留、液性変換、結晶化
、再結晶等の公知の手段でｌｆｔ精製する亭ができる。

アンチ異性体が混入している場合には、公知の方法たと
えば結晶化、クロマトグツフィーなどに従って分離する
こともできる。また、化合物（Ｖ）はチアゾール環の２
位に塩基性のアミノ基を有しているので、常法に基づい
てたとえば酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機
酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、ア
ルギニン、アスバフギン峻、グルタミン酸など酸性アミ
ノ酸等との塩としてｌｉｔ　離Ｍ製することもできる。

次いで化合物（Ｖ）またはその塩と化合物（Ｖｌ　）と
を反応させ、ＷがＳの場合はさらに酸化して式〔■〕の
化合物またはその塩を製造する。

化合物（Ｖ）はアミノ基がＡＩ　婦のままのものがある
いは前記のごとき酸との塩を形成しているものが原料と
して用いられる。化合物（Ｖ）またはその塩１モルに対
して理論上１モルの化合物（Ｖｌ　）を反応させればよ
いが、通常化合物（−Ｖ’）またはその塩１モルに対し
て１．５〜２．０モルの化合物（Ｖｌ　）を用いてもよ
い。反応は溶媒中で行なわれる。

使用される溶媒としては、たとえばアセトン。

メチルエチルケトンのようなケトン姻、アセトニトリル
、プロピオニトリル等のニトリｆｉ７類などが用いられ
てもよい。

また、反応を有利に進めるために反応系に塩基を添加し
てもよく、使用する塩基としては、反応を促進するもの
であれば特に制限されるものでないが、好ましいものと
してはたとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、次数水
素ナトリウムのような炭酸アルカリが用いられてもよい
。塩基の使用量は原料化合物（Ｖ）に対し１．５ないし
１０倍モル、好ましくは１．５〜５倍モルであってもよ
い。さらに、本反応を有利に進めるために、反応系特に
溶媒に水を加えてもよい。水の添加量は使用する溶媒に
苅して、０．１％ないし２％容量、とりわけ０．５ない
し１．５％容量であってもよい。反応温度は１０〜６０
℃であってもよく、とりわけ２０〜５０゛Ｃが好適であ
る。このような条件下では反応が定量的に進行し、０．
５〜３時間で原料の消失をみるので、この時点で反応を
終了することもできる。反応終了後、シン異性体の目的
物は公知の手段例えば抽出、液性質換、結晶化、蒸留、
クロマトグラフィー等で学順精製する事もできる。

化合物１、Ｖ〕のＷが８の場合には、得られる式〔式中
の記号は前記と同慧義〕で表わされる化合物（即ち、Ｗ
が８である化合物（Ｖ’））またはその塩をさらに酸化
して化合物〔■〕またはその塩を得る。このようなスル
フィドからス／Ｌ’　ｔｉｔンへの酸化は、酸化剤とし
てたとえは過酸化水素、オゾン又は過酸（例えばメタ過
９つ素数ナトリウム、過剤に触媒を加えると反応はより
容易に進行する。

例えば酸化剤に過酸化水素を用いる場合、たとえばモリ
ブデン酸アンモニウム、タングステン酸ナトリウムなど
を触媒量加えると反応はより」ｒくなる。酸化剤の使用
量は、ヌルフィトに対し２〜１５倍モル好ましくは２〜
７借モル用いられてもよい。反応は０〜４０゛Ｃで行な
われてもよく、好ましくは室温で行われてもよい。２〜
７時間で反応を完結してもよい。反応は、溶媒中で行な
われてもよい。７１３にはたとえばアセトン、アセトニ
トリル、木酢ｅのような親水性溶媒等が用いられてもよ
く、これら溶媒と水を混合して用いる褐１もでへる。

このようにして得られたスμホン〔■〕は公知の手段例
えば抽出、結晶化、クロマトグラフィー等で単離粕嫂す
る半もできるが、本反応の場合殆んど副反応が与られな
いので酸化反応が終了後直ちに次の工程、即し液性をア
ルカリ性にして加水分解反応を行う事もできる。

化合物（Ｖ’）　、　（■′〕、〔〜Ｉ〕は、化合物（
Ｖ）の場合と同様にチアゾ−）ｖ環の２位にアミノ基を
有しているので、常法に基づいて化合物（Ｖ）で記載し
たごとき塩と、して単離することもできる。

しかしながら、次の加水分解の工程においては、化合物
〔■〕またはその塩を単離することなく反応混合物のま
ま原料として供する方が便利である。

このようにして得られる化合物〔■１〕またはその塩を
塩基の存在下に加水分解すると、Ｗが水酸基である目的
物（Ｉ）または壬の塩が得られる。

原料として用いられる化合物〔■〕は、上記したごとく
化合物〔■〕の合成で得られる反応混合物をそのまま用
いるのが便利であるが、単離したものを用いてもよくそ
の場合は遊離のままであるいは上記のごとき塩の形で用
いられる。化合物〔■〕またはその塩の加水分解は化合
物〔■〕またはそのＩハに塩基を作用させる都によシ実
施されてもよい。本加水分解は、たとえば親水性溶媒中
で行なわれてもよい。また、反応を促進させるために、
水が加えられてもよい。たとえば化合物〔■１〕の合成
反応において塩基を用いる場合には、１■〕の合成反応
で得られる反応混合物に水を加えるだけで〔■〕の生成
に引δ売いてハ１水分解が超こりＷ′が水酸基である目
的物ＣＩ）が得られる。

、現水性ｆｆ１媒としてたとえばメタノール、エタノ−
／Ｌ’等のアルコ−ｙｖＷ４、アセトンのよりなケトン
類、アセトニトリルのようなニトリ／ｌ’＝ｌ’Ｉ４１
’が用いられてもよい。溶媒の使用量は、化合物〔■〕
またはその塩に対して２〜５０倍容屑好ましくは５〜１
０倍容量であってもよい。溶媒に水を混合してもよく、
混合する水は溶媒に対し０．５ないし１０倍容垣を用い
ると艮い。加水分解の温度は好ましくは５ないし５０゛
ｃであってもよい。使用する塩基はｐＨ９ないし１２程
度のものなら何でもよく、例えば重病酸カリウム、度数
カリウムのような広酸アルカリ類、トリエチルアミン、
イソプロピルアミン等の有機アミング貞等が用いられて
もよい。使用する塩基の量は、化合物〔■〕またはその
塩に対して当モル以上、５倍モ／Ｌ／＃度で良い。

加水分解は通常３０分ないし２時間で完結してもよい。

かくして得られるＷ′が水酸基である目的物ＣＩ）は、
前記のごとき公知の手段により単離精製することもでき
るが、単離することなく、反応混合物のまま次の反応の
原料として供することもできる。また、Ｗ′が水酸基で
ある目的物ＣＩ）はチアゾ−ｌ軸の２位アミノ基におい
て化合物（Ｖ）、〔■〕で述べたのと同様の酸塩として
単離できるほか、カルボキシル基を有しているので常法
によシたとえばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属
、力ρシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との
塩として単１雑することもできる。

かくして得られるＷ′が水酸基である目的物（Ｉ）ハ、
力μボキシμ基における活性チオエステル体、即ちＷ′
が２−ベンゾチアゾリルチオ基である化合物ＣＩ）また
はその塩に容易に導くことができ、β−ヲクタム系抗生
物質の合成に有利なアシル化ハ１１として利用でき、従
来法では副反応防止のためにアシμ化反応前に必要であ
ったアミノ基の保護基の導入及び同アシル化反応後のア
ミノ基の保護基の除去工程を不要なものとする。

Ｗ′が２−ベンゾチアゾリルチオ基である化合物（、Ｉ
）またはその塩は、Ｗ′が水ｒｉｌｙ基である化合物Ｃ
Ｉ）またはその塩と２，２−ジチオビス−ベンゾチアゾ
ールとを反応させることにより合成される。

Ｗ′が水酸基である化合物（Ｉ）の塩としては、たとえ
ば前記で述べたごとき場などがＩｒＪいられてもよい。

２，２−ジチオビス−ベンゾチアゾールは、Ｗ′が水酸
爪である化合物ＣＩ）またはその塩１モルに対して１〜
４モ／１’量用いられてもよい。

本反応をよ、分子中に水ｊ′４：、Ｊ基を持たない不活
性な有（１溶媒中で行なわれてもよい。反応を促進させ
る目的で、反１心系にホスフィン類１１またはホスファ
イト類が加えられてもよい。ホスフィン類としては、タ
トｊｉ＝ｌｒ！　）リフェニμホスフィン等のアリール
ホスフィン類等が用いられてもよい。ホヌファイトノ１
１としては、たとえば亜すン酸トリメグール、亜リン酸
トリエチル等のトリー低級アルキルホスファイト頬等が
用いられてもよい。ホスフィン類またはホスファイト類
は、Ｗ′が水酸基である化合物〔工〕またはその塩１モ
ルに列して１〜２モ／Ｉ／ｉｔ用いられてもよい。不活
性な有機溶媒は、たとえばジクロロメタン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素ＪＫｆ、゛ｙセトニトリｐ１
プロピオニトリμ等のニトリ／１／類１、自ｊＮ＆エチ
ル、西Ｈ賞イソプロピル等のエヌテル舶等であってもよ
い。好ましい有イ森溶謀としては、たとえばアセトニト
リ／Ｉ／管のニトリ／１／類等が用いられてもよい。溶
媒の使用量は、Ｗ′が水酸基である化合物ＣＩ）または
その塩の１０〜５０借昆（重量）であってもよい。原料
のＷ′が水酸基である化合物〔工〕を溶解させるために
、溶媒に塩基を加えてもよい。このような塩基としては
、たとえばピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチ
ルアミン等の有機塩基が用いられてもよい。塩基の使用
量は、Ｗ′が水酸基である化合物ＣＩ）またはその塩１
モルに対し１〜２．５七μであってもよい。反応温度は
、−３０〜＋５０’Ｃ，女ｆましくけ一２０〜２５°Ｃ
１特に好まＬ＜は−５〜＋５”Ｃであってもよい。反応
時間は１〜２０時間程ｔｙ−でよい。生成するＷ′が２
−ベンゾチアゾリルチオ基である化合物ＣＩ）は沈でん
するのでろ取する事により単離されてもよい。要すれば
反応液を水にあけ溶媒で抽出後ｎ−ヘキサン等を添加し
て沈でん物をろ取する事によっても得る事もできる。か
くして得られるＷ′が２−ベンゾチアゾリルチオ県であ
る化合物〔■〕は、チアソール環の２位アミノ基におい
て化合物（ｖ）で述べたのと同様の酸塩として学１碓す
ることができるが、β−ラクタム系抗生物質の合成のア
シル化剤として用いる場合には酸塩として単Ｈトしなく
てもよい、。

かくのごとくして、たとえば２−（２−アミノチアゾ−
／Ｌ’−４−イ／ｌ／）−（Ｚ）−２−（ｔ−ブトキシ
カルボ二μメトキシイミノ）−酢酸または２−（２−ア
ミノチアゾ−ｚＬ／−４−イ／ｌ’）　−（Ｚ）−２−
（１−ｔ−グトキシカμボニ／ｌ／−１−メチルエトキ
シイミノ）−酢酸を２−ベンゾチアゾールチオエステル
体として、７−アミノ−３−ピリジノメチ１ｖ−３−セ
フェム−４−力ｐボキシレートと反応させた後カルボキ
シル基の保唾基を常法に従って除いて、７−（２−（２
−アミノチアゾ−／ｌ／−４−イル）−（Ｚ）−２−（
力μボキシメトキシイミノ）アセタミドクー３−ピリジ
ノメチ７１／−３−セフェム−４−カルボキシレートま
たはセフタジジへ（Ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ）（Ｕ、Ｓ
、Ｐ、　４．２５８＋０４１〕を得ることもできる。具
体的には、７−アミノ−３−ピリジノメチＩｖ−３−セ
フェムー４−カルポキシレート１モルに対して前記の２
−ベンズチアゾ−μチオエステル体を１七μ以上好まし
くは１〜４モル反応させることによシ行なわれる。

本反応は、溶媒中で行なわれてもよい。溶媒としては水
、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチ／Ｌ’、Ｎ　、　Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジンまたはそ
の他の反応に関与しない一般有１ｆｌｊ　溶媒が用いら
れてもよい。これらのうち親水性の溶媒は水と混合して
使用することもできる。

棟だ、たとえば次数アルカリ金属、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリン、Ｎ−メチルモルリン等のトリアルキルアミン、
Ｎ、ｌ１ｌ−ジアルキルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジアルキル
ベンジルアミンン、ピコリン、ルチジン、１，５−ジア
ザビシクロＬ４，３，ロ〕ノン−５−エン、１，４−ジ
アザビシクロＬ２．２．２）オクタン、１，８−ジアザ
ビシクロ（５．４．４）ウンデセン−７　％の塩基の存
在下に本反応を行なうことがでへる。塩基のうち液体の
ものは溶媒を兼ねて使用することができる。好゛ましい
溶媒としては、たとえば環化メチレンなどのハロゲン化
炭化水素類などが用いられてもよい。好ましい塩基とし
ては、たとえはトリメチルアミンなどのトリアルキルア
ミンなどが用いられてもよい。反応温度は特に限定され
ないが、通常冷却下ないしは室温で行なわれることが多
い。数分〜数十時間で反応は完了する。良好な結果を得
るために、反応温度はたとえば０〜４０′Ｃであっても
よく、反応時間はたとえば２分〜６時間であってもよい
。かくのごとくして得られる化合物は、常法に従って単
離した後にあるいは単離することなく反応混合物のまま
、カルボキンμ基の保護基を除く工程の原料として供さ
れる。

カルボキシμ基の保獲基の除去は、公知の手段たとえは
酸または塩基による方法などに従って行なわれてもよい
。本反応で得られる生成物は、自体公知の手段たとえば
濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、再結晶、分
留、クロマトグツフィなどにより単離精製することがで
きる。

また、前記と同様にして、たとえば２−（２−アミノチ
アゾ−／Ｌ’−４−イル）　−　（　Ｚ　）−２−（ｔ
ープトキシカμボニルメトキシイミノ）−酢酸の２−ベ
ンゾチアゾ−μチオエステル体と７−アミノノー３−メ
チルチオメチ／Ｉ／または〔（５−メチル−１．３．４
−チアジアゾ−ｙｖ−’ｌーイ／Ｌ／）チオメチルクー
３−セフェム−４−カルボン酸またはその塩と反応させ
、次いでｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ部分の
カルボキシル基の保護基を除いて、７β−（２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（カルボ
キシメトキシイミノ）アセタミドシー３−メチルチオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ジナトリウム塩〔
化合物（Ａ）、特開昭５６−８６１８８〕、または７β
−１２−（２−アミノチアゾ−ｆｉｙ−４−イ／ｌ’）
−（Ｚ）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセタミ
ド）−３−（＜　５−メチ／”−１１３１４−ジチアシ
ー／Ｌ’−２−イル）チオメチルシー３−士フエムー４
−カルボン酸ジナトリウム塩〔化合物（Ｂ）、特開昭５
４−１３５７９３）を得ることもできる。

かくして得られる化合物（Ａ）ｌ（Ｊ３）ｉＪ：、公知
セファロスポリン剤またはペニシリン剤と同様、注射剤
、カプセル剤９錠剤＋　’Ｉ’ｉｔ粒剤として投与でき
る。すなわち、化合物（Ａ）、（Ｂ）は、ニジエリチア
　コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　　ｃｏｌｉ）＋セフ
ティア　マルセッセンス（８ｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃ
ｅｓｃｅｎｓ）＋プロテウス　レトゲリイ（Ｐｒｏｔｅ
ｕｓ　　ｒｅｔｔｇｅｒｉ）＋エンテロバクター　クロ
アカニ（］Ｕｎｔｅｒ○ｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ）
　＋シトロバクター　フレランブイ。

（Ｃ１ｔｒｏｂａｃｔｅｒ　　ｆｒｅｕ−ｎｄ、ｉｉ　
）などのダラム陰性菌を含む広い範囲のＲ（に対してす
ぐれた抗菌作用を有し、β−ラクタメースに抵抗性を有
する化合物である。化合物（Ａ）、（Ｂ）は、たとえば
手術用器具から、ＯＩＪ述の磯生物を除去するための消
Ｊｆｊ剤または感染７１Ｅ治療剤として用いることがで
きる。化合物（Ａ）、（Ｂ）を感染症治療剤として用い
る場合、前述の微生物に起因するたとえば腹１１）ｋ内
感染ノ市、呼吸器感染症、尿路感染症等の感染ｉｉＥに
対し、人およびマウス、ラットを含む哺乳動物の体重１
　ｋＱあたシ０，５〜ＢＯＷ１日、より好ましくけ１〜
２０ｑ／日を１日３〜４回に分割して安全に投与するこ
とができる。投与の際の剤形としては、たとえば自体公
知の方法で製造される注射剤、カブ七μ剤、粉剤＋’＋
Ｎ粒剤１錠剤であシ、非経口または経口的に投与できる
。注射剤として用いられる場合の担体は、たとえば蒸留
水、生理食塩水などが用いられ、また、カブ七μ、粉剤
。

１項粒剤９錠剤として用いられる場合は、たとえば自体
公知の薬学的に許容される賦形剤（例、デンプン、乳糖
、白糖９度酸力μシウム、リン酸カルシウムなど）、結
合剤（デンプン、アラビアゴム。

カルポキシメチルセ／Ｌ／　ｆｌ−ヌ、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、結晶セルロースなど）、滑沢剤（例、
ステアリン酸マグネシウム、り／Ｉ／クナト）。

崩ｊＷ剤（例えばカルボキシメチルカルシウム、り〜り
等）と混合して用いられる。

次に実施例および参考例をあげて本発明を具体的に説明
する。なお、Ｎ　ＦＪ　Ｒヌベク）　ｔＶはパリアンＴ
　６０型（６０ＭＨｚ　）で測定し、テトラメチルシラ
ンを基準とし、δ（ｉＭをｐｐｍで表わす。また日はシ
ングレット、ｄはダブレット、ｔはトリプレット、ｑは
カルテラＦ＋ｍはマルチプレット、Ｊは結合定数、ＤＭ
ＳＯはジメチルヌルホキシト。

ｂｒはブロード、　ａｒｏｍは芳沓族を意味する。

実施例１ ジケテン８７．９ｙ（１，０４７モル）を塩化メチレン
２６０　ｔｎｌに溶解し一３５゛ｃに冷却した。

塩素１ｆスフ４．２ｆ（，１，０４５モ／Ｌ／）を−３
５〜−３０゛Ｃで約２時間かかって導入し４−クロロア
セチルクロリドの塩化メチレン溶液を製造した。

メチ／ｌ／　、ｚ　ｉｖホ＝＃ｘり／　−ｔＬ／１００
　ｆ　（０，８０５モ／Ｌ／）を塩化メチレン１３０ｙ
ｌに溶解しピリジン６３．７ｆを加えた。この溶液にさ
きの４−クロロアセトアセチルクロリドの塩化メチレン
溶液を−５〜０℃で約１．５時間がかって部用した。滴
加後３０分間かくはんした抜水にあけ、さらに塩化メチ
レン８００村を加え転溶した。水層を塩化メチレンで抽
出し、抽出した有Ｅｌｌをまとめ水洗した。有機層を濃
縮乾固した後塩化メチレン５゜ｔｔｔｌに溶解しこれに
イソグロビルエーテル２０（Ｉｔｌを加え晶出すると白
色のメチルスルホニルエチル４−クロロアセト酢酸エス
テ／Ｌ／１５６．３ｙ（メチルスルホニルエタノールか
らの収率８ｏ％）が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨｚ　＋　ａＤｅ１３）δ：３．０
０（３Ｈ，５ｖ８０２　ＣＨ３）、３　、　ａｓ　（２
Ｈｒ　ｔ　、Ｊ＝７Ｈ２ｌ−ＣＨ２ＳＯ２−）１３．７
２（２Ｈ，ｓ、ＣＯＣ弘ＣＯ）＋４．２５（２Ｈ，ｅ。

ＣＩＧＨ２ＧＯ）、４．６０（２Ｈ，ｔ、、Ｔ＝７Ｈ２
、Ｃ０ＣＨ２ＣＨ２） ＫＢｒ　　　−１ １ＲＩ／　　　　α　　：３４３０．　１７４５．　１
７３０ａＸ 実施例２ 実／１ｆｆｌｌ＋で得られたメチルスルホニルエチル４
−クロロアセト酢酸エステル１５６．３ｆＩ（０，６４
４モ／Ｉ／）を氷酢酸３１５ｔｔｔｌにけんだくし５°
Ｃ以下に冷却した。水１４（ｌｒｔＫ溶解した亜（１自
酸ナトリウム４４．４〕（０，６４４モ＃）の溶液を０
〜５　’Ｃで約２時間かけて加えた。３０分間かくはん
した後氷水に加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥ＬＰ＆Ｋを留去すると油
状のメチルヌルホニルエチ／Ｌ／４−クロロ−２−ヒド
ロキシイミノアセトｒ’ｉｔ’　酸エステ、／Ｉ／１４
８．７ｙが得られた。

ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＤＭ８０−ｄ６　）／ｊ：１．９
０（３Ｈ＋８．８０２ＣＨ，）　、　３．５２（２Ｈ、
ｔ　、Ｊ＝７１（ｚ　＋ＣＨ２５Ｏ２−）　＋　４−５
８　（２Ｈ、ｔ　、Ｊ　＝　７　ＨＺ　。

Ｃ旺ＣＨ２５Ｏ２）、４．８７（２Ｈ，ｅ、Ｃ１０進−
）ＩＲ（Ｎｅａｔ）ｃＷＩ　：３２５０．１７５０，１
７１０．１６３５実施例３ 実ｈ（ｌｉ　ＷＩＪ　２で得られた油状のメチルスルホ
ニルエチ／Ｌ／４−クロロ−２−ヒドロキシイミノアセ
トｔ’ｉＦ酸エステ／Ｌ／１４８．７ｙ（０，６１３モ
／Ｌ／）をエタノール５９４＊ｔ、水６０＊／の混液に
溶解し、これにチオ尿素５０．０ｙ（０，６５６モ／Ｉ
／）酢酸ナトリウム７４．４ｙ（０，５４７モμ）を固
体のまま加えた。２５〜３０°′Ｃで約３０分間かくは
んした後エタノ−）ｖ３００ｒｒｒｌを加え０゛Ｃ以下
に冷却した。析出する結晶をろ取すると白色のメチルス
ルホニルエチ／ｌ／　　２−（２−アミノチアゾ−／ｌ
／−４−イ／ｌ／）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ西
？酸エヌテ＃１０４．３ｆが得られた。（メチルヌルホ
ニルエチ／＋７４−クロロアセト酢酸エステルからの収
率５５．２％） 元素分析値　Ｃ８Ｈ工、Ｎ３０５Ｓ２＝２９３．３１削
算値　Ｃ３２，７６％、　Ｈ３，７８％、　Ｎ　１４．
３３％実測値　Ｃ３２，２２％、　Ｈ３，７２％、　ｌ
’１１３．９５％Ｎ　Ｍ　Ｒ（’６０ＭＨｚ　、ＤＭ８
０−ｄ　６）δ：３．００（３Ｈ，ｓ。

５ｏ２ＣＨ３）１３．５８（２Ｈ１ｔ、Ｊ＝７Ｈ２，−
Ｃ１２８０２）。

４．６２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ０ＣＨ２Ｃ，Ｎ２
）、６．９０＜　Ｉ　Ｈ＋　ｓ　＋チアゾー１ｖ５−　
Ｈ’、　）　、７−１０　（２ＨＴ　Ｂ　。

ＮＮ２−　） ＩＩＲνＫＢｒｔＭ−１：３４５０＋　　３３００．　
１７２０＋ａｘ １６１０、　１５３５．　１４０８．　１２９０実施例
４ 実施例３で得られたメチルスルホニルエチル２−（２−
７ミノチアゾー）ｖ−４−イ／Ｌ’）−（Ｚ）−２−ヒ
ドロキシイミノ酢酸エステ／Ｉ／１０ｙ（０，０３４１
モル）をアセトン２００＊？にけんだくし、ブロモ酢酸
ｔ−ブチル９．９Ｅｌ（０，０５１２モル）を加えた。

水０．６庁ｌを加え、さらに無水度数カリウム＋　８．
８５９を加え４０°Ｃで２時間かくけんした。かくして
得られる反応液に水２００簿／を加え３０〜３５°Ｃで
約１時間力くはんするとメチルスルホニルエチＩ’４；
カ加水分解されて脱離した。加水分解液に酢酸エチルを
加え転溶した。有イ叛層を水で抽出し水層をまとめ２　
Ｎ　−ＨＣｌ水でｐＨを２とすると白色の沈でんが析出
した。ｔ／ｉ出結晶をろ取し乾燥すると白色の２−（２
−アミノチアゾ−／Ｌ／−４−イ／Ｌ／）　−（Ｚ　）
　−２−（ｔ−ブトキシカルボ二μメトキシイミノ）−
酢酸９．０ｙが得られた。（収率８７．６％）元素分析
値　Ｃ工、Ｈ工、、Ｎ３ａ、ｓ・０．５Ｆ！２０として
計算値　Ｃ４２，５８％、　Ｉ（５，２０％、　Ｎ　１
３．５４％。

８１０．３３％ 実測値　Ｃ４２，６２％、　Ｈ５，２３％、　Ｎ　１３
．７４％。

Ｓ　１０．８７％ Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ）Ｉ　ｚ　、ＤＭ８０−ｄ６）δ：
１．４２（９Ｈ，ｅ。

Ｃ（ＣＨ３）３　）、　４．５５（２Ｈ，８，０ＣＨ２
Ｃｏ）、　６．８２（Ｉ　Ｈ＋　ｓ　＋チアゾーＩＶ−
Ｈ）　、７．２０（２Ｈ，ｂｒ、。

ＮＮ２） 工Ｒν　　ｆｆｉ　　：３３５０．１７４５．１６４０
ａｘ 【、ｌ　合成中１ｔｔ１体　メチルスルホニルエチｙｖ
　　２−（２−７４／チアゾ−／１／−４−イ／ｌ／）
−（Ｚ）−２−（ｔ−ブトキシカμボニルメトキシイミ
ノ）−酢酸エステルの単離法及び物性値 反応液を塩酸水にあけ酢酸エチルで抽出する。

有機層を水洗後濃縮乾固し酢酸エチルーイソプロピルエ
ーテ／’（１：　５　”）混液から結晶化するｍＮ　Ｍ
　Ｒ（６０Ｍ　ＨＺ　Ｉ　ＤＭＳＯ−ｄ６　）　　δ：
１．４２（９Ｈ，８゜Ｃ（ＣＨ３）５Ｌ　２．９９（３
Ｈ＋Ｂ　、ＣＨ３Ｓ０２）＋３．５８（２Ｈ、ｔ　＋　
Ｊ＝７Ｈｚ　＋　−ＣＨ２ＳＯ２）　、４．５９　（２
Ｈ。

８　、ＯＣＨ，Ｃ００）、　４．６１　（２Ｈ，ｔ　＋
Ｊ＝７Ｈｚ　。

−ＯＣ岨ＣＨ２５Ｏ２）＋　６．９８（ＩＨ，８，チア
ゾ−μｍ　Ｈ）　＋　７−２６　（２Ｈ＋　８　、ＮＨ
２−）ＫＩ３ｒ　　　−１ ｘ　　Ｒｖ　　　　　　　ｃｍ　　　　　：３４　１０
．　　　１７５ｏ＋　　　　１７１５゜ａｘ １６２３、　１５４０ 実施例５ 実施例３で得られたメチルスルホニルエチル２−（２−
アミノチアゾ−／Ｌ／−４−イ／ｌ／）−（Ｚ）−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エヌテ／Ｉ／６　ｆ（０，０２０
５モ／Ｉ／）をアセトン１２０ｇ？にけんりくシ、りｏ
　ｏ酢酸ｔ　−ブチ／ｌ／４　、６　Ｆ（０，０３０７
モ／Ｌ／）を加えた。水０−３６ｒ／を加え、さらに無
水炭酸カリウムｌ＋、３１Ｆ、ヨウ化ナトリウム６．１
３ｆＩを加え４０℃で４．５時間かくはんした。反応液
に水１２０ｙ／を加え３０−３５°Ｃで１時間かくはん
した。酢酸エチルを加え転溶し分液した有機層を水で抽
出した。水層をまとめ２Ｎ−ＲＣＩでｐＨ２とすると白
色の沈でんかりｉ出した。

沈でん物をろ取し乾燥すると白色の２−（２−アミノチ
アゾ−／Ｌ’−４−イ／Ｉ／）−＜ｚ＞−２−＜ｔ−グ
ト♀シカルボニμメトキシイミノ）−酢酸４．６３ｙ（
収率Ｔ５％）が得られた。

実施例６ （１）　　ジケテン８４０Ｆを塩化メチレン２．５２Ｊ
？に溶解し一３０゛Ｃ以下に冷却した。壜素ガス７０８
ノを−３５〜−３０゛Ｃで約２時間かかって導入した。

３０分間かくはんした後−２０℃以下でメチルスルホニ
ルエタノ−）’９５３ｆとピリジン６０８ｆを塩化メチ
レン１．２４に溶解した溶液を３０分間以内で加えた。

反応液を除々に昇温し−５“Ｃで約１時間反応させた。

反応終了後、反応液に塩化メチレン８ｅを加え、次いで
水７ｇに注加した。

有機層と水ノ醪を分液し水層をさらに塩化メチレンで再
抽出した。有４１＃、層をまとめ水で洗浄した。有機層
を減圧上濃縮乾固し無色の結晶を得た。

（２）　　得られた結晶を酢酸エチ１ｖ１．８７！Ｍ’
および氷酢酸３．７５１の混液にけんだくし５℃以下に
冷却した。水１．６６５＃に溶解した亜硝酸ナトリウム
５３０ｙの溶液を０〜５　”Ｃで約２時間かけて滴加し
た。滴加後３０分間反応した後、反応液を氷水１０ｅに
加え転溶した。分１ｉｉｌシた水Ｈ４に酢酸エチｌｖ５
ｇを加えｔｌ）抽出した。有機層をまとめ水洗したつ有
植層を減圧［萌縮乾固して油状物を得た。

（３）この油状物をエタノール８．３４ｇ及び水０．４
３１の混液に浴Ｉｎ　Ｌ、これにチオ尿素５３０ノ及び
酢酸ナトリウム１０４５Ｆを固体のオま加え、室温で１
時間反応した。反応終了後減圧濃縮した。妙さにエタノ
−ＩＶ８ｇを加え５°Ｃ以Ｆに冷却した復仇１１１結晶
をろ取した。ろ取した結晶を４０℃で真壁乾燥すると１
２５０ｆのメチルスｐホニ〜エチ／ｌ’　　２−（２−
アミノチアゾ−／Ｌ’−４−イ／ｌ／）−（Ｚ）−２−
ヒドロキシイミノ１１１１−酸エヌチルが得られた。メ
チルスルホニルエタノールからの収率は５５．５％であ
った。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ　Ｈｚ　＋　ＤＭ８０−ｄ　６）　
’　：　３−０２　（３１（、ｅ　＋Ｓｏ　Ｃ１（Ｌ　
３．５８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２５Ｏ２）。

　　３ ４．６０（２１１，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、０児−ＣＨ２）、
６．９０＜　Ｉ　Ｈ＋　ｓ　＋チアゾー）＋５−ｕ＞　
＋７−１６（２Ｈ，８１ＮＨ２−） 工Ｒ（ＫＢｒ）ｏ＋＋　　　：３４５０．　３３００．
　１７２０゜１６１０、　１５３５．　１４１０ 実施例了 突／Ｉｒ１−例３で得られたメチルスルホニルエチル２
−（２−アミノチアゾ−／ｌ／−４ニイ、１１／）−（
Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エステ／Ｉ／１０９を
アセトニトリ／Ｌ’２００ｔｌにけんだくし、クロロ酢
酸ｔ−ブチル７．７Ｆを加えた。水１．２ｔｑｌを加え
さらに粉末状無水炭酸カリウム１８．８５ｙを、最後に
Ｈつ化すＶリウム５．６ｖを加え室温て反応した。反応
終了後洗でん物をろ去した。ろ液に水３００ｙｔを加え
４０％伏酸広酸溶液をＰＨＩＯ〜１０．５に保ちながら
滴加し加水分解を行った。

反応終了後２Ｎ塩酸でｌ）Ｈ２とすると白色の沈でん物
が析出した。５　”Ｃ以下に冷却し析出結晶をろ取し乾
燥すると白色の２−（２−１ミノチアゾール−４−イ／
Ｌ／）−（Ｚ）−２−（ｔ−ブトキシカ〜ポニμメトギ
シイミノ）ＡＩ’醸ｒ、　０９　ｆが１１られた。

Ｎ　Ｍ　Ｔ？　（６０ＭＨ７＋　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
１．４０（９Ｈ，ｓ。

ＣＣＣＨ：’、）７．）、　４−５３（２Ｈ＋Ｆ３．Ｑ
Ｃリコｎ）、５．８０＜　Ｉ　ｎ　＋　８　！チアゾー
ｚｌｚ５−ＩＪ）＋７．２０（２Ｈ＋ｂｒ、。

ＮＨ２） ＩＲｖＫＢｒｔ’ｍ−１：３３ｂ０．１７４５＋　　１
６４０ａＸ 実施例８ （１）　　メチルスルホニルエチ／ｌ’２−（２−アミ
ノチアゾ−）Ｌ／−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキ
シイミノ酢酸エステｚＬ１５ｙ（０，０１７モル）を７
セトン１００ＷＩ／にけんだくし、２−グロモプロビオ
ンｒ７ｔ−ブチルエステル５．３３ノ（００ロ２５５モ
／Ｌ／）を加えた。水０．３　Ｎｔを加え、さらに無水
炭酸カリウム９．４ｙを加え４０℃で約２時間３０分か
くはんした。反応終了後、不溶物をろ去した。

ろ液を水１０（ｌｖ／に加えた後酢酸エチ／’　ｌ　５
０　ｍｌで抽出した。有機層を飽和食塩水５０罰で洗浄
した後、無水芒硝で乾燥した。芒硝をろ去後減圧濃縮乾
固した後、酢酸エチμｍイソプロピμエーテル混液（１
：５ｖ／ｖ）から結晶化した。０°Ｃ以「に冷却後す［
出結晶をろ取し減圧下に乾燥すると、白色の結晶である
メチルヌルホニルエチＡ／　　２−（２−アミノチアゾ
−Ａ７−４−イル）−（Ｚ）−２−（し−ブトキシカル
ポニ／ｌ／−１−メチルメトキシイミノ）酢酸エステＡ
７５．４９＜収率Ｔ５．４％）が得られた。

元素分析伯　Ｃ１，Ｈ２３Ｎ３０７Ｓ２＝４２１　、４
８ｄｌ算値　Ｃ４２，７５％、　Ｈ５，５０％、　Ｎ　
９．９７％実測値　Ｃ４２，９８％、　Ｈ５，３１％、
Ｎ９．γ１％Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ　Ｈｚ　、ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ：１．３１−１．４４（１２Ｈ９ｍ　、ＣＨ３
ＣＨとＣ（ＣＩ（３）３）、３．０２（３Ｈ。

ｅ　、８０２ＣＨ３）　、　３．４９（２Ｈ＋ｔ　、Ｊ
＝７Ｈｚ　。

Ｃ旦−ＣＨ５）、６．９６（ＩＨ，日、チアゾ−／１１
５−）１）。

７．２５（２Ｈ，ｅ、１ｉＨ２） ｘ　Ｒｖ　ＫＢｒａｙ−１：　３４００−２９９５＋　
　１７５０　。

ａｘ １７２０．１６３０．１５５０ （２）　（１）で得られたメチルスルホニルエチル２−
（２−アミノチアゾ−／ｌ／−４−イ／Ｌ／）　−（Ｚ
　）　−２−（ｔ−グトキシカμボニ／Ｌ’−１−メチ
ルメトキシイミノ）酢酸エステ／Ｉ１０．３ｙ（０，７
１ミリモ／Ｌ／）をアセトンｌ　２　ｔｒｔ／、　、水
６防ＣのｌＪ也液に溶角Ｉｔ、た。

３０〜３２°Ｃに加温し４０％伏酸広酸溶液をｐＩＴ１
０〜１０．５に保持しながら渦加した。ｊ文応終了後Ｉ
　Ｎ　−ＭＣＩ　　でｐＨ約６とした後、σえ圧下に溶
媒を留去した。さらにＩ　Ｎ−ｕｃｌでｐＨ２とすると
白色の結晶が析出した。冷却後ろ取し乾燥すると白色の
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２
−（ｔ−グトキシカルポニル−１−メチルメトキシイミ
ノ）酢酸０．ｌ８ｙ（収率８０．３％）が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨｚ　、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１
．３０−１．４０（１２Ｈ９ｍ　、ＣＪ−ＣＨとＣ（Ｃ
Ｈ，亙）　、　４．５５（ＩＨ＋ｑ　、Ｊ＝８Ｈｚ　、
−ｃ旦ＣＨ３）　、６．８２　（ｌ　）ｌ　、Ｏｒチア
ゾール５−Ｈ） ＫＢｒ　　　−１ 工Ｒｖ　　　ｔｙｘ　　：　３３５０，１７２５，１６
５０゜ａＸ １６０５．１４５５ 元素分析値　Ｃｌ２Ｈ，Ｎ３０５Ｓ−Ｈ３Ｏ＝３３３．
３６理論ＩＩα　Ｃ４３，２３％、　Ｈ５，７４％、　
Ｎ　１２．６１％実測ｆ＋Ｃ４Ｃ４３，０７％、　Ｈ５
，６５％、　Ｎ　１２．３６％実施例９ （１）　　ジケテン３９．５ｆ（０，４７０モ）ｖ）を
塩化メチレン１５０ｆｆ／に溶解し−３０”Ｃ以千に冷
却した。種木ガス３３．１Ｆ（０，４７モ、／１／）を
−３５〜−３０“Ｃで約１時間３０分かかって導入した
。３０分間かくはんした後−２０”Ｃ以下でエチｌＶス
ｌホ＝　Ａ／　エタノ−１ｖ５（１（０，３６２モ／Ｉ
／）、ピリジン２８．ｌ（０，３６２モ／Ｌ／）を塩化
メチレン７５ｙｔＶＣ（ｆ！解したｍ液を３０分間かか
って部用した。反応液をケｆｒｔ　Ｉ、　−５”Ｃで約
３０分間反応させた。反応終了後、反応ａ（を水にあけ
さらに塩化メチレン４００　ｍｌを加え転溶した。水腹
を塩化メチレンで抽出し、抽出した有機層をまとめ水洗
した。仔機層をムラ４１ｄ乾１ｉ’ｉｉ　Ｌエチルスル
ホニルエタノール−クロロアセト酢１峻エステ／ｌ’　
８７　、　Ｏ１′（ｉｌ−得た。（収率９３　、６％、
エチルスルホニルエタノールから計算） Ｎ　Ｍ　ＲＣ６０ＭＨ７、ＣＤＣ１３）δ：１．４０（
３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝８Ｈｚ　、ＣＨ２ＣＨ３）　＋　３．０５　（２Ｈ
＋　ｑｔ　Ｊ＝８Ｈｚ　＋５Ｏ２ＣＨ２ＣＨ３）　、３
．３２（２Ｈ＋ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ。

ＣＨ２Ｃ曳５Ｏ２）、３−７１（２Ｈ，ｓ　、ＣＩＣＨ
２ＣＯ−）。

４．３０（２Ｈ，ｏ、ＣＯＣ抛Ｃ○）、４．６０（２１
］、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ　、　Ｃ００Ｃ墜ＣＨ２５） Ｉ　ＲｖＫＢｒｒ、＊−’　：　１７４０　＋　　ｌ　
７３０ａｘ （２）　　（１）で得られたエチＩＶ　７．　／Ｌ／ホ
ニルエチ＃４−クロロアセト酢１１安エヌテ／Ｌ７８７
ｙ（０，３３９モ／Ｉ／）を氷酢酸１９０Ｗ！ｔと酢酸
エチル７５１のＣ４液にけんだくし１０°Ｃ以下に冷却
した。水１１００ｔｑｌＶＣ解した亜硝酸ナトリウム２
３．１’Ｌｖ溶液をＯ〜５　”Ｃで約１時間で加えた。

約１時間かくはんした後氷水に７Ａ］え酢酸エチルで抽
出した。有機層を水洗後、無水芒硝で乾燥し溶媒を減圧
下冒去すると白色結晶のエチルスルホニルエチ／Ｌ／４
−クロロ−２−ヒドロキシイミノアセト酢酸エステｔｖ
８４　、８ノが得られた。（収率８７．６％） Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ　Ｈｚ　、ＤＭＢＯ−％　）　’　
：　Ｉ　−２０（３Ｈ、ｔ　＋Ｊ＝８Ｈ２，ＣＢ２（Ｈ
３）＋　　３．１口（２Ｅ　Ｔ　ｑ、　＊　Ｊ　＝　８
　Ｈｚ　＋５Ｏ２ＣＨ，２ＣＨ３）　、３．５２（２Ｈ
、ｔ　、Ｊ＝８Ｈｚ　。

ｃＨ２Ｓｏ２ＣＨ２）　、４．６０　（２］Ｈ、ｔ　、
Ｊ＝８ＥＩｚ　。

Ｃ００ＣＨ，４ＣＨ２）、４．９０（２Ｈ，ｓ、ＣＩＣ
ＩＧＯ）工ＲｖｍａＸａｓ　　：３４５０．　１７４５
＋　　Ｉγ１０゜６３５ （３）　　（２）で見られた粗製のエチルヌルホニルエ
チｔｖ４−クロロ−２−ヒドロキシイミノアセト酢酸エ
ステ／Ｌ／８３．１ｌ（０，２９３モ／Ｌ／）をエタノ
ール３８４胛ｔ、水３Ｂ、４ｗｔの混液にｍ解しこれに
チオ尿素２２．３ｆ、酢酸ナトリウム３９．９Ｆを固体
のまま加え７’ｃｏ２５〜３０℃で約１時間がくはんし
た後エタノールを減圧下に留去し、水１１を加えた。５
　”Ｃ以下に冷却後析出する結晶をろ取すると、白色の
エチルスルホニ〜エチ／ｌ’２−（２−アミノチアゾ−
／ｌ／−４−イ／Ｌ’）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミ
ノ酢酸エステ１ｖ４５．ｌＦが得られた。（収率５０．
０％） 元素分析値　Ｃ９Ｈ１３Ｎ３０５Ｓ２＝３０７．３４理
論値　Ｃ３５，１７％、　Ｈ４，２６％、Ｎ　１３．６
ｌ％。

Ｓ　２０，８６％ 実ｚｌｉ！Ｉ値　Ｃ３５，２４％、　Ｈ４，２３％、　
Ｎ　１３．５２％。

８　２０．６８％ ＮＭ　Ｒ（６０ＭＨＺ　、ＤＮ　Ｓ　（）　−ｄ　６）
δ：１．ｌ！Ｈ３ｕ、ｔ。

Ｊ＝　８Ｈｚ　＋　−ＣＨ２ＣＨ３）　＋　３−１２　
（２Ｈ、ｑ　、Ｊ＝　８．ＨＺ。

５Ｏ２ＣＨ２ＣＨ３）　、３−５２　（２Ｈｔ　ｔ　、
Ｊ＝　８　Ｈｚ　。

−ＣＩ２ＣＨ，Ｓ　）　、４．５８（２）１　、ｔ　＋
Ｊ＝８Ｈ２゜０００Ｃ１１：≧、）＋６　．９０（ＩＩ
、ｓ、ヅーアゾール−５−Ｈン　。

７．１５　（２Ｈ＋日、ＮＨ８−） ＫＢｒ　　　−１ １Ｒｖｒ１１ａＸｒｓｔ　　　：３４００−３１００．
　１７３０゜１６１５、　１５３５ 実施例 （１）　　実ｈｌｒｉ　例９で得られたエチルスルホニ
ルエ＋／Ｌ’２−（２−アミノグーアゾール−４−イル
）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エステ１Ｖ６ｆ
（０，０１９５モル）をアセトン１８ＤｘｔＫけんだく
し、ブロモ酢酸ｔ−グチル５　、７　ＦＣｏ、０２９２
モル）を加えた。水０．９＊／を加え、さらに無水炭酸
カリウム１０．８ｙを加え、４０″Ｃで２時間かくはん
した。不溶物をろ去しろ液に水２００齢を加えさらに酢
酸エチ／ｌ／２ｏｏ胛ｌを加え転溶した。

水層をさらに酵酸工＋μで抽出した。有イ戊Ｎグをまと
め水洗した後、減圧下に濃縮乾固すると白色のエチルス
ルホニルエチ／Ｌ’２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ）酢酸エステ／Ｌ’６．０１が得られた。（収
率Ｔ３．０％） Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨ２，ＤＭＢＯ−ｄｆ３）　δ：１
．２０（３ｕ、ｔ。

Ｊ＝８１１ｚ　＋ＣＨ２ＣＨ３）　＋　１−４４（９Ｈ
，８１ｃ（ＣＨ３）３）。

３．１２　（２Ｈ、ｑ、　、Ｊ＝８Ｈｚ　、５ＣＨ２Ｃ
Ｈ３）　＋　３．５５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２
５）、４．５２−４．６０（４Ｈ、ｍ　、Ｃ００Ｃｑ　
ＣＯとＣ００ＣＨＨＣＨ２）　、７　、　Ｏ０（Ｉｎ２
日、チアゾ−／’−５−Ｈ）＋　７．２８（２Ｈ９ｓｌ
ＮＨ２−） Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’　：　３４００−２９５０．　
１７５０゜ａＸ １７４０、　１７１５．　１６３０．　１６１５．　１
５５０（２）　　（１）　−？’　１４られたエチルス
〜ホニルエチ／ｌ／２−（２−アミノチアゾ−／ｌ’−
４−イル）−（Ｚ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメ
トキシイミノ）酢酸エステル５．０ｆＩ（０，０１１９
モル）をアセトン−水の混１’１Ｍ（１：　ｌｖ／ｖ　
）　１００ｍ１ＶＣ浴Ｐｊ１・し、４０％伏酸広酸ウム
水溶液を３υ〜３５゛ｃでｐＨ１０〜１０．５で部用し
た。反応終了後、溶媒を留去しＩ　Ｎ−ＨＣｌで　ｐＨ
２とすると白色の＃’ｆ！ｉ晶が析出した。冷却後νｉ
出結晶をろ取し、２−（２−１ミノチアゾ−ｚＬ／−４
−イル）−（Ｚ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメト
キシイミノ）西Ｐｖ９２．８ｙを得た。（収率７８．１
％） 氷晶のＮＭＲ、ＩＲチャートは標品と一致した。

実施例１１ （１）　　ジケテン２０．５Ｆ＜０．２４４モ／ｌ／）
を塩化メチレン１００ｇ１に′１Ｂ解し、−３０℃以Ｆ
に冷却しながら塩素１７．３ｙ（０，２４４七ル）を尋
人して得た溶液に、−２５’Ｃ以下に保らながらフェニ
ルスルホニルエタノ−／Ｌ／３５　’Ｉ　（Ｕ、１８８
−ＴＩ＝Ｉｖ）とピリジン１４．９ｙ（０，１８８−ｅ
Ａ／）を塩化メチレン７５＋ｗ／に溶解した混液を３０
分間かかって簡加した。０°Ｃで約１時間１かくはんし
た後、氷水３００ｍ１にあけ分液した。水層をさらに塩
化メチレン１４０ｇ／で抽出した。有＋！ｌｉ層をまと
め水５０Ｏｒａｌで洗浄した。有機層を飽縮乾固ノーる
と油状のフェニ／Ｌ’ヌルホニ〜エチル４−クロロアセ
ト酢酸エステ／Ｌ’５４．９ｙ（収率９５．８％）が得
られた。

Ｎ　ＭＲ（６０Ｍ　ＨＺ　１．１）ＭＳＯ−ｄ６）δ：
３．４９（４Ｉ（、ｍ。

Ｃ；す０２とＯ思ρＣｏ　）、４．２０（２Ｈ，、Ｆ＋
。

ＣＩ　ＣＨ２−Ｃｏ）　、　４．４９（２Ｈ、ｔ　、Ｊ
＝８Ｈｚ　、Ｃｏ。

ＣシＬＣ）（２） 工Ｒｖ””ｔｃｍ’−’　：　１７５５＋　　１７３５
＋　　１４５０＋ａｘ ４００ （２）　　（１）で得られた油状のフェニｌｖ７．ルホ
ニ〜エチ／Ｌ′４−クロロアセト酢酸ｘ：ｘＴｌｖ５４
　、３　ｆ（０，１７８モ／Ｌ／）を酢酸１１９＊／と
酢酸エチル４７ｖｌｔの混液に溶解し５°Ｃ以１：に冷
却した。水６３ｗｔ１Ｋ溶解した亜硝酸ナトリウム＋２
．．３ｙ（０，１７８モ／Ｉ／）を約１時間かかって部
用した後さらに１時間かくはんした。反応液を氷水３０
０ｗ１Ｋあけ酢酸エチ／’５００ｓ＋／を加えて抽出し
た。

水層をさらに酢酸エチｌ　１００　ｙｔで抽出した。有
ａ層をまとめ、５％重そう水１００ｇ？で洗浄した。

有機層を減圧下で濃縮乾固し油状のフェニルスルホニル
エｆｌＶ４−クロー−２−ヒドロキシイミノアセト酢酸
エステ１Ｖ６２．５ｆを得た。（収率１０５．２％）こ
の油状物に酢酸が若干混入していた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨｚ　、ＣＤＣ１３）δ：３．５７
（２ｕ＋ｔ＋Ｊ＝８Ｈ７＋−ＣＨｚＳＣ’２）＋　４．
５０（２Ｈ，Ｒ，ＣＩＣＨ。

Ｃｏ　）　＋　４−６２　（２Ｈ、ｔ　、Ｊ　＝　８　
Ｈｚ、ＣＯ０ＣＩ１２　ＣＨ２）　＋７．５５−８．Ｕ
Ｏ（５Ｈ，ｍ、　　アロマティック）工ＲｖＮｅ８ｔ　
ａｒｔ−’：　３３０Ｌ　　１７５０＋　　１ｒｌＯ＋
ＡＸ ＋６３０．１５９０．１４５０ （３）（２）で得られた組成のフェニルヌルホニルエチ
／Ｌ／４−クロロ−２−ヒドロキシイミノアセト酸ｒｆ
Ｐｚ７Ｔｌｖ６２　、５　ｆ　（０、１８７モ／Ｌ／、
脚度補正せず）をエタノ−／Ｌ’２７３肩ｔと水２７．
３ｍｌの混液に溶解し、これにチオ尿素１４　、１　ｙ
（ｏ、１ａ５モｌｖ）、酢酸ナトリウム２５．１ｙ（０
，１８４モル）を固体のまま加えた。２５〜３０°Ｃで
約５時間かくはんした復水１１を加え５℃以［に冷却し
た。相−出した結晶をろ取すると白色のフェニルヌルホ
ニルエチ／ｌ’２−（２−アミノチアゾール−４−イ〜
）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エステ／Ｌ／２
８．４Ｉ／が得られた。（フェニルスρホニルエチ／Ｉ
／４−クロロアセト酢酸エステルからの収率４４．９％
） 元素分析値　Ｃ工、、　Ｎ０３　Ｎ３０．８２＝　３５
５　、３８理論値　Ｃ４３，９４％、　Ｈ３，６９％、
　Ｎ　１１．８２％。

ｓ　１Ｂ、０４％ 実測値　Ｃ４３，９０％、　Ｈ３，７３％、　Ｎ　１１
．４０％。

８１７．３７％ Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨｚ　、ＤＭＳＯ−６６）δ：３．
７７（２Ｈ９ｔ＋Ｊ＝８Ｈｚ、−ＣＩＩ２Ｓ）１４．４
８（２Ｈ，ｔ、Ｊ−８ｔＬＺ。

ＣＯＣ旺ＣＨ２）　＋　６．８０　（ＩＨｔ　８＋　チ
アゾール−５−Ｈ）　、７．２０（２Ｈ９ｓ　、ＮＨｚ
−）９７．５０〜８．００（５Ｈ，ｍ、アロマティック
）ＫＢ、ｒ　　−１ 工ＲＪ／ｆ１１ａＸ（′ｌｌ　：３４００〜３１００．
　１７２５゜１６１５．１５３５ 実施例１２ （１）実施例１１で得られたフェニ／Ｌ’ヌルホニルエ
チ／Ｌ’２−（２−アミノチアゾ−／ｌ／−４−イ／し
）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エステ／ｌ１５
ｙ（０，０１４１モ／Ｌ／）をアセトン１０（ｌｙｔに
けんだくし、ブロモ酢酸ｔ−ブチルエステＮ４．ｒＪｆ
（０，０２０５モ／ｌ／）を加えた。水０．３＃Ｉｔ及
び無水度数カリウムＴ、７ｆを加え４０′Ｃで１時間３
０分かくはんした。反応終了後、不溶物をろ去し、水１
００ｍ／と酢峻エチ／Ｌ／１００　ｒｒｔｌを加え転溶
した。水Ｎを酢酸エチルで抽出した後有機層をまとめ協
和食塩水で２回洗浄した。無水芒硝で乾燥した後、溶媒
を減圧下に留去した。残さに酢ｒ〜エチルーイソプロピ
ρエーテ／Ｌ／（１：　５　ｖ／ｖ　）の混液を加える
と、白色の結晶が析出した。冷却後ろ取しフェニルスμ
ホニルエチ／Ｌ’２−（２−アミノチアゾ−／Ｌ’−４
−イ／ｌ／）−（Ｚ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル
メトキシイミノ）酢酸エステｆｖ４．ＨＦ’ｒ得た。（
収率６２％）Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨ２、ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ：１．４０（９Ｈ，Ｒ。

０円５八）、３．７６（２Ｈ，ｔ、Ｊ’＝８Ｈｚ、ＣＨ
２５Ｏ２）。

４．４０−４．６０　＜４Ｈ、ｍ　、ｃｏｏｃｑｃｕ２
と　６ＣＨ。

Ｃｏｏ）、６．８６（ＩＨ，ｓ、チアゾ−／Ｌ’−５−
Ｈ）。

７　、２５　（２Ｈ，８、ＩＨ２）　、７．５０−８　
、ＤＯ（５Ｈ９ｍ。

アロマティック） ＫＢｒ　　−１ 工Ｒｖ　　　ｔｙｉ　　：３４００−２９００．　１７
５０．１７１０゜ａｘ １６２０、　１５５０ （２）　　（１）で得うれたフェニルスルホニルエチル
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２
−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸ｘス
ｙ−１１ｆ　（０、００２１３モ＃）をアセトン−水（
１：’　１　ｖ／ｖ　）混液２ｏ絋に溶解し、４０％広
酸度数ウム水溶液をｐＨ１０〜１０．５で部用した。反
応終了後、ｌＮ−ＨＣｌでｐ［ｉとしアセトンを留去し
た。ｌ　Ｎ　−ＨＣＩでｐＨ２とすると白色の結晶が析
出した。冷却後ろ取すると２−（２−アミノチアゾ−／
Ｌ／−４−イ〜）　−（Ｚ　）−２−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ）酢酸０．４２９が得られた。

（収￥６５．４％）ＮＭＲ（６０ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ：１．４２（９Ｈ。

ｅ　、　Ｃ（ＣＨ３）５）＋　４　、５６　（２Ｈ、’
８．０ＣＲ２ＧＯ）。

６−８５　（Ｉ　ＨＴ　８１　ｆ　７　ソー／’　−５
−Ｈ）　＋７−２５　（２Ｈ、ｂ　ｒ　、ｐ　ＩＨ２−
）ｘＲ弓：”、　ｃｖＴ’　：　３５５０−２９０（Ｌ
　１７４５＋１６４５．１６１０．１５８０ 実施例１８ ’１１１１１で得られたフェニルヌルホニルエチ／Ｌ／
２−（２−アミノチアゾ−／Ｌ／−４−イル）−（Ｚ）
−２−ヒドロキシイミノ酢酸エステル２ｇ（０，００５
６ａモル）と２−ブロモプロピオン酸ｔ−ブチルエステ
ル１　、１７９　（０，００５５９モル）とを用いて実
施例１２と同様の反応を行いフェニルスルホニルエチル
２−（２−アミノチアゾール−４−イ／Ｉ／）−（Ｚ）
−２−（ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルメトキシ
イミノ）酢酸：ｒ−７ｆｌＬ−６ａｆを得た。（Ｉｌｌ
率６０．０％ｆ）ＮＭＲ（６０ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ：１．．３８〜１．４２（１２Ｈ，ｍ、Ｃ（ＣＨ３
）３とＣＨ−ＣＨ３）、８．７８（２Ｈ，ｔ、、Ｊ＝７
Ｈｚ、ＣＨ２８０２）、４．４５〜４．６０（ａ　Ｈ、
ｍ　、　ＣＯＯＣＨｐ、とＣ旦ＣＨ３）、６．９０（Ｉ
Ｈ。

８、チアゾール−５−Ｈ）、７−２０（２Ｊｌ’、ｓ、
）準）。

’１．４８〜８．００（５Ｈ，ｍ、アロマティック）Ｉ
　Ｒｖ”ｒＣｍ−”　：　８４００〜２９５０　、１７
４５　、１７ａＯ。

Ｂｘ １６ａＯ，１５９５，１５５０ サラニ、得うｔ’Ｌ、タフェニルスルホニルエチル２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（
ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルメトキシイミノ）
酢酸エステルＬ　、　２　ｆ（０−００２４８モル）を
加水分解して２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル
メトキシイミノ）酢酸０．５２Ｆを得た。（Ｉ（ｌ率６
６．５％）水晶は実施例８とＮＭＲ、工Ｒで同一のチャ
ートを与えた。

実施例１４ 実施例１１で得られたフェニルスルホニルエチ／Ｌ／２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ　）　−
２−ヒドロキシイミノ酢酸エステル５Ｆ（０，０１４１
モル）と２−ブロモイソツクサンｔ　−’：ｆｆ１Ｌ／
：ｒ−ステ＃４．’Ｉｆ（０−０２１１−ｒ＝ル）とを
用いて実施例１２と同様の反応を行いフェニルスルホニ
ルエチル２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
２）−２−（１−プトキシヵルボニ／ｌ／−１，１−ジ
メチルメトキシイミノ）酢酸エステル４．１１を得た。

（収率５８．４％）Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ）Ｉ　ｚ、　Ｉ
）ＭＳＯｄ６）δ：１．４０（１５Ｈ。

日、ｃ（ＣＨ３）３とＣ（ＣＨ３）２）、ａ、７２（２
ｒｔ、ｔ。

Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨ３Ｃ１２）、４−６１．）（２Ｈ，ｔ
、Ｊ＝８Ｈｚ。

Ｃ００ＣＩＴｐ　）　、　ｂ、９０　（ＩＨ、ｓ　＊チ
アゾールー５−Ｈ）、７．２７（２Ｈ，Ｐ、Ｎｌ２　）
、７．４９〜７．９８（５１１，ｍ、アロマティック） １１１　ｖＫＢｒｔ：ｍ　１’、　３４００〜ａ０００
，１７５０，１７１５゜ａｘ １６Ｂ５，１５９５，１５４５ 次いでこのエステル体を加水分解し２−（２−アミノチ
アゾ−／Ｌ／−４−イ／Ｉ／）−（ｚ）−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニル−１，１−ジメチルメトキシイミノ）
酢酸を得た。（収率７２．０％）元素分析ｆ＋ｉ　Ｃ１
３Ｈ□ｇ、Ｎ３０．Ｓ　−０−７Ｈ３０＝　ａ　４　ｌ
−９８計算値　ｃ４５−６７％、　Ｈ６，０１！１１！
ｉ、　Ｎ　１２．２９％実測値　Ｃ４５，９９９６，Ｈ
６，３２％、　Ｎ　１２．３２％Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ　
Ｈｙ−、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　６）δ：１．４１（１５
Ｈ。

ｅ、Ｃ（ＣＨ３）２とＣ（ＣＨ３）５）、６．７９（１
）１．’、＃　。

チアゾ−／ｌ／　−５−Ｈ）　、　’１．２０（２Ｈ，
ｂｒ。

−Ｎｌ２） Ｉ　ＲＵＫＢｒｔＭ”−’　：　ａ４００〜２９００，
１７２０，１６４５゜ｎｌ　ａ、　Ｘ ６００ 実施例１５ （１）　　ジケテン４２０ｆ（５，０モル）を塩化メチ
レン１．２６１に溶解し−ａＯ〜−３５℃に冷却し、塩
素ガス８５４Ｆ（４，９９モル）を約１時間で導入し４
−クロロアセト酢酸クロリドを製造した。

この溶液のうち２４４ｍ／（４−クロロアセト酢酸クロ
リドとして１０９．２ｆ、０．７０５モル）を−８０〜
−４０℃に冷却し、これにメチルチオエタノール５０１
（０，５４ａモル）およびピリジン４８Ｆ（０，５４ａ
モル）を塩化メチレン８５罰に溶解した混液を−２０〜
−８０℃で約８０分間かかつて滴加した。部用後−５℃
で８０分間反応した。反応液に塩化メチレン５００＋ｗ
／。

水１１を加え転溶した。水層をさらに塩化メチレン５０
０８６を加え抽出した。有機層をまとめ水５００ｗ／で
洗浄後減圧−Ｆ　ｖＡＭＭ乾固し、油状のメチルチオエ
チル４−クロロアセト酢酸エステル１１４Ｎを得た。

ＨＭＲ（６０Ｍ　Ｈ２−Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄｃ、　）δ
：２．１０（ａＨ。

Ｂ　、Ｓ　ＣＨ３）　、２．７１　（２Ｈ−ｔ　−Ｊ−
８）］　ｚ　、ＣＨ２Ｓ　−Ｃ）Ｈ３）　、３．７２　
（２Ｈ，ｓ　、ＣＯＣ■１２ｃＯ）　、４．２５（２Ｈ
、ｔ　、Ｊ　＝８　Ｈｚ　、ＣＯＯＣ■（、ＣＨａ　）
　、４．６０（２Ｈ，ｓ、ＣＩＣ血ｃｏ） 工Ｒｌｉ’：、、：”、”ＣＭ−１：　１７５０〜１１
０．１６７０（２）（リ　で得られた粗少すのメチルチ
オエチル４−クロロア七ト酢１俊エステル１１４Ｆ（０
，５４１モル）を酢酸エチル１１５ｍ／及び氷酢酸２ａ
Ｏｇ／の混液に溶解し５℃以下に冷却した。水１１８＊
／に溶解した亜硝酸ナトリウム８７．５１０．５４３モ
ル）の溶液を５℃以下で約２時間かけて滴加した。反応
終了後、氷水１１Ｋあけ転溶した。水層をさらに酢ｔａ
Ｘチルｌｌで抽出した。有機層を合わせ、５％止そう水
４００＊／で洗浄した。有機層を減圧濃縮すると、油状
のメチルチオエチル４−クロロ−２−ヒドロキシイミノ
アセト酢酸エステ／Ｉ／１８０ｇが得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ　Ｈｚ　、Ｄ　Ｍ　８０−ｄ　６）
δ：２．１２（ａＨ，ｅ。

８−ＣＨ，）、２．７５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨ
２ＣＨ２５）。

４．４０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝旧１ｚｊＣＯＯＣＨ２ＣＨ２
）。

４．８９（１，日、ＣＨＣＨ２Ｃｏ） ＩＲ’Ｊ””−ｃｍ　”　：　３１５０〜３００（＋、
１７４５，１７１５ａＸ （３）　　（２）で得られたメチルチオエチル４−クロ
ロ−２−ヒドロキシイミノア七）酢１ｊＬ’１−Ｆｚｌ
ｚ　ｌ　ａ　Ｏｇ（０，５４２モル）をエタノ−ｔＩ１
５２０　ｙｓｔ及び水２８ｗ１の混液に溶Ｐｔ′〆した
。チオ尿素４１．３Ｆ（０，５４ａモル）および１゛ｒ
１俊ナトリウム７ａ、９ｆ（０，５４ａモル）−を加え
室温で６０分間反応した後、減圧下で溶媒を留去した。

水ａ００ｍｌを加え冷却した後析出結晶をろ収した。

賦圧下乾燥すると白色のメチルチオエチル２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシ
イミノ酢酸エステル７２．６ｇ（メチルチオエタノール
からの取手５１．２４）が得られた。

元素分析１ｉｉ（Ｃ８）！、、ＩＱ、０３Ｓ２：２６１
．ａｌ理Ａｅｌ　Ｉｌｌ　　ＣＨ６−７７％、Ｈ４，２
４％、　Ｎ　１６．０８％実測値　Ｃａ６．７１％、Ｈ
４，２ａ％、　ｎ　１５．９４％ＮＭ、Ｒ（６０ＭＨｚ
、ＤＭ、８Ｏ−６６）δ：２−１１（ａｕ。

５ｍ５−ＣＨ３）Ｈ２，７７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｉ（ｚ
、ＣＨ２８）。

４、ａ８（２Ｉ（、ｔ、Ｊ＝８Ｈ２，Ｃ）１２ＣＨ８Ｓ
）、６．８４（ＩＨ，ＴＥ、　＋７　ソール−５−Ｈ）
　、’１．１５（２Ｈ。

ｓ、ＩＨ２） Ｉ　Ｒｖ””　ｃｆｌ：　ａ４００〜ａ１５０，１７２
０，１６１０゜８Ｘ ５８５ 実施例 （１）実施例１５で得られたメチルチオエチル２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロ
キシイミノ酢酸エステル５　ｆ　（０，０１９１モル）
をアセトン１００＊／にけんりくシ、クロル１１′「酸
ｔ−ブチルエステル４．：３２ｆ（０，０２９モル）、
水０．ａｗｅ、無水炭酸カリウム１０．５６１（０，０
７６モ／Ｉ／）およびヨウ化ナトリウム３．１５Ｆ（０
，０２１モル）を順次加え４０℃で約６時間反応した。

反応液を水３００ηｔにあけ酢酸エチル５００ｙｔで抽
出した。有機層を水洗した後無水芒硝で脱水した。減圧
［濃縮乾固した後残さにエーテルを加えると白色結晶の
メチルチオエチル２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（ｚ）−２−（ｔ−グトキシカルボニルメ）ぎジ
イミノ）酢酸エステル６．５６１が１！ｔられた。

（１１〈率９１．５％） 元素分析値　Ｃ工、馬、Ｎ５ｏ３ｓ２＝８７５．４６理
痔ｌ！１１１　　　Ｃ４４，７９％、Ｉ５．６４％、Ｎ
１１．１９％実測餉　Ｃ４５，０７％、）（５，７８％
、　Ｎ　１１．０５％Ｎ　　Ｍ　　Ｒ（６０ＭＦｆ　Ｚ
、ＤＭＳＯｄ　６　）　δ　二　１　、４２（９Ｈ。

ｎ＊ｃ％Ｘａ）、Ｌ　ｔｏ（ａＨ，Ｒ，８０％）、２．
７８（２Ｈ、ｔ　、　Ｊｊ８Ｈｚ−ＣＨ２５ＣＩＩ３）
　、４．４０　（２Ｈ。

ｔ　、　Ｊ＝８Ｈ７，ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ　）　’ｔ
　４．５７　（２Ｈ。

ｅ　、　’）Ｃ）■２ＣＯ）　、６．９２　（ｌ　Ｈ、
日、チアゾール−５−Ｈ）、７−２５（２Ｈ，＋３．Ｉ
Ｈ２−）ｘ　ＲｖＫＢｒＣｍ”　：　ａ４００〜２９０
０，１７４０，１７１０゜ＦＬｘ １６２５．１５５０ （２）　　（１）で得られたメチルチオエチル２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（を−
ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸エステル６．
０ｆ（０，０１６０モル）をアセトン４７ｍ／、水９．
４ｙｔの混液に溶解しモリブデン酸アンモン０．０５９
を加えた。２５〜３０℃でａ５％過酸化水素水１０−９
ｙｔ（０−１１２モｙ）を加え、６時間成心した。反応
終了後反応液を水５００胃／にβけ、酢歌エチル　５０
０ｔｑｔで抽出した。有機層を５％亜亜流ナナトリウム
５００ｐｔｔｉ次いで水５００ｔｉｌで洗浄後濃縮乾固
しメヒ。残さにエーテル約５０ｔｎｌを加えると白色の
結晶が析出した。

冷却後ろ取しメチルスルホニルエチル２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（ｔ−ブトキシ
カルボニルメトキシイミノ）酢酸エステル６．１ｆ（収
率９８．６％）を得た。

元素分析値　Ｃよ４Ｈ２１Ｎ３０７　Ｓ２・０．５Ｈ２
０＝４１６．４７ 用！論値　Ｃ４０，３８％、Ｈａ、：３２％、　ｎ　１
０．０９％笑測値　Ｃ４０，１１％、Ｉ５．１５％、　
Ｎ　’９．８９％Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ　Ｈ７、Ｄ　Ｍ　
Ｓ　０−ｄ６）δ：１．４２（９Ｈ。

ｓ、ＣＨ３Ｘａ）、３．００（ａＨ，８，５ＣＨ３）、
８．５７（２ＨｙｔｅＪ＝８Ｈｚ、（ｊ（２ＳＣ）＋３
）、４．５５〜４−６２（４Ｈ，ｍ、Ｃ００ＣＩ（２Ｃ
）Ｉ２とＱＣ）Ｔ２Ｃｏｏ）。

？−００（ＩＨ，８，チアゾール−５−Ｈ）　、７．２
８（２Ｈ＋　ＦＩ、　Ｎ　Ｈｐ　　） ＫＢｒ　　　−１。

ＩＲｖｎ、ａＸ３　　、ａ４００〜２９９５，１７５０
，１７２０゜１６２８．１５４５ （３）　　（２）で得られたメチルスルホニルエチル２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）ｆ！ｉ’ｒ
　ｒｌぐエステル４ｆ（０，００９８２モル）をアセト
ン２００＊ｔおよび水２００＊ｔに溶／Ｉｌ’ｌ　Ｌ　
ａ　０〜３５℃で４０％炭１・４菱カリウノ、溶液をＴ
）Ｈ約１Ｏ０５で部用した。反応終了後、反応液に酢酸
エチル５００胃ｔを加え洗浄した。水層を２　Ｎ　−Ｈ
ＣＩでｐＨ約２とすると結晶が析出した。冷却後析出結
晶をろ取すると、白色の結晶である２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（を−ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ）酢Ｃ俊２．５ｆ（収率８４．
５％）が得られた。

元素分析値　Ｃ工、Ｈよ、Ｎ３０５８・０．５Ｈ２０＝
ａｌＯ，ａ２ ｆｆ１Ｍｆｌ＋（Ｃ４２，５８％、　Ｈ５，２０％、　
Ｎ　ｌａ、５４％実測６１　　Ｃ４２，９５％、　Ｈ５
，１２％、　Ｎ　１ａ、３８％Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨｚ
　、　ＤＭＳＯｄ６）δ：１．４４（９Ｈ。

臼、ＣＨ３Ｘｄ）、４−５７（２ｓ、日、ｏＣｕ２ＧＯ
）＋６．８５（ＩＨ，ｅ、チアゾール−５−［Ｔ）、７
．２５（２Ｈ＋　ｂ　ｒ　ｒ　Ｎ　Ｈｐ、　）ＫＢｒ　
　−１。

ＩＲＵｍａＸＣＭ　　、ａａ５０〜ａ０００，１７４０
，１６４０゜１６００．１５８０ 実施例１７ （リ　実力玉１列１５でイ静られたメチルチオエチル２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（ｚ）−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エステル５ｆＩ（０，０１９１モ
ル）をアセトン１００ｇ／にけんたくし２−プロモイソ
ラクサンｔ−ブチルエステ／ｌ’６．４Ｆ（０，０２８
７モ＊）、水０．ａｔｇ１．ｆｉｍ氷炭Ｍ　ヵリクＡＩ
０．５６１（０，０７６モル）を順次加え４０℃で２０
時間反応した。反応終了後水１ｏ。

震ｌにあけ酢酸エチ／Ｌ／１００ｙｌで抽出した。有機
層を水洗後無水芒硝で乾燥し濃縮乾固した。残さにエー
テル５０ｇ１１／を加え冷却後ろ取すると白色のメチル
チオエチル２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−（ｔ−ブトキシ力ルボニ／Ｉ／−１，１−
ジメチルメトキシイミノ）酢酸エステル６．１７ｆｒＩ
ＩＭ率ｓｏ、ｏ％）が得られた。

元素分析＆ｎ　　Ｃ１６）１２５Ｎ３０５８２　＝　４
０３−５１理ｍ値Ｃ４７，６ａ％、　Ｈ６，２４％、　
ｐ　ｌｔｌ、４１％実測値Ｃ４７，３７％、Ｈ６，２＋
３％、　Ｎ　ｌＯ，８４％ＮＭＲ（６０ＭＨ２，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６　）δ：１．４０（１５Ｈ。

ｓ　、　ｃ　（ｃ　ｎ　３　）３とＣ（、Ｃ，％　）２
　）　、２．１２（ａＨ９Ｒ。

−ｓ　ｃ　ｙ　）　、　２．７８　（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ
＝８　ｕ　ｚ　、　ｃ　Ｈ２Ｓ　ＣＨ３）　＝　４．４
１　（２Ｈ、ｔ　、Ｊ”８　Ｈ７、ＣＨ２ＣＨ２ｓ）、
６．８８（ＩＨ，日、チアゾール−５”’−Ｈ）。

７、２６（２Ｈ，８、ＮＩｌ、−） １６ａＯ，１５５０ （２）（りで得られたメチルチオエチル２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−（ＺＬ−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニル−１，ｌ−ジメチルメトキシイミノ）酢酸
エステル２．５１（０，００６２モル）をア七トン２５
阿ｌおよび水５ｙｓｌの混液に溶解した。モリブデン酸
アンモン０．０２９Ｆを加え、ａｏ℃で８５％過酸化水
素水１．９４ｍ１を滴加した。同温度で７時開８０分か
くはんした後反応液を水２００ｇ／にあけ酢酸エチル２
００ｔｌで抽出した。有機層を５％亜硫酸ナトリウノ・
４００岬ｔ。

水２００＊ｔでそれぞれ洗浄した後、減圧１；で溶媒を
留去した。残さにエーテル１００＋ｒ／を加えると白色
の結晶が析出した。冷却後ろ収すると、２．４２のメチ
ルスルホニルエチル２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル−１，
１−ジメチルメトキシイミノ）酢酸ニスｉ”ル２．４ｆ
が得られた。

（収率８８．９％） 元素分析１ｆｆｆｉ　　Ｃ１６）］２．Ｎ３０ワＳｚ＝
　４３５　、５１１ｊｐ、重鎖　Ｃ４４，１ａ％、Ｈ５
，７９％、Ｎ９．６５％実測１ｔｉｔ　　Ｃ４４−１５
％、　Ｈ５，８ａ′５．　？＋　９．６０％Ｎ　Ｍ　Ｒ
（６０Ｍ　Ｈｚ−Ｄ　ＭＳ　０−６６）δ：１−４０（
１５Ｈ。

ｓ　、　ＣＨ３Ｘ　５　）　−ａ　、０４　（ａ　Ｈ、
ｅ　、　Ｓ　ＣＨ３）　−８，５８（２Ｈ，ｔ、Ｊ””
８Ｈｚ、ＣＨ２５ＣＨ３）、４．６２（２Ｈ。

ｔ、、Ｔ＝８Ｈｚ、ＣＩ（、ＣＨ２５ＣＨ３）、６．９
２（ＩＨ。

８、チアゾール−５−＋１　）、７．２８（２Ｈ，ｂｒ
。

ＮＨ２−） ＫＢｒ　−１。

工ＲｔｔｍａＸａｔｔ　　、ａａ５０〜ａ０００，１７
５０，１７２５゜１６４５　、　ｌ　５５０ （３）　　（２）　ｆ　Ｖ＆　ラレＬメチルスルホニル
エチル２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−ｒｚ
）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル−１，１−ジメチル
メトキシイミノ）酢酸エステル２．２Ｆ（０，００５０
５モル）ｋアセトン４５鹸と水４５鰐／の混液に溶解し
ａｏ〜ａ５℃で４０％炭酸カリウム溶液をｐＨ１０〜１
ｏ・５で滴加した。

約１時開かくはんした後、酢酸エチルｌ００ｙ／で洗浄
後水層を２　Ｎ　−ＨＣ１でｐｆ（約２に調製した。

冷却後白色の結晶をろ取し２−（２−アミノチアゾ−／
Ｉ／−４−イル）−（’１）−２−（＋−ブトキシカル
ボニル−１，ｌ−ジメチルメトキシイミカ酢酸１．２９
Ｆ（収率７７．６％）を得た。

元素分析（ｌｈ　　Ｃ１Ｃ１３ＴＪ１？３０５８−０．
７７　Ｈ２０＝３４ａ、２ａ ＢＪｊＪｔｉＮＴ！ＩＣ４６−４９％、　）１６．０２
％、　Ｎ　１２．２４％。

５９−３４％ 実測ｋｌ　　Ｃ４５，４９％、）１６．２２％、　Ｉ？
　１２．１７％。

８９．２４％ Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＩＨｚ　、　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
１．４０（１５Ｈ。

ｅ、（ＣＨ３）３とＣ（刃１１．ム）　、　６−７９　
（ｌ　Ｈ、ｎ　。

チアゾール−５−１（）、Ｌ　２０（２）１．、ｂｒ、
ＩＨ２）ＫＢｒ　　−１・ Ｉ　Ｒｖｍａｘａｎ　　、３５５０〜２８００．１７２
０，１６５０゜１６ａＯ，１６１０，１５８０，１５６
０実施例１８ ジケテンと塩素から４−クロロアセト酢酸クロリドを合
成し、４−クロロアセト酢酸クロリド１４６ｇ！（０，
９４２モル）とエチルチオエタノール１００Ｆ（０，９
４２モル）とを用いて実施例１５と同じ方法でエチルチ
オエチ／Ｉ／４−クロロアセト酢酸エステル及びエチル
チオエチル４−クロロ−２−ヒドロキシイミノ酢酸エス
テルヲ経てエチルチオエチル２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキンイミノ酢酸エ
ステル１８８．８Ｆを得た。（１■率５３．５％。

エチルチオエタノールから算出） 元素分析値　Ｃ９Ｈ，ＩＴ３０３Ｓ２＝２７５．８４理
論値　Ｃａ９．２６％、）（４，７６％、　Ｎ　１５．
２６％。

８２ａ、２９％ 実測１α　Ｃ８９，４ａ％、　Ｈ４，８１％、　１１１
５．０１％。

Ｓ　２３．０７％ Ｎ　ＭＲ（６０ＭＨ４，１！ＭＳＯ−ｄ、ｅ　）δ：１
．２８（ａＨ。

ｔ、Ｊ＝８Ｈ２，ＣＨ２ＣＨ３）、２−５５（２Ｈ，ｑ
、、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃｌ２ＳＣＨ２）、２．８０（２Ｈ，
ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ。

ＣＨ２０）Ｔ２８）、４．８８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈ＊
。

ＣＯＯＣＨ２Ｃ、＋（２）　ｘ　６．８６　（Ｉ　Ｈ、
ｅ　、チアゾール−５−Ｈ）、’Ｉ−１８（２Ｈ，ｓ、
Ｎシー）ｘ　ｎ　弓”ｒｃｙｉ”　：　ａ４ｏｏ−ａｘ
ｏｏ、１ｖａｏ、ｘａ２ｏ。

５８５ 中間体の物性■α ０エチルチオエチル４−クロロアセト酢酸エステル ＮＭＲ（６０ＭＨ７，ＣＤＣｌ３　）δ：１．２５（ａ
Ｈ，ｔ、Ｊ＝８ＪＪｚ、ＣＨ２ＣＨ３）、２．５５（２
Ｈ，（１，Ｊ＝８Ｈ２゜８　ＣＪｉｚ　ＣＨ３）　、２
−７７　（２１１、ｔ　、　Ｊ＝８７（ｚ　、　ＣＨ２
ＣＨｚ　Ｓ）　ｊａ−６８（２Ｈ、ｓ　ｊＣＯＯＣＦＴ
２Ｃｏ　）　、　４．ａＯ（４ＩＴ　、　ｍ　、　ＣＯ
ＯＣＨ２とＣＩＣＨｇＣ０）Ｉ　Ｒｖｇ：楚ｔｙｉｉ”
　１：　１７５０　、１７ａＯ、１６７００ニー？／ｌ
／チオエチル４−クロロ−２−ヒドロキシイミノ酢酸エ
ステル Ｎ　ＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）δ：１．２７（
旧Ｔ、ｔ、、Ｔ＝８　ＪＪ　ｚ　、　ＣＨｐ　ＣＨｓ　
）　ｚ　２．６０　（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ　＝８　Ｈｚ。

ｃＨ２ｓｃｎ２ＣＨ３）、２．８２（２Ｈ，ｔ、、Ｔ＝
８Ｈ７゜ＣＨｐ、　Ｓ　ＣＨ２）　、４．４５　（２ｔ
（、ｔ　−Ｊ＝８　Ｈｚ。

Ｃ００Ｃ１ｆ、　）　、　４．６２（２Ｈ、Ｆｌ　、　
ＣｌＣｌ、）Ｉ　ＲｖＮＰ”ｃｓ　”　：　ａａ５０〜
２９００，１７４０．１７１０゜ａｘ ６２０ 実施例１９ （１）　　実施例１８で得られたエチルチオエチ／ｌ／
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２
−ヒドロキシイミノ酢酸エステル１５ｇ（０，０５４５
モ＃）をアセトン３００Ｍ／にけんだくし、り’　口ｆ
９′ｒｆｉ！ｔ　−フチｐ工ｙ、チル１２．ａｆ（０，
０８１７モｔｖ）、水０．９ｗｌ、無水炭酸カリウムａ
ｎ、　１ｆ（０，２１８モ／Ｉ／）ｈよびヨウ化ナトリ
ｆｙム８．９８Ｆ（０，０５９９−ｖ：ｙ）を加えて室
温で１０時間又心上た。沈でん物をろ去し酢酸エチル４
５０＋ｗ／と水４５０ｇ／を加え転溶した。水層を酢酸
エチル１００＊／？で抽出した。有機層をまとめ５％食
塩水で２回洗浄した後、無水芒硝で乾燥し７′こ。減圧
Ｆに溶媒を留去し、残さにアセトン６００ｍ／を加えて
とかし水１．５４を加えた。５℃以下に冷却し析出結晶
をろ取した。白色の結晶であるエチルチオエチ／Ｉ／２
−（２−アミノチアゾ−／ｌ／−４−イル）−（Ｚ　＞
−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸
エステル１９．ＩＦが得られた。（収率９０．０％）元
素分析価　Ｃ工、Ｈ２３Ｎ３０．５２＝８８９　、４８
Ｊｑｌ論値　Ｃ４６，２６％、Ｈ５，９５％、　Ｎ　１
０．７９％。

８１６．４６％ 実測値　Ｃ４６，５６％、Ｈ６，００％、　Ｎ　１０．
５２％。

８１５．８８％ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−（１６）δ：１．１８
（１゜ｔ　＃　Ｊ＝８　Ｈｚ　、　ＣＨａ　ＣＨ３）　
＃　１．４４　（９Ｈ＃　ＦＩ＊Ｃ（ＣＨ３）　３　）
　＝　２．５５　（２Ｈ、ｑ　−Ｊ　＝８　ＨＺ　、　
Ｓ　ＣＨ２ＣＨ３）　＃　２．８０　（２Ｈｓ　ｔｖ　
Ｊ　”’　８　ＨＺ　−ＣＩ　２８０　Ｈ２）。

４．８８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ００ＣＲ２ＣＨ２
）。

４−５６（２Ｈ，ｓ、０ＣＨ２Ｃｏ）−６−９０（ＩＨ
，Ｈ３−チアゾール−５−Ｈ）、７．２２（２Ｆ（、ｓ
、ＩＨ２−）工ＲｖＫＢ”ｃｍ　１：　３４５０〜２９
００，１７６０，１７５０゜ａＸ １６２０．１５５５ （２）　　（１）で得られたエチルチオエチル２−（２
−７ミノチアゾールー４−イル）−（Ｚ）−２−（ｔ−
グトキシ力ルポニルメトキシイミノ）　Ｆ’ｉ？酸エス
テ／Ｌ’１９．１ｆ（０，０４９０モル）をアセトン２
００ｙ／と水４０ｙ／の混液に溶解した。モリブデン酸
アンモニウム０．２ａｆを加えて３０℃以下に冷却しな
がら３０％過酸化水素水８．８Ｆ（０，０７ａモル）を
滴加した。１時間かき−まぜると中間体が生成する。さ
らに８０％過酸化水素水４７−　ａｆ　（０，４１７モ
ル）を滴加し、室温で１夜かくはんした後４０％炭酸カ
リウム溶液を加えｐＨを約７としてから酢酸エチル２０
０　ｙｉ　。

水１６０＊ｌを加え転溶した。水層をさらに酢酸エチＡ
／１００ｓｒ、？で抽出した。有機層を合わせ冷却しな
がら５％亜硫酸ナトリウムを加え転溶した。さらに有機
層を５％食塩水で洗浄した。無水芒硝で乾燥し減圧下で
溶媒を留去し残さに酢酸エチルーイソプロピルエーテ／
Ｌ／（１：５ｖ／ｖ）１０（ｌｙ／を加えた。５℃以下
に冷却後、析出結晶をろ取しエチルスルホニルエチル２
−（２−アミノチアゾ−／ｌ／−４−イル）−（ｚ）−
２−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸エ
ステル２０．Ｏｆを得た。（収率９６．８％） 元素分析値　Ｃ，、Ｈ２３Ｎ３０゜５２＝＝４２１．４
８理Ｍ碩Ｃ４２，７５％、　Ｅ（５，５０％、　１１９
．９７％。

８１５．２１％ 実測値　Ｃ４２，９６％、Ｈ５，８６％、Ｎ９．８５％
。

Ｓ１４．６０％ ＲＭ　Ｒ（６０Ｍ　Ｈｚ、　ＩＪ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　６）
δ：１．２０（ａＨ。

ｔ　ｚ　Ｊ　＝８　Ｈｚ　＋　Ｃ［（ｐ　ＣＨ３）　＋
　１．４５　（９８＋　ｏ　ｒＣ（Ｃ’Ｈ３）３　）、
８．１４（２Ｉ（、ｑ、、Ｔ＝８Ｈｚ。

Ｓ　ＣＨ２ＣＨ３）’、Ｌ　５５　（２）１　、　ｔ　
、　Ｊ’＝＝３　Ｈｚ　。

ＣＨ２Ｓ　ＣＨ２）　　、４　、６０　（４Ｈ、ｍ　、
　ＣＯＯＣｉ（２と０ＣＲ２Ｃｏ）、７．００（ＩＨ，
ｓ、チアゾール−５−Ｈ）　、７−２８　（２Ｈ、Ｑ　
、Ｎ　Ｈ２）ＩＨム・Ｗ旌イ”　：　３４００〜ａ００
０　、１７５５．１７４０　。

１７１５．１６ａＯ，１６１０，１５４５上記（２）の
反応で得られる中間体は、反応混合液を水にあけ、酢酸
エチルで抽出し濃縮乾固し、酢酸エチル−イソプロピル
エーテル（１：　ｌｖ／ｖ）で晶出するとエチルスルフ
ィニルエチル２−（２−アミツチアゾールー４−イル）
−（Ｚ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノ）酢酸エステルが得られる。

元素分析値　Ｃ工、Ｉ（２３Ｎ３０６８２＝４０５．４
８理論値　Ｃ４４，４３％、　Ｈ５，７２％、　Ｎ　１
０．３６％。

８１５．８１％ 実測値　Ｃ４４，５０％、Ｈ５，６８％、封１（１，１
７％。

８１５．５２％ Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ　Ｈｚ、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　６）
δ：１．１８（３Ｈ。

ｔ、、Ｊ＝８Ｈ１，Ｃ１１２０Ｈ３）、１．４２（９Ｈ
，ＦＪ。

Ｃ（Ｃ１（３）３　）　、Ｌ　’ＩＯ〜３．２０　（４
■■、ｍ　。

ＣＨ２５ＯＣ翫とＣＩ、８０ＣＩ（２）、４．６０（４
Ｈ，ｍ。

０Ｃ５ＣＯとＣ００ＣＩＩ、Ｃｌ−１２）、７．００（
ＩＨ，Ｅ！、チアゾール−５−Ｈ）、７．ａｏ（２Ｈ，
ｑ、、ＮＨ２−）Ｉ　ＲＵ　１（Ｂｒ（ｍ　１：　ａ３
５０〜２９５０，１７４５，１７２０゜８Ｘ １６２０．１５５０ （３）　　（２）　−ｃ　ｑｄ　ラｈたエチルスルホニ
ルエチル２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
’Ｚ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ
）酢を投エステル２０ｆ（０，（１４Ｔ５モｌし）をア
ーヒトンー水（１：　１　ｖ　／　ｖ　）の混ｒ（Ｙ　
６００　ｒｎｌに溶解しａ　（１〜ａ５’Ｕに加温しな
がら４０％炭酸カリウム水溶液をｐＨ，ｔ　ｏ〜１Ｏ０
５で加え１ヒ。約１時聞ａＯ分かきまぜた後２　、Ｎ　
−ＨＣ１テ約ｐＨ６ＫＬ−１酢酸エチルａＯ１）＋ｔを
加えて転溶した。有機層を５％食塩水ａＯｔｎｌで抽出
した。水層を合わせ２Ｎ−ＨＣｌ水でｐＨを２とし冷却
後析出結晶をろ取した。白色の結晶である２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（ｔ−ブト
キンカルボニルメトキシイミノ）酢酸１２．５Ｆ（収率
８７．３％）が得られた。　水晶は実施例１６の（３）
で得られた化合物とＮＭＲ、ＩＲ値が同一であった。

実／ｊ１１ｉ例２０ （１）実施例１８で得られたエチルチオエチル２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロ
キンイミノ酢酸エステ。／Ｌ／６　ｆ（０，０２１８モ
ル）と２−グロモプロピオンＭｔ−ブチルエステｔｖ６
．８８　！　（０，０ａ　２７モｔｖ）ヲ用イて実施例
１９の（りの方法に従いエチルチオエチル２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（ｔ−ブト
キシカルボニル−１−メチルメトキシイミノ）　ｔ！ｉ
′ｒ＋’ｔ＆　−１−スフ゛ルア、０４ｙ（収率８０ｏ
Ｏ％）を得た。

元素分析１ｉｒ（ｃ、、Ｎ２．Ｎ３０５ｓ２＝４０８．
５１理論値　Ｃ４７，６お６．　）＋　６．２４％、　
Ｎ　１０．４０％。

８１５．８０％ 実氾ＩＪ１ｉ４　　　　Ｃ４７，６２％、　　Ｈ６，１
５％、　　　Ｎ　　１１）、８９％。

８１５．５０％ Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨ７，１）ＭＳＯＮ３（、）δ：１
．０５〜１．４０（１５Ｆ（、ｍ、ＣＨ２ＣＢ、とＣＨ
−ＣＨ，とＣ（ＣＭ、）３）。

２．５５　（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ−＝ｓＨｚ　、５ＣＨ２
ＣＨ３）　、２．８０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈ３，−ＣＨ
２５ＣＨ２ＣＨ，）、４．３９（２Ｂ’、　、　ｔ　、
　Ｊ−８ＨＺ　、　ＣＯＯＣＮ２　）　、４．４８　（
Ｉ　ＩＩ　、　ｑ　。

Ｊ＝＝８Ｈｚ、Ｃ旦ＣＪ’（３）　、６．９０　（Ｉ　
Ｈ、ｅ　、チアゾール−５Ｈ）、７．２５（２Ｈ，ｓ、
ＮＮ２　　）工Ｒ弓匙画−１：　８４００〜２９００　
、１７ａ（１、１６２０。

５４０ （２）　　（１）で？（すられたエチルチオエチｌＬ／
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−（Ｚ　）
　−２−（ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルメトキ
シイミノ）酢酸エステル５ｆ／（０，０１２４モル）を
アセトン−水（５：１ｖ／ｖ）６０ｙｔに溶解し実施例
１９の（２）の方法に従い酸化し白色の結晶であるエチ
ルスルホニルエチル２−（２−アミノチアゾ−ｔｖ−４
−イル）−（Ｚ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル−１
−メチルメトキシイミノ）酢酸エステル４．８１（収率
８８．８％）を得た。引きつづき実施例１９の（３）の
方法に従い加水分解を行い２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−（ｚ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル
−１−メチルメトキシイミノ）酢酸２．８ｇを得た。（
収率８０，６％） 元素分析値　Ｃ１２Ｔ１１７　、Ｎ３０５　Ｓ・０．２
Ｈ２０＝ａ１８．９４ 理論ｆｌｌｉＣ４５，１９％、Ｈ５，５０％、　Ｎ　ｌ
ａ、　１７％。

８１０．０５％ 実測ｆｉｉ　　ｃ４５．４０％、Ｎ５．９５％、　Ｎ　
１ａ、０７％。

Ｓ１０．３５％ Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ　ＨＺ　、Ｄ　Ｍ　８０　　％　）
δ：１．ａ５（ａＨ。

ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨ−ＣＨ，）、１．４４（９Ｈ，ｇ
。

Ｃ（ＣＨ３）３　）、４−５８（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝８Ｈ１
，ＣＨ−Ｃ）（：５　）、６．８３（ＩＨ，８，チアゾ
ール−５−Ｈ）。

’Ｉ−２５（２＋（、ｂｒ、ＮＮ２−）ＫＢｒ　　−１
。

工Ｒｖ　ｍａＸｃｍ　　　、　ａａ５０〜２９００，１
７２５．１６５０゜１６１０．１５９０ 実施例２１ （１）実施例１８で得られたエチルチオエチル２−（２
−アミノチアゾール−４−イ／Ｉ／）−（Ｚ）−２−ヒ
ドロキシイミノ酢酸エステｔＩ／６　ｆ（０−０２１８
モＩｖ）と２−プロモイソラクサンｔ−ブチルニスｆ／
Ｉ／’１．２９　ｆ　（０，Ｏａ　２７モ、ｖ）とを用
いて実施例１９の（１）の方法に従いエチルチオエチル
２−（２−アミノチアゾ−／Ｌ／−４−イル）−（Ｚ、
）−２−（＋、−グトキシ力ルボニルー１．１−ジメチ
ルメトキシイミノ）酢酸エステル７．７ダ（収率８４．
６％）を得た。

元素分析畝　Ｃ工、Ｎ２□Ｎ、０５Ｓ、＝４１７．５４
１１！ＪｆＮＩ（Ｃ４Ｒ−９０％、　Ｈ６，５２％、　
Ｎ　１０．０６％。

Ｓ１５．８６％ 実ン１１１１　（１〆（Ｃ４８，９６％、　　Ｈ６，４
５％、　　Ｎ　　１０．２９％。

Ｓ　　Ｎ５．８ａ％ Ｎ　Ｍ　ＩＲ，（６０Ｍ　Ｈｚ　、　ＤＭ　Ｓ　Ｏｄ６
）δ：１．１８（ａＨ。

ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ　、ｃｕ２”ｈ　）　、　１．４０（１
５１１、ｑ　。

Ｃ（Ｃ）Ｔ３）３とＣ（Ｃ）（３）、）、２．５５（２
ｕ、ｑ、、ｙ＝８Ｈ７，Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３）、２．７９
（２Ｈ，ｔ、、Ｊ＝８Ｈｚ。

−Ｃｕ２Ｓ）、４．８８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝ｌｚ、Ｃ００
ＣＨ２−）。

６．８５日」１日、チアゾ−／Ｌ／−５−Ｈ）、７．２
５（２Ｈ，ｓ、ＮＮ２−） Ｉ　ＲｖＫＢｒｔｘＴ　１：　３４００〜８０００　、
１７４０　、１７３０　。

ａＸ １６８５．１５５０ （２）　　（１）で得られたエチルチオエチｙｖ２−（
２−アミノチアゾ−／Ｌ／−４−イ／ｌ／）　−（ｚ　
）−２−（ｔ−ブトキシカ〜ボニｙｖ−１，１−ジメチ
ルメトキシイミノ）酢酸エステル２１（０，００４８モ
／Ｉ／）を実施例１９の（２）（３）に従い酸化し、引
きつづき加水分解して２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルー１
．１−ジメｆｙｖメトキシイミ／）ｆ！Ｉ’ｒＷ１１．
１ｆを得た。（１■率６９．６％） ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４２（
１５Ｈ。

ｓ、Ｃ（ＣＩＪ３）３とＣ（旦ルＬ）２　）、６．７８
（ＩＨ，ｓ。

チアゾ−／’　　５　　Ｈ）　、　７−２０（２Ｈ，ｂ
ｒ。

１Ｈ２−） Ｉ　ＲｖＫＴ′ｒｉｆ”　：　３４００〜２９００．１
７２０，１６４５゜ａｘ １６００．１５９０ 実施例２２ ジケテンａ５．４ｆ１．４２１モ／Ｉ／）を塩化メチレ
ン１００＊／に溶解し−８０〜−８５℃に冷却し塩素ガ
ス２９．５１（０，４１５モ／Ｉ／）を約１時間で導入
し４−クロロアセト酢酸クロリドを製造した。この溶液
を一４０℃以「に冷却しこれにフェニルチオエタノ−／
ｌ１５０ｆ（０−３２４モル）およびピリジン２５．６
Ｎ（０，８２４モル）を塩化メチレン５２胃ｌに溶解し
た混液を一２０℃以下で約１時間かけて滴加した。部用
後−５℃で約１時間反応した。反応液に塩化メチレン４
００ｍ１、水７００ｍ１を加え転溶した。水層をさらに
塩化メチレン２００ｇ／で抽出した。有機層をまとめ水
５００＊ｔで洗浄後減圧下で濃縮乾固し、油状のフェニ
ルチオエチ／ｌ／４−クロロア七ト酢酸エヌテ／Ｉ／８
８．５Ｆを得た。

この油状物８８．５９を酢酸エチ／ｌ／９ＯＮｌ及び氷
酢酸１８０　ｍｌの混液に溶解し５℃以下に冷却した。

水８０ｒｅに溶解した亜硝酸ナトリウム２８．５１の溶
液を５℃以下で約２時間かけて滴加した。

反応終了後水８００　ｇ／にあけ転溶した。水層なさら
に酢酸エチμｍｌで抽出した。有機層を合わせ５％重そ
う水５００ｍ１で洗浄した。有機層を減圧濃縮し油状の
フェニルチオエチル４−クロロ−２−ヒドロキシイミノ
アセト酢酸エステル８９ｆｌを得た。

この油状物８９ｇをエタノ−／Ｉ／４００ｇ／及び水４
０ｍ１の混液に溶解しチオ尿素２３ｆ、酢酸ナトリウム
４１．２ｆを加え、室温で８時間かくはんした。反応終
了後水４００ｘｌを加え５℃以下に冷却した。析出結晶
をろ取しフエニμチオエチ／Ｉ／２−（２−アミノチア
ゾール−４−イ／Ｉ／）−（ｚ）−２−ヒドロキシイミ
ノ酢酸エステ／Ｌ／４０．１Ｆヲ得た。収率はフェニル
チオエタノールカラ３８．８％であった。

ＲＭ　Ｒ（６０ＭＨ７，ＤＭＳＯｃ１６　）δ：ａ、４
０（２Ｈ。

ｔ、Ｊ−＝８）１７．Ｃｔ１２８Ｃ６ｕ５）、４．４ｏ
＜２Ｈ，Ｌ。

ｙ−ｓ　Ｅ［ｚ　、　　ＣＨ２ＣＨ２Ｅ）　）　、　Ｌ
　９０　（Ｉ　Ｈ、ａ　、チアゾ−１−５−Ｈ）　、　
Ｔ−２０〜７．５０（７−Ｈ，ｍ、アロマティック及び
ＩＨ２−） ＩＲ１Ｊ”ｒＣｍ’　：　ａ４００〜２９００，１７ａ
Ｏ，１６２０゜ａＸ １６００．１５９０．１５４５ 実施例２３ （１）　　実施例２２で得られたフェニルチオエチ／Ｌ
／２−（２−アミノチアゾ−／Ｌ／−４−イ／ｌ／）−
（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エステ／ｌ１５ｆ（
０，０１５５モ／Ｌ／）をアセトンｉｏｏ訂ｌにけんだ
くし水０．ａｙｘｔ、ブロモ酢酸ｔ−ブチルエステ／Ｌ
／４．５９（０，０２ａモ／１／）、無水炭酸カリウム
８．５１を順次加え４０℃で６時間反応した。

反応終了後、不溶物をろ去し酢酸エチル２００ｇ／と水
２００ｇ／の混液に加え転溶した。有機層を５％食塩水
２００ｔ／で洗浄し無水で硝を加え脱水した。溶媒を減
圧留去し残さに酢酸エチルとイソプロピ７ｙエーテμの
混液（１：　５ｖ／ｖ　）　１００８１を加えた。冷却
後析出結晶をろ取し、白色のフエニρチオエチＩＬ／２
−（２−アミノチアゾ−／Ｌ／−４−イ／Ｉ／）−（Ｚ
）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢
酸エステル５．８ｆ（収率８５．５％）を得た。

元素分析値　Ｃ，９Ｈ２３Ｎ３０．Ｓ、＝４８７・５８
理嫡ｆｉｔ　　ｃ５２．１１％、ｌ（５，２５％、Ｎ９
．６０％実測値　Ｃ５２，０８％、■５．２９％、Ｎ９
．１１％ＨＭＢ　（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ（１６）δ：
１．４５（９Ｈ。

Ｂ、Ｃ（ＣＨ，４，）ｓ；３．８０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８
Ｈｚ。

Ｃｔ（２８Ｃ６Ｈ５）、４．４０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．
Ｈｚ。

Ｃ００Ｃ旦２ＬＣ６０（２Ｈｊｅ、０ＣＨａＣＯ）、６
．９５（ＩＨ，ｅ、チアゾ−／’−５−Ｈ）、７．２０
〜７．５０（７Ｈ，ｍ、アロマティック及びＮＬ（２−
）Ｉ　Ｒｊｚ、ａＸＣＩｐｌ、　８４５０〜２９５０，
１７４０，１６２０゜１５９０．１５４５ （２）　　（１）で得られたフェニルチオエチル２−（
２−アミノチアゾ−／ｌ／−４−イ／Ｌ／）−（Ｚ）−
２−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸ｘ
７．テｙｖ５−　Ｏｆ　（０，０１１４モｙ）ヲ７−ｈ
　トン５０ｗｔト水１０ｔｅｌの混液に溶解しモリブデ
ン酸アンモニウムｏ　、　０５　ｙ　ヲ加ｔ＊。２５〜
８０℃で３０％過酸化水素水１　ａｔｎｔ（０−１１５
モ＃）を加え４時間反応した。反応終了後水５００＋ｗ
／にあけ酢酸エチ／ｌ１５００ｇ／で抽出した。有機層
を５％亜硫酸ナトリウム５００　ｗｌ、次いで水５００
＊ｔで洗浄後濃縮乾固した。残さをアセトン２００ｙｌ
および水５０＊ｔの混液に溶解しａＯ−８５℃で４０％
炭酸カリウム溶液をｐＨ１０〜１１で部用し加水分解を
行った。約２時間がくけんした抜水１００ｇ／を加えさ
らに酢酸エチ／１１５００胃１？を加え転溶した。水層
を２　Ｎ　−）１０１でｐＨ約２にすると結晶が析出し
た。５℃以下に冷却後析出結晶をろ取すると白色の結晶
である２−（２−７ミノチアゾールー４−イ／Ｉ／）−
（Ｚ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ
）酢酸２．５７ｆ（ＩＩＩ率７４．８％）が得られた。

水晶は実施例１６で得られた化合物とＮＭＲ。

ＩＲ値が同一であった。

実施例２４ （，１）　　突７ｍ例２２で得られたクエニルチオエチ
ル２−（２−アミノチアゾ−ＡＩ−４−イ／Ｉ’）−（
Ｚ）−２〜ヒドロキンイミノ酢酸エステル５ｆ（０，０
１５６モル）と２−ブロモプロピオン酸ｔ−１４−ｙｖ
工ｙ、テ／Ｌ／４．９Ｆ（０，０２ａ４モ／Ｉ／）とを
用いて実施例２３の（１）に従い白色のフェニルチオエ
チル２−（２−アミノチアゾール−４−イ／Ｉ／）−（
ｚ）　−２−（ｔ−グトキシカルボニ〃−１−メチルメ
トキシイミノ）酢酸エステＩＬ１５．８ｇ（収率８２．
８％）を得た。

元素分析値　Ｃ２０Ｎ２５　Ｎ３０５８２　＝４５１．
５５理論値　０５ａ、１５％、Ｎ５．５ａ％、Ｎ９．ａ
Ｏ％夾測ｉｉ　　Ｃ５ａ、８０％、　Ｈ５，５０％、　
Ｎ　９．０７％ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１−８５（ａＨ。

ｄ　、Ｊ＝８Ｉ（ｚ、ＣＨＣＨ３，）、１．４夏（９Ｈ
，ｅ。

Ｃ（Ｃ配ｈ　）　−８，２８Ｃ２Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝８Ｈ
ｚ　。

Ｃｐ、Ｂ）、４．４０（２１，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ３Ｃ
Ｈ２Ｂ）。

Ｃ６０（ＩＨ，ｑ　、Ｊ＝８’Ｊｌｚ、ＣＭ　　ＣＨ３
）　、６．９０（ＩＨ，ｓ、チア　ソー＃　−５−Ｈ）
　、’！、２０〜７．５０（７Ｈ、ｍ　、アロマティッ
クおよびＩＨ２−）ＫＢｒ　　−１。

工ＲｖｍＡ、Ｃｍ　　、ａ４００〜２９５０，１７４０
，１７２５゜１６ａＯ，１５９５，１５５０ （２）　　（１）で得られたフェニルチオエチル２−（
２−アミノチアゾール−４−イＩＬ’）−（Ｚ）−２−
（ｔ−プトキシヵμボニμ−Ｉ−メチμメトキシイミノ
）酢酸ｘヌチル４−０ｆ（０，００８９モ／Ｉ／）を実
施例２３の（２）に従い過酸化水素水で酸化し、次いで
炭酸カリウムでアルカリ性にして加水分解した後ｐＨ約
２にして白色の結晶である２−（２−アミノチアゾ−１
−４−イｌＩ／）−（Ｚ）−２−（ｔ〜グトキシヵルボ
ニ／Ｉ／−１−メチルメトキシイミノ）酢酸２．Ｏｆ（
収率７１．３％）を得た。

水晶はＮＭＲ、ＩＲ値から実施例２ｏで得られた化合物
と同一である事を確認した。

実施例２５ （リ　実施例２２で得られたフェニルチオエチＡｌ２−
（２−アミノデアシー／ｌ／−４−イ／Ｉ／）−（２）
−２−ヒドロキシイミノ酢酸エステ／Ｉ１５ｇ（０，０
１５６モル）と２−ブロモイソツクサン七−プチルエス
テ／Ｌ＝５．２Ｆ　（０，０２ａａモ／Ｉ／）とを用い
て実施例２８の（１）に従い白色のフェニルチオエチ／
Ｌ／２−（２−アミノチアゾ−／Ｉ／−４−イμ）−（
Ｚ）−２＝（ｔ−プトキシカルボニ〜−１，１−ジメチ
ルメトキシイミノ）酢酸エステル６、Ｏｆ（収率８２．
６％）を得た。

元素分析釦　Ｃ２□Ｈ２７Ｎ３０５８２　＝４６５．５
８理論＠Ｋ　　Ｃ５４，１ａ％、Ｈ５，８０％、Ｎ９．
０２％実測値　Ｃ５４，４７％、Ｎ５．６４％、Ｎ８．
７８％Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ　Ｈｚ　＝　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ
ｄ６）δ：１．４０（１５Ｈ。

ｓ　、　Ｃ（ＣＮ３　）３とＣ（Ｃ１３）２）、ａ、ａ
Ｏ（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝８１１．、ＣＨ３Ｓ−）、４−４０（２Ｈ，ｔ、Ｊ
＝８Ｈｚ。

ｃｏｃジＣＨ２）、Ｌ　９０（ＩＨ，日、チアゾ−／Ｌ
／−５−Ｈ）、７．２０〜７．５０（７Ｈ，ｍ、アロマ
ティックおよびＩＨ２−） ＩＲｖＫＢｒａｎ−’　：　ａ４００〜２９５０，１７
４０，１７１０゜ａｘ １６ａＯ，１５９０，１５４５ （２）　　（１）で得られたフェニルチオエチ／Ｉ／２
−（２−アミノチアゾ−Ａ／−４−イ／Ｌ／）−（Ｚ）
−２−（ｔ−ブトキシカルボニル−１，１−ジメチルノ
ドキシイミノ）酢酸ｚ７．テ／Ｉ１５　、　Ｏｆ　（０
−０１０７モル）を実施例２３の（２）Ｋ従い過酸化水
素水で１υ化し次いで加水分解した後ｐ）Ｉ　を約２と
して白物の結晶である２−（２−７ミノチアゾ〜／ｌ／
−４−イ／Ｉ／）−（Ｚ）−２−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル−１，１−ジメチルメトキシイミノ）　酢ｒ＋！　
２　、０ｆ（ＩＩＸ率５６．７％）を得た。

水晶は↑ＪＭＲ，ＩＲ饋から実施例２１で得られた化合
物と同一である事がわかった。

実施例２６ 実施例４で得られた２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ）＃ｒｉｌｐ　５　、４２９を７セトニトリ／
Ｉ／１４ｏ麺ｔＫけんだくし、これにＮ−メチルモルホ
リン２．９６Ｍｔを加え、さらに２．２−ジチオビス−
ベンゾチアゾルルア、２ｇを加えた。とのけんだく液を
０℃に冷却し、ａ６ｘｔのア七ト二トリルに溶解した亜
リン酸トリエチル５−８８．ｐｓｉの溶液を４時開３ｏ
分かしＪて部用し／仁。

３０分間外くはんした後反応類を一１０″Ｃ以下に冷却
し析出する沈でん物をろ取した。冷ア七トニトリＡ／２
０解ｔで沈でん物を洗浄した後、室温で真空乾１！にす
ると淡黄色の８−（２−ベンゾチアゾリル）　　２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ　）　−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸チオエ
ステ／′Ｉ／６．２ｇ（収率７６．５％）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（，６０Ｍ　Ｈ７−Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ、ｓ
　）δ：１．４７（９１：Ｉ。

ｅ、Ｃ（ＣＨ３）５）、４．７１（２Ｈ，Ｆｌ、ＯＣＨ
，Ｃｏ）。

’！−０５（ＩＨ，ｓ、チアソー＃　−５−Ｈ）　、　
’Ｉ−８９（２Ｈ，ｓ、ＩＨ２）、Ｌ４５”？’、６２
（２Ｈ，ｍ。

ａｒｏｍ）、８．００〜８．２８（２Ｈ，ｍ、ａｒｏｍ
）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）（ｉ’　：　ａ４２５．ａ１５０．
１７４０゜１７１０．１６２０．１５４０ 参考例１ （υ　７−アミノ−８−メチルチオメチルセフェム−４
−カルボン酸１．５ｇをテトフヒドロンランー水（４：
１）混液４０胃ｔにけんだくし、トリエチルアミン１．
６１を室温で加えた。上記英施例２６で得られたチオエ
ステ／ｌ／２．８６Ｆを加え室温で２時間反応した。反
応終了後溶媒を留去し残さに水５０＋／を加え酢酸エチ
ルで洗浄１−た。洗浄水のｐＨを塩酸で約２．５に旧弊
した後酢酸エチ／ｌ／　５０　ｙｌで抽出した。；低水
芒硝で乾燥した後減圧Ｆで溶媒を留去した。残さに氷冷
下トリフルオロ酸ｒｅ　２０　胛／を加え２時開３０分
反応した。Ｆｉ応終了後トリフルオロ酢廠を減圧留去し
残さに水を加え１０％珪（そう水を加えて溶解しｔこ。

この溶液をアンパルライトＸＡＤ−ＩＩ（ロームアンド
ハース社ｋＡ　）　２００　ａｔに吸着し５次いで水で
溶解した。

有効画分を集め凍結乾燥して白色粉末の７β−（２−（
２−７ミノチアゾールー４−イ／Ｉ／）　−（Ｚ）−２
−ｒカルボキシメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
メチルチオメチ）Ｌ−−３−セフェム−４−カルボン酸
２ナトリクム塩１．８１を得た。

元素分析値Ｃ１６ａ１５　Ｎ５０ワＳ、Ｎａ２　＊　５
ｕ２　ｏとして計ＪＥｆ＋ａ　　ＣａＯ−９０％、　Ｈ
４−０５％、　Ｎ　１１．８１％実測値　ｃａＯ，９５
％、Ｈａ、８６％、　Ｎ　１１．２６％ＮＭＲ（６０Ｍ
Ｈ２，Ｄ２０）δ：２．００（ａＨ，ｅ。

５ｃＨ３）　、　３．１０　Ｎａ、９５（４Ｈ，ｍ、２
位メチレン及びＣ！！ＵＳＣＨ３）、４．５６（２Ｈ，
ｓ、＝ＮＯＣ−）。

５．２１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、６位プロトン）　、
　５．７５（ＬＨ，ｃ３．Ｊ＝５Ｈｚ、７位プロトン）
、７．０ａ（ＩＨ。

日、チアゾ−／Ｉ／−５−Ｈ） ＩＲ（ＫＥｒ）ｉｌｌ　　、ａ４００，１７６０，１６
１０（２）　　７−アミ／−８−（（５−メチ／Ｌ／−
１，ａ。

４−チアジアゾ−＃−２−イル）ｆオメチル〕−８−セ
フェム−４−カルボン酸ト上記実施例２６で得たチオエ
ステルとから上記（１）に従った方法で７β−（２−（
２−アミノチアゾ−Ａ／−４−イ／Ｉ／）−（Ｚ　）＝
２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３
−（（５−メチル−１，ａ、４−チアジアゾ−／Ｌ／−
２−イ／Ｌ／）チオメチル）−ａ−セフェム−４−カル
ボン酸　２ナトリウム塩ヲ得た。

元素分析値 計算値　ｃ３１．４４％、Ｈａ、３７％、　Ｎ　１４．
２６％実測値　Ｃａ１．５０％、Ｈａ、８７％、　Ｎ　
１ａ、４８％Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ　ＨＺ　−Ｄ　２０　
）δ：２．８０（ａＨ，ｓ。

ＣＨ３）、８．６５（２Ｈ，ｑ、２位プロトン）、４−
１５（２Ｈ，ｓ、Ｎ０ＣＩ＋ｚ　ｃｏ）、５．２５（Ｉ
Ｈ９（］、６６位プロトン　、　５．８５（ＩＨ，ａ、
７位プロトン）。

７．００（ＩＨ，ｓ、チアゾ−／ｌ１５−Ｈ）参考例２ １、Ｏ４のコルベンに（ａｓ、４８）−８−アミノ−４
−カルバモイルオキシメチ／Ｉ／−２−アゼチジノン−
１−スルホン酸　０．０６＃（０，２５０８モＡ／）、
塩化メチレン０．９１を入れる。この懸濁液に攪拌下１
０〜２０℃でトリエチルアミン０．０７ＯＮｌ）、２５
０８Ｘ２モル）、次いで実施例２６で得られる８−（２
−ベンゾチアシリ／ｌ／）２−（２−アミノチアゾール
−４−イ／Ｌ／）−（ｚ　）　−２−（ｔ〜ブトキシカ
μボニルメトキシイミノ）酢酸チオエステ／Ｌ１０．１
２４ｋＶＣ０，２５０８Ｘ１．１モ／Ｉ／）を加えて２
５〜２７℃で４時間撹拌した後、不溶物をろ去しさらに
約１時間撹拌する。反応液を０．９４の水で抽出する。

水層を０．１９Ａ’の塩化メチレンで洗浄後、酢酸エチ
／Ｌ１０、ａｌｌ、更に塩化メチレン０．１１でそれぞ
れ洗浄後、脱気し、濃塩酸０．４５１を加え２５℃で約
２時間撹拌する。得られるスラリーに水０．９ｇを加え
約２５℃で約２時間撹拌し、０〜２℃に冷却して１晩放
（６する。

析出物をろ取し、約０．６４の冷水で洗浄し、（ａｓ　
、４８　）−８−（２−（２−アミノチアゾ−／Ｉ／−
４−イ／Ｌ／）　−２−（Ｚ　）　−（力μボキシメト
キシイミノ）アセタミドシー４−カルバモイルオキシメ
チ＃−２−アゼチジノン−１−スルホン酸分子内塩の湿
結晶約０．２７ｋｇを得る。この結晶のに−ｐｎｅｕｍ
ｏｎｉａｅ　　ＴＮ　１７１１に対する抗菌力（Ｍ工Ｃ
）は、０　、１　ｍｃｆ　／　ｔｔｔｌであった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （【）、ジケテンとハロゲンを反応させ、得られる４−
   ハロゲノアセトｔｅｌｔ　６ｆハフイドと式１式％ 〔式中、Ｒは低級アルキ）ｖまたはフェニル基を、ｗｔ
   ｉｓまたはＳ０２を示す〕で表わされるアｐコー／Ｌ／
   類を反応させ、得られる式 ％式％ 〔式中、Ｘｆまハロゲンを、）７、Ｗは前記と同意義を
   示す〕で表わされる化合物と亜（＋Ｉ’ｊ　酸またはそ
   の塩を反応させ、得られる式 ％式％ 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物とチ
   オ尿素またをよその塩を反応させ、得られる式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物また
   はその塩と式 ％式％） 〔式中、Ｘ′はハロゲンを、Ｒ１’　　＋　Ｒ２は水素
   または低級アルキル基を示す〕で表わされる化合物を反
   応させ、ＷがＳの場合はさらに酸化し、得られる式 〔式中の記−号はｍ記と同意義〕で表わされる化合物ま
   たはその塩を（ｉ）塩基の存在１−に加水分解するある
   いは＋ｉｉ）塩基の存在「に加水溌解し、次いで２゜２
   −ジチオビス−ベンゾチアゾールと反応させることを特
   徴とする特許 Ｒ２ 〔式中、Ｗ′は水酸基または２−ベンゾチアゾリルチオ
   基を、他は前記と同意義を示す〕で表わされる化合物ま
   たはその塩の製造法。 （２）、式 ％式％） 〔式中、Ｗ′は水酸基または２−ベンゾチアゾリルチオ
   基を示す〕で表わされる化合物またはその塩。