JPS5913509B2 - カルボスチリル誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、カルボスチリル誘導体の製造法に関する。

更に詳しくは本発明は、一般式ｌｏＯＨＲ＾２ ；１ ＣＨ−ＣＨ−ＮＨＲ＾Ｉ φ？へ。

〔式中Ｒ＾１は炭素数１〜５のアルキル基を示す。

９０Ｒ＾２は炭素数１〜４のアルキル基を示す。

Ｒ＾３は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を有す
るアルアルキル基を示す。〕で表わされるカルボスチリ
ル誘導体のラセミ混合物を光学分割してエリスロー（→
一体を得ることをク５ 特徴とするエリスロー（→一カ
ルボスチリル誘導体の製造法に係る。

式〔ｌ〕の化合物は新規化合物であり、例えば（５−α
一置換アミノアルカノイル）カルボスチリル誘導体を水
素化ホウ素ナトリウム、パラジウ３０ ム炭素等を用い
て還元することにより製造される。

このようにして得られた式〔ｌ〕の化合物はそのラセミ
体がスレオ型ではなくエリスロ型である。この事実は式
〔１〕の化合物について核磁気共鳴スペクトル分析を行
なつた結果（Ｊ値が２〜３ｃｐｓ）から明らかである。
また上記事実は式〔１〕に類似の化合物によつても明ら
かにされている。即ちパンジーク（Ｊ．ＶＡＮＤＩＪＫ
）、モード（Ｈ．Ｄ．ＭＯＥＤ）らによつて、α−２級
アミノアルカノイル誘導体を還元するとエリスロ体にな
ることが報告されている〔Ｒｅｃ．ｔｒａｖ．ｃｈｉｍ
．８Ｏ、５７３（１９６１）、Ｒｅｃ．ｔｒａｖ．ｃｈ
ｉｍ．７８、２２（１９５９）〕。本発明に於いて、式
〔１〕の化合物は常法により光学分割される。

例えばその１つは分割剤を用いてラセミ体を光学異性体
の塩に変換し、次いでその溶解度等の物理的性質の差を
利用して２種の光学異性体に分離する方法である。ラセ
ミ体を光学異性体の塩にする工程（以下第１工程と称す
る）に於いて使用される分割剤としては従来使用されて
いるものを広く使用でき、例えば（ト）一酒石酸、（ハ
）一酒石酸、（イ）−ジアセチル酒石酸、（へ）−アセ
チル酒石酸、（イ）−ジベンゾイル酒石酸、（ハ）−ジ
ベンゾイル酒石酸、…−モノベンゾイル酒石酸、（ハ）
−モノベンゾイル酒石酸、（イ）−ジｐ−トルイル酒石
酸、（ハ）−ジ一ｐ−トルイル酒石酸等の酒石酸誘導体
、（イ）−マンデル酸、（へ）−マンデル酸、（ト）−
Ｎ−アセチルグルタミン酸、（ハ）−Ｎ−アセチルグル
タミン酸、（イ）一樟脳酸、（ハ）一樟脳酸、（イ）一
樟脳−１０−スルホン酸、Ｈ一樟脳一１０−スルホン酸
、（イ）−α−ブロム樟脳−π−スルホン酸、（へ）−
α−ブロム樟脳−π−スルホン酸、（イ）−リンゴ酸、
（ハ）−リンゴ酸、（４）−キナ酸、Ｈ−キナ酸、（イ
）−６・６′−ジニトロジフエン酸、（ハ）６・６′−
ジニトロジフエン酸、（−Ｆ）−グルタミン酸、（ハ）
−グルタミン酸等を挙げることができる。

分割剤の使用量はその種類により適宜選択できるが式〔
１〕の化合物１モルに対して通常１モル程度である。第
１工程で用いられる分割溶媒としては従来使用されてい
るものを広く使用でき。

代表的にはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール
、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等の低級アルコー
ル、あるいは該低級アルコールと水、酢酸エチルエステ
ル、アセトン、エーテル、ベンゼン、トルエン等との混
合溶媒を例示できる。第１工程では例えば式〔１〕の化
合物及び上記分割剤を分割溶媒に懸濁し溶媒の沸点下で
溶解して数日間放置しておくと、析出塩が得られる。析
出塩を含む液から２種の光学異性体に分離する工程（以
下第２工程と称する）に於いて、好ましい方法としては
分割溶媒を用いて析出塩を１〜６回分別再結晶する。

析出塩と母液に残留する塩の旋光度が同一となつた時点
で析出塩に希アルカリ溶液又は酸を添加して、目的とす
る化合物をそれぞれ遊離塩基、塩として単離する。希ア
ルカリ溶液としては例えば重炭酸水素ナトリウム溶液、
炭酸ナトリウム溶液が用いられる。酸としては塩酸、硫
酸等の無機酸、酢酸等の有機酸が使用される。本発明に
於いて式〔１〕の化合物中Ｒ３が水素原子である化合物
は予めＲ３を水素原子以外の置換基で保護しておき単品
に分離した後接触還元を行ないＲ３を水素原子に変換す
るのが収率、純度等の点で好ましい。

以上の様にして式〔１〕で表わされる化合物を光学活性
の有する単品に分離でき、該単品はβ−アドレナリン作
働作用、降圧作用、脱コレステロール作用、抗痙れん作
用、消炎作用、冠拡張作用、抗アレルギ一作用、抗パー
キンソン氏病作用、利尿作用、β−アドレナリン遮断作
用、制ガン作用、抗ウイルス作用等の薬理作用を有し医
薬品として重要である。

以下実施例を掲げて本発明を明らかにする。

実施例 １エリスロ一５−（１−ヒドロキシ−２−イソ
プロピルアミノブチル）−８−ベンジルオキシカルボス
チリル４０．５７、ジベンゾイル−１一酒石酸４０７を
エタノール３００ＴＩＬｆ，に懸濁し８０〜８５℃１時
間還流溶解し、室温５日放置する。

析出塩を４〜５回分別結晶し、〔α〕賀：＋６２．４塩
（濃度：１．０１メタノール中）、融点１１４〜１１５
℃の塩１７ｆを得る。このものを飽和重炭酸水素ナトリ
ウム溶液に懸濁しクロロホルム５０ｍ１で３回抽出する
。抽出液を飽和重炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、更
に水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥
剤をｆ別後ｆ液を濃縮乾固しエーテル石油エーテルより
再結晶し、エリスロ一（ハ）−５（１−ヒドロキシ−２
−イソプロビルアミノブチル）−８−ベンジルオキシ−
カルボスチリル６．１７を得る。〔α〕昭：１３．２ル
（濃度：１，０、メタノール中）、融点１０３〜１０４
℃であつた。これをメタノールに溶解し５％パラジウム
／炭素０．５７を加えて２時間接触還元を行う。反応終
了後触媒を沢別し、沢液を１０ｍ１に濃縮し、濃塩酸を
加えて析出塩を沢取し、メタノール−エーテルより再結
晶し、．エリスロ一（ハ）−５−（１−ヒドロキシ−２
−イソプロピルアミノブチル）−８−ヒドロキシカルポ
スチリル塩酸塩％水和物４．４７を得る。〔α〕青：一
１１．３塩（濃度：１．０１メタノール中）、融点１９
６〜１９７℃実施例 ２ エリスロ一５−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルア
ミノブチル）−８−ベンジルオキシカルボスチリル２０
７、ジ一ｐ−トルオイル一１一酒石酸２２７を実施例１
と同様の処理により光学異性体塩として〔α〕青：＋７
６．９に（濃度：１．０、メタノール中）、融点１８６
〜１８７℃の塩４．９ｙを得る。

これを実施例１と同様にしてエリスロ一（ハ）−５−（
１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−８
−ベンジルオキシカルボスチリル２．０ｆ７を得る〔α
〕青：一１３．１ス、融点１０３〜１０４℃。これを実
施例１と同様にしてエリスロ一（ハ）−５−（１−ヒド
ロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−８−ヒドロ
キシカルボスチリル塩酸塩％水和物１．４ｙを得る。〔
α〕青：１１．３塩（濃度：１．０、メタノール中）、
融点１９５〜１９６℃薬理試験 モンゴール雄犬（成犬、体重１０〜１５ｋ９）をペント
バルビタールナトリウム塩３０〜／Ｋｇで静脈内投与に
より麻酔し、背位に固定する。

気管にカヌユーレを挿入し、コンツエツトーレスラ一（
ＫＯ厄Ｅｔｔ−Ｒ６ｓｓｌｅｒ）法〔ＫＯｒＬ７．ｅｔ
ｔＨ．＆１ａＲ６ｓｓ１ｅｒＲ．、 Ｖｅｒｓｕｃｈｓ
ａｎＯｒｄｎｕｇｚＯｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇｅｎａ
ｎｄｅｒＢｒＯｎｃｈｉａｌＭＯｓｋＯｌａｔｕｒ−Ａ
ｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．Ｐｈａｒｍａｃｋｌｌ９５
、Ｐ７ｌ−７４、２７−４０１１９４０年〕の装置を介
して人工呼吸を実施し、吸入時のオーバーフローする空
気量をニユーモタコメータ一（ＰｎｅｕｍＯｔａｃｈＯ
ｍｅｔｅｒ）を介して気管支抵抗を測定し、ポリグラフ
上に記録した。

気管支収縮物質は、ヒスタミン１０μ７／ηを使用し、
また供試化合物は、ヒスタミン投与前１分に股静脈より
投与した。尚、自発呼吸を抑制し、麻酔を一定にするた
めに自動注入器でペントバルビタールナトリウム塩４〜
／Ｋｇ／Ｈｒで注入した。ＥＤ５Ｏ値は、ドーズ−レス
ポンス（ＤＯｓｅＲｅｓｐＯｎｓｅ）曲線を用いて計算
し、１−イソプロテレノールのＥＤ５Ｏ値と比較し、ｌ
−イソプロテレノールのＥＤ５Ｏを１，００とした相対
的な値で表わした。また拍数は心拍計で測定した。ＥＤ
２５値（２５ｂｅａｔｓ／Ｍｍの心拍数を増加させる）
は、ドーズ−レスポンス曲線を用いて計算し、１−イソ
プロテレノールのＥＤ２５値と比較し、ｌ−イソプロテ
レノールのＥＤ２５値を１．００とした相対的な値で表
わした。結果を第１表に示す。供試化合物 黒１ エリスロ一（１）−５−（１−ヒドロキシ−２イ
ソプロピルアミノブチル）−８−ヒドロキシカルボスチ
リル塩酸塩ｆｌ）．２ エリスロ一（ハ）−５−（１−
ヒドロキシ−２イソプロピルアミノブチル）−８−ヒド
ロキシカルボスチリル塩酸塩％水和物黒３ エリスロ一
（イ）−５−（１−ヒドロキシ−２イソプロピルアミノ
ブチル）−８−ヒドロキシ功ルボスチリル塩酸塩％水和
物第１表から明らかな通り、本発明で得られるエリスロ
一（へ）一カルボスチリル誘導体（黒２）は、エリスロ
一（ホ）一カルボスチリル誘導体（Ｘ）．１）に比し、
強力なβ−アドレナリン作働作用を有している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は炭素数１〜５のアルキル基を示す。 Ｒ＾２は炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｒ＾３は水
   素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を有するアルアル
   キル基を示す。〕で表わされるカルボスチリル誘導体の
   ラセミ混合物を光学分割してエリスロ−（−）体を得る
   ことを特徴とするエリスロ−（−）カルボスチリル誘導
   体の製造法。