JPS591709B2 - １，２−ジチオ−ル - Google Patents

１，２−ジチオ−ル

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JPS591709B2
JPS591709B2 JP56146022A JP14602281A JPS591709B2 JP S591709 B2 JPS591709 B2 JP S591709B2 JP 56146022 A JP56146022 A JP 56146022A JP 14602281 A JP14602281 A JP 14602281A JP S591709 B2 JPS591709 B2 JP S591709B2
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JP
Japan
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dithiol
pyridazin
thione
methyl
carbon atoms
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JP56146022A
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クロード・コトレル
クロード・ジヤンマール
ミシエル・バルロー
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Original Assignee
Rhone Poulenc Industries SA
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Publication date
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Publication of JPS591709B2 publication Critical patent/JPS591709B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療的に有用な、新規な１・２−ジチオール誘
導体、それらの製造方法、およびこれらを含有する医薬
組成物に関する。
本発明の新規な１・２−ジチオール誘導体は一般式〔式
中Ｈｅｔはピリダジン一３−イルまたはピリダジン一４
−イル基（これらの各基は場合によりメルカプト基また
は各アルキル基が１ないし４個の炭素原子を有するジア
ルキルアミノ基で置換されていてもよい）を表わし、そ
してＲは１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基を
表わす〕で示される化合物である。
本発明に従い、一般式１（式中ＨｅｔおよびＲは前記定
義のとおりである）の化合物は、一般式（式中Ｈｅｔ゛
は前記したＨｅｔと同じ意味を有するか、または窒素原
子に対しα位置が炭素原子１〜４個を有するアルコキシ
基で置換されたピリダジン一３−イルまたは−４−イル
基を表わし、Ｒは前記定義のとおりであり、そしてＲ１
は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である）の複素
環化合物を五硫化リンと反応させることにより製造でき
る。
この反応は一般に、五硫化リンにたいして不活性な有機
溶媒、たとえばピリジン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンまたはクロロベンゼン中、５００ないし２００℃の温
度で実施する。
一般式において、ピリダジニル基Ｈｅｔ′が窒素原子に
対してα一位置の炭素原子に、１゛ないし４個の炭素原
子を有するアルコキシ基を有する化合物を五硫化リンと
反応させると、一般式１においてＨｅｔが窒素原子に対
してα一位置がメルカプト基で置換されたピリダジン一
３−イルまたは一４−イル基である化合物が得られる。
一般式の複素環化合物は以下の方法のいずれか１つに従
い得ることができる：（ａ） 一般式 （式中ＲおよびＲ１は前記定義のとおりである）で示さ
れるエステルを一般式（式中Ｈｅｔ′は前記定義のとお
りであり、Ｒ２は炭素原子１ないし４個を有するアルキ
ル基である）で示される複素環誘導体と反応させる。
この反応は、一般に、β−ケトエステルの製法であるク
ライゼン反応の通常の条件によつて行われる。さらに詳
しくは、縮合は、アルコキシド、たとえばナトリウムエ
トキサイドまたはナトリウムｔ−ブトキサイドの存在下
に、１００ないし１００゜Ｃの温度で実施できる。無水
有機溶媒たとえば芳香族炭化水素（たとえばベンゼン、
トルエンまたはキシレン）中で操作し、反応中に生成し
たアルコールＲ２−０Ｈ（Ｒ２は前記定義のとおりであ
る）を蒸留により除去しながら行つてもよい。この縮合
はまた、ジエチルエーテル中、水素化ナトリウムの存在
下に実施することもできる。
（ｂ） 一般式（式中Ｒは前記定義のとおりであり、Ｚ
は反応性エステルの酸残基、たとえばハロゲン原子また
は硫酸もしくはスルホン酸エステル残基である）で示さ
れる反応性エステルを一般式（式中Ｈｅｔ′およびＲ１
は前記定義のとおりである）のβ−ケトエステルと反応
させる。
この反応は一般に、有機溶媒たとえばアセトン中、縮合
剤、たとえばアルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸ナトリ
ウムまたはカリウムの存在下に行われる。
また、アルカリ金属ヨウ化物たとえばヨウ化ナトリウム
またはカリウムをさらに存在させてもよい。有機溶媒、
たとえばエーテルまたは芳香族炭化水素中ナトリウムエ
トキサイドまた｝ま水素化ナトリウムの存在下に実施す
ることもできる。一般式のβ−ケトエステルは、一般式
（Ｒ１は前記定義のとおりである）で示される酢酸エス
テルを一般式の複素環化合物と、一般式のエステルと一
般式の複素環化合物との反応について上述したと同じ条
件下に反応さぜＣ得ることができる。
上述の方法によつて得られた一般式１の新規化合物は、
所望により、結晶化またはクロマトグラフイ一等のよう
な物理的方法によつて精製することができる。
一般式１の１・２−ジチオール誘導体は顕著な化学療法
活性を有する。
本発明の化合物は、とくに、抗ビルハルツ住血吸虫剤と
して有用である。しかも、この化合物の毒性は低く、大
部分の化合物の５０％致死用量（ＬＤ５Ｏ）は、マウス
に経口投与した場合、１０００Ｗ１９／Ｋ９体重以上で
ある。抗ビルハルツ住血吸虫活性は、ＳｃｈｉｓｔＯｓ
ＯｍａｍａｎｓＯｎｉに感染したマウスに用量１日１０
ないし１０００η／Ｋｇ体重を５日間、経口または皮下
投与すると現われる。１回投与では、この活性は経口ま
たは皮下投与の場合、１００ないし５００Ｔ！１９／Ｋ
ｇ体重で発現する。
サル〔Ｍａｃｅａｃａｍｕｌａｔｔａ（Ｖａｒ．ｒｈｅ
ｓｕｓ）〕では、抗ビルハイツ活性は、１日５ないし１
００ｍ９／Ｋｇ体重を５日間経口投与すると現われる。
一般式の１・２−ジチオール誘導体の抗ビルハイツ住血
吸虫活性を下記の試験に従い下記例１〜８の１・２−ジ
チオール生成物について得られた結果により説明する。
試験：ＳｃｈｉｓｔＯｓＯｍａｍａｎｓＯｒｌｉに実験
的に感染させたマウスに対する抗ビルハルツ住血吸虫活
性被験生成物は、２ケ月前にＳｃｈｉｓｔＯｓＯｍａｍ
ａｒｌｓＯｎｉに感染させたマウスに、５日連続で１日
１回、経口または皮下投与した。
１投与量当り８〜１０匹のマウスを使用した。
処置した後の１０〜１５日目にマウスを死体解剖した。
門脈、腸間膜静脈、肝臓および肺臓内の（生きているお
よび死んだ）寄生虫の数をかぞえた。
ＥＤ５Ｏ値は５日間毎日投与した場合に、対照実験に比
較して、ＳｅｈｉｓｔＯｓＯｍｅｓの５０％を殺す生成
物の投与量である。表にはまた各生成物の毒性をマウス
に経口投与した場合の５０％致死量（ＬＤ５Ｏ）として
η／Ｋ９動物体重で示す。
とくに興昧のある化合物は、一般式１の以下の化合物で
ある：４−メチル−５−（ピリダジン一３−イル）−１
・２−ジチオール−３−チオン、４−エチル−５−（ピ
リダジン一３−イル）−１・２−ジチオール−３−チオ
ン、４−メチル−５（ピリダジン一４−イル）−１・２
−ジチオール−３−チオン、４−ブチル−５−（ピリダ
ジン３−イル）−１・２−ジチオール−３−チオンおよ
び５−（６−ジメチルアミノピリタジン一３−イル）−
４−メチル−１・２−ジチオール−３チオン。
次に、本発明の１・２−ジチオール誘導体の製法を以下
の実施例により詳細に説明するが、これは本発明を限定
するものではない。
例１ ２−メチル−３−（ピリダジン一３−イル）３−オキソ
プロピオン酸エチルエステル（１１３．８ｆ）のトルエ
ン（５００ＣＣ）溶液を、２５分を要して、還流下に加
熱した五硫化リン（１８２７）のトルエン（１３００Ｃ
Ｃ）懸濁液に加える。
加え終つたのちもさらに還流加熱を１時間続ける。約２
０℃に冷却したのち、得られた不溶性生成物をろ取し、
ついで４５分間、約２０℃で、クロロホルム（１５００
ＣＣ）、蒸留水（５００ｃＣ）および１１Ｎアンモニア
（１０００ｃｃ）の混合物とともに攪拌する。不溶性の
残渣をろ去したのち、有機相を傾潟し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下に蒸発乾固する。得ら
れた残留物をジエチルエーテル（５００ｃｃ）で、つい
でメチレンクロライド（２５０ＣＣ）で洗浄する。残留
物を１・２−ジクロロエタン（３８０ＣＣ）から再結晶
すると、４−メチル−５−（ピリダジン一３−イル）−
１・２−ジチオール−３−チオン（４．８６７）、融点
１９３℃、が得られる。２−メチル−３−（ピリダジン
一３−イル）３−オキソプロピオン酸エチルエステルは
以下の方法により製造できる。
ナトリウム−ｔ−ブトキサイド（１９２７）の無水トル
エン（３０００ＣＣ）懸濁液に約３５℃で１３分を要し
、（ピリダジン３−イル）カルボン酸エチルエステル（
３０４７）およびプロピオン酸エチルエステル（２０４
ｙ）の無水トルエン（１０００ｃｃ）溶液を加える。反
応混合物を約２５℃で１２時間攪拌したのち、蒸留水（
３０００ｃｃ）を加える．水相を傾潟し、１２Ｎ塩酸（
１５０ＣＣ）で酸性にしたのち、メチレンクロライド（
１５００ＣＣ）、ついでメチレンクロライド（３×５０
０ＣＣ）で傾潟して洗浄する。有機相を合せ、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下に蒸発乾固する
。２−メチル−３一（ピリダジン一３−イル）−３−オ
キソプロピオン酸エチルエステル（２２７．７ｙ）が赤
色油状物として得られる。
（ピリダジン一３−イル）カルボン酸エチルエステルは
、Ｗ．Ｊ．Ｌａｅｎｚａ等の：Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ
．ＳＯｃ．７５、４０８６（１９５３）記載の方法にし
たがい製造できる。
例２ ２−（ピリダジン一３−イル）カルボニルヘキサン酸エ
チルエステル（８０７）およびトルエン（１２００ＣＣ
）に懸濁した五硫化リン（１０６．５ｙ）を原料とする
以外は例１と同様に処理し、残留物を酢酸エチル（１０
ｃｃ）から再結晶して、４ブチル−５−（ピリダジン一
３−イル）−１・２−ジチオール−３−チオン（４ｙ）
が得られる。
融点９４℃２−（ピリダジン一３−イル）カルボニルヘ
キサン酸エチルエステルは、（ピリダジン一３−イル）
カルボン酸エチルエステル（１１４ｙ）、ヘキサン酸エ
チルエステル（１０８７）およびナトリウム−ｔ−ブト
キサイド（７２７）を無水トルエン（］５００ＣＣ）に
懸濁して製造できる。
２（ピリダジン一３−イル）カルボニルヘキサン酸エチ
ルエステル（】６０ｙ）が褐色油状物として得られる。
例３ ２−メチル−３−（ピリダジン一４−イル）−３−オキ
ソプロピオン酸エチルエステル（２０６７）とトルエン
（２０６０ＣＣ）懸濁五硫化リン（２２０ｙ）から出発
する以外は例１と同様に処理し、残留物をアセトニトリ
ル（１２０ＣＣ）から再結晶すると、１４６℃で、次い
で１５０℃で溶融する４−メチル−５−（ピリダジン一
４−イル）１・２−ジチオール−３−チオン（５．１５
７）が得られる。
２−メチル−３−（ピリダジン一４−イル）３−オキソ
プロピオン酸エチルエステルは、（ピリダジン一４−イ
ル）カルボン酸エチルエステル（１９４７）、プロピオ
ン酸エチルエステル（１３０．５ｙ）および無水トルエ
ン（３２４０ＣＣ）に懸濁したナトリウム−ｔ−ブトキ
サイド（１２３７）から製造できる。
２−メチル−３（ピリダジン一４−イル）−３−オキソ
プロピオン酸エチルエステル（２０６７）が褐色油状物
として得られる。
（ピリダジン一４−イル）カルボン酸エチルエステルは
、Ｇ．Ｈｅｉｎｉｓｈ：ＭＯｎａｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．
ｌ９７３、Ｕ広Ａｌ９５３に記載された方法にしたがつ
て製造できる。
例４ ２−エチル−３−（ピリダジン一３−イル）３−オキソ
プロピオン酸エチルエステル（１９３７）と五硫化リン
（２３１ｙ）をトルエン（３０００ＣＣ）に懸濁し、約
２０℃で１５分間攪拌する。
ついで反応混合物を還流下に１時間加熱する。約２０℃
に冷却したのち、不溶性の生成物をろ取し、クロロホル
ム（３０００ＣＣ）、蒸留水（１０００ｃｃ）および１
１Ｎアンモニア（１０００ｃＣ）の混合物とともに１．
５時間攪拌する。ついで水相を傾潟し、クロロホルム（
５００ｃｃ）で洗浄する。有機分画を集め、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固する。得
られた残留物をメチレンクロライド（２５０ｅｃ）に溶
解し、径６．８ＣＴＬのカラムに充填したシリカゲル（
１６００ｙ）を通してろ過する。ついで、カラムを純粋
なメチレンクロライド（７０００ｃｃ）、次にメチレン
クロライドとメタノールとの９９．５：０．５（容量比
）混合物（７０００ｃｃ）で溶出する。これらの溶出液
は捨てる。最後に、カラムをメチレンクロライドとメタ
ノールの９９：１（容量比）混合物で溶出する。相当す
る溶出液を減圧下に蒸発乾固し、得られた残渣を、ジエ
チルエーテル（２００ｃｃ）、ジイソプロピルエーテル
（３×３０ＣＣ）で順次洗浄する。メタノール（５００
ＣＣ）から再結晶すると、４−エチル−５−（ピリダジ
ン一３−イル）−］・２−ジチオール−３−チオン（７
７）が得られる。融点１３『Ｃ２−エチル−３−（ピリ
ダジン一３−イル）３−オキソプロピオン酸エチルエス
テルは、（ピリダジン一３−イル）カルボン酸エチルエ
ステル（２０１．７７）、酪酸エチルエステル（１５３
，９７）無水トルエン（２７００ＣＣ）に懸濁したナト
リウム−ｔ−ブトキサイド（１２７．２７）から製造で
きる。
２−エチル−３−（ピリダジン一３イル）−３−オキソ
プロピオン酸エチルエステル（２１５７）が緑色油状物
として得られる。
例５２−プロピル−３−（ピリダジン一３−イル）一３
−オキソプロピオン酸エチルエステル（１０９．８ｙ）
およびトルエン（１４００ＣＣ）懸濁五硫化リン（１２
４７）から出発する以外は例４と同様に処理する。
メタノール（５０ｃｃ）から再結晶後、７７℃で、次い
で１０３℃で融解する４−プロピル−５−（ピリダジン
一３−イル）一１噛２−ジチオーノレ一３−チオン（４
．０５７）が得られる。２−フ冶ピル一３−（ピリダジ
ン一３−イル）一３−オキソプロピオン酸エチルエステ
ルは、（ピリダジン一３−イル）カルボン酸エチルエス
テル（１０１７）、吉草酸エチルエステル（８６．５７
）、および乾燥トルエン（１４００ＣＣ懸濁ナトリウム
−ｔ−ブトキサイド（６３．７ｙ）から製造できる。
２−プロピル−３−（ピリダジン一３−イル）−３−オ
キソプロピオン酸エチルエステル（１３３．４７）が褐
色油状物として得られる。
例６ ３−（６−ジメチルアミノピリダジン一３−イル）−２
−エチル−３−オキソプロピオン酸エチルエステル（５
８ｙ）、およびトルエン（１１６０ｃＣ）懸濁五硫化リ
ン（７３７）から出発する以外は例４と同様に処理する
。
］・２−ジクロロエタン（３８ＣＣ）から再結晶後、１
６０℃、次いで１６４℃で融解する５−（６−ジメチル
アミノピリダジン一３−イル）−４−エチル−１・２−
ジチオール−３−チオン（５．７７）が得られる。３−
（６−ジメチルアミノピリダジン一３−イル）−２−エ
チル−３−オキソプロピオン酸エチルエステルは、（６
−ジメチルアミノピリダジンー３−イル）カルボン酸エ
チルエステル（５７ｙ）酪酸エチルエステル（６７．７
７）、および乾燥トルエン（１２６０ＣＣ）懸濁ナトリ
ウム−ｔ−ブトキサイド（５６ｙ）から製造できる。
３−（６ジメチルアミノピリダジン一３−イル）−２−
エチル−３−オキサプロピオン酸エチルエステル（５８
ｙ）が褐色油状物として得られる。
例７ ３−（６−ジメチルアミノピリダジン一３−イル）−２
−メチル−３−オキソプロピオン酸エチルエステル（９
．８ｙ）のトルエン（１１５ＣＣ）溶液を、約１１０℃
に加熱した五硫化リン（１２．９９ｔ）のトルエン（１
１５ＣＣ）懸濁液に、１５分を要して加える。
還流下に加熱を４５分続ける。約２０℃に冷却したのち
、反応混合物に、蒸留水（２３０ＣＣ）、酢酸（２３０
ＣＣ）およびクロロホルム（２３０ｅｃ）を順次加える
。この混合物を約２０℃で２０時間攪拌したのち、ジメ
チルホルムアミド（５０ＣＣ）および炭酸カリウム（３
００７）を加える。水相を傾潟し、クロロホルム（３×
１００ＣＣ）で洗浄する。有機相を集め、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾固する。得られ
た残渣をクロロホルム（６００ｃｃ）に溶解し、得られ
た溶液を径３．５（１７７Ｚのカラムに充填したシリカ
ゲル上でろ過する。このカラムを純粋なクロロホルム（
８００ＣＣ）で溶出する。この溶出液は捨てる。ついで
カラムを純粋なクロロホルム（７００ＣＣ）で溶出し、
相当する溶出液を減圧下に蒸発乾固する。５−（６−ジ
メチルアミノピリダジン一３−イル）−４−メチル−１
・２−ジチオール−３−チオン（１．８５ｙ）が得られ
る。
融点２１６℃３−（６−ジメチルアミノピリダジン一３
−イル）−２−メチル−３−オキサプロピオン酸エチル
エステルは、（６−ジメチルアミノピリダジンー３−イ
ル）カルボン酸エチルエステル（２２．８ｙ）、プロピ
オン酸エチルエステル（１１．９３７）、および無水ト
ルエン（４００ｃｃ）懸濁ナトリウムｔ−ブトキサイド
（１１．２３７）から製造できる。
３−（６−ジメチルアミノピリダジン一３ーイル）−２
−メチル−３！オキソプロピオン酸エチルエステル（９
．８ｙ）が褐色油状物として得られる。
（６−ジメチルアミノピリダジン一３−イル）カルボン
酸エチルエステルは、３−シアノ−６−ジメチルアミノ
ピリダジン（５２．７ｙ）を、蒸留水（６００ｃｃ）、
１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２００ｃｃ）およびエタ
ノール（４００ＣＣ）の混合物中に懸濁し、約７０℃に
４．５時間加熱すると得られる。
約２０℃に冷却したのち、反応混合物にメチレンクロラ
イド（２００ＣＣ）を加え、これを約２０℃に約１２時
間放置する。水相を傾潟し、１２Ｎ塩酸（１５０ＣＣ）
で酸性にし、減圧下に蒸発乾固する。かくして得られた
残渣に、エタノール（３６０ＣＣ）、１・２−ジクロロ
エタン（３６０ＣＣ）および純粋なメタンスルホン酸（
７６ｙ）を加える。得られた混合物を還流下に２０時間
加熱する。約２０℃に冷却したのち、生成した不溶性の
物質をろ過し、メチレンクロライド（３×２０ＣＣ）で
洗浄する。ろ液に飽和炭酸ナトリウム水溶液（７２０Ｃ
Ｃ）を加える。得られた不溶性生成物をろ過し、メチレ
ンクロライド（２×２００ＣＣ）で洗浄する。水相を傾
潟し、メチレンクロライド（２×１００ＣＣ）で洗浄す
る。有機分画を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ
過し、減圧下に蒸発乾固する。かくして、（６−ジメチ
ルアミノピリダジン一３−イル）カルボン酸エチルエス
テル（５０．８］ｔ）が得られる。融点１１２℃３−シ
アノ−６−ジメチルアミノピリダジンは、３−ヨード−
６−ジメチルアミノピリダジン（６３．７ｆ）とシアン
化第一銅（３４．３ｒ）をジメチルホルムアミド（３８
０ＣＣ）に懸濁して、約１５０℃に１０分間加熱するこ
とにより製造できる。
約２０℃に冷却したのち、反応混合物を、蒸留水（３０
００ｃｃ）、メチレンクロライド（７００ｃｃ）、重炭
酸アンモニウム（１１０ｙ）および１１Ｎアンモニア（
１１５ＣＣ）の混合物中に注ぐ。この混合物を１０分間
、約２０℃で攪拌したのち、水相を傾潟し、メチレンク
ロライド（３×３００ｃｃ）で洗浄する。有機相を集め
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発乾固する
。３−シアノ−６−ジメチルアミノピリダジン（３０．
５ｙ）が得られる。
融点１５０℃３−ヨード−６−ジメチルアミノピリダジ
ンは以下の方法で製造できる。
３・６−ジヨードピリダジン（２０３，７ｙ）およびジ
メチルアミン（２７６７）をメタノール（ト）５００Ｃ
Ｃ）に溶解し、約２０℃において４８時間攪拌する。
減圧下に蒸発乾固したのち、得られた残渣を１５分間、
蒸留水（１５００ＣＣ）と攪拌する。不溶性の生成物を
ろ取し、蒸留水（２×２００ＣＣ）で洗浄する。６−ジ
メチルアミノ−３−ヨードピリダジン（１］３．７ｆ７
）が得られる。
融点１３５℃例８五硫化リン（１５５ｆ／）をトルエン
（１０００ｃｃ）に懸濁して還流下に加熱し、３−（６
−メトキシピリダジン一３−イル）−２−メチル−３オ
キソプロピオン酸エチルエステル（１８４．５ｙ）のト
ルエン（１０００ｃｃ）溶液を１０分間で加える。
反応混合物を３０分間還流させる。反応混合物を約８０
℃に冷却したのち、上澄液を除去する。沈殿を約８０℃
でトルエン（２５０ＣＣ）にとる。トルエン溶液を沈殿
から分離する。トルエン相を合して、約２０℃に冷却し
、蒸留水（４×５００ｃｃ）、１０％（Ｗ／Ｖ）重炭酸
カリウム水溶液（２×５００ＣＣ）および蒸留水（５×
５００ＣＣ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
ろ過し、減圧（３０ｍｍＨｇ）下に蒸発乾固する。残渣
を約２０℃でトルエン（２００ｃｃ）にとる。
生成物の沈殿をろ取し、トルエン（３×２０ＣＣ）、蒸
留水（３×１５ＣＣ）およびジイソプロピルエーテル（
４Ｘ１０ＣＣ）で洗浄する。かくして、５−（６−メル
カプトピリダジン一３−イル）−４−メチル−１・２−
ジチオール−３−チオン（１，４ｙ）が得られる。融点
２４５℃ｏ先に沈殿をろ過して得られたトルエン溶液に
トルエン（１３００ＣＣ）を加え、この溶液を還流下に
加熱する。
ついで、五硫化リン（１７３７）を少量ずつ４５分で加
える。還流を１０分間続ける。トルエン溶液を前述した
と同様に８０℃で処理すると、５−（６−メルカプトピ
リダジン一３−イル）−４−メチル−１・２−ジチオー
ル−３−チオン（６．１７）、融点２４５℃が得られる
。３−（６−メトキシピリダジン一３−イル）２−メチ
ル−３−オキソプロピオン酸エチルエステルは以下の方
法により製造できる。
６−メトキシピリダジン一３−カルボン酸メチルエステ
ル（５０ｙ）をプロピオン酸エチルエステル（２２０ｙ
）にとり、この溶液に、約９８℃で、水素化ナトリウム
（１９．２７）（鉱油中５０％）を、２０分間を要して
少量ずつ加える。
反応混合物をさらに３０分間還流させる。ついで約２０
℃に冷却し、エタノール（１０ｃｃ）を注意深く加え、
さらに蒸留水（８００ｃｃ）を加える。水相を除去し、
ジイソプロピルエーテル（３×２５０ＣＣ）で傾潟して
洗浄し、純粋な酢酸（２５０ＣＣ）を加え（ＰＨ５−６
）、水相を再び酢酸エチル（３×１５０ＣＣ）で洗浄す
る。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過
し、減圧（３０ｍｍＨｇ）下に蒸発乾固すると、３−（
６−メトキシピリダジン一３−イル）−２−メチル−３
−オキソプロピオン酸エチルエステル（３７．２ｙ）が
黄色油状物として得られる。６−メトキシピリダジン一
３−カルボン酸メチルエステルは、Ｔ．ＮａｋａｇＯｍ
ｅ等によるＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．、３７９頁（１９６
８）に従い製造できる。
本発明は、一般式１の１・２−ジチオール誘導体の少な
くとも１種を活性成分とし、これを適合性ある医薬的に
許容されうる希釈剤または補助剤と配合してなる医薬組
成物も包含する。本発明はとくに、経口、非経口または
直腸投与用のこの種の組成物を包含する。経口投与用の
固体組成物としては、たとえば錠剤、丸剤、粉末剤、ゼ
ラチン被覆丸剤または顆粒剤を挙げることができる。
この種の固体組成物は、活性化合物に少なくとも１種の
不活性希釈剤、たとえば蔗糖、乳糖またはデンプンを配
合してなるものである。この種の組成物には、常法によ
り、不活性希釈剤以外の添加剤、たとえば、滑沢剤にと
えばステアリン酸マグネシウムまたは湿潤剤を加えるこ
ともできる。経口投与用の液体組成物としては、本技術
分野で慣用される不活性希釈剤、たとえば、水、流動パ
ラフイン等を含有する、医薬的に許容される乳濁液、溶
液、懸濁液、シロツプ、エリキシール等を挙げることが
できる。不活性希釈剤のほかに、補助剤、たとえば湿潤
剤、乳化剤、懸濁剤、甘昧剤、矯昧剤、賦香剤等を加え
ることもできる。本発明の経口投与用組成物には、活性
物質を単独に、または希釈剤もしくは賦形剤とともに、
吸収性物質たとえばゼラチン中に包有させたカプセル剤
も包含される。本発明の非経口投与用組成物としては、
滅菌水性または非水性溶液、懸濁液または乳濁液を挙げ
ることができる。
非水性溶媒またはベヒクルの例としては、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、植物油、たとえば
オリーブ油、注射可能な有機エステル、たとえばオレイ
ン酸エチルエステルがある。この種の組成物には、補助
剤、たとえば防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤を加える
こともできる。この種の組成物は、たとえば、滅菌ろ過
、滅菌剤の添加、照射または加熱によつて滅菌すること
ができる。また滅菌固体組成物の形にしてもよく、これ
は使用の直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解
することができる。直腸投与用組成物としては、活性成
分のほかに、賦形剤、たとえばカカオ脂または適当なロ
ウ基剤を含有する坐剤がある。本発明の組成物はヒトの
治療において、とくにビルハイツ住血吸虫症の治療に有
用である。
本発明組成物中の活性成分の含量は任意に変化させるこ
とができるが、適当な投与量が達成できるような割合で
あることが必要である．投与量は、所望の治療効果、投
与経路、処置期間等によつて決まる。ヒトの治療におい
て、本組成物を成人に投与する場合は、一般的に、経口
では、活性物質１日１０Ｔｆ１９ないし１００ｍ９／Ｋ
ｇ体重が、非経口投与では１日１ないし５０Ｔｆ１９／
Ｋｇ体重が投与されるようにしなければならない。一般
には、処置すべき患者の年令、体重、その他の固有の因
子を考慮して、医師が適宜、用量を決定すべきである。
以下に、本発明の医薬組成物の例を示す。例９ 活性成分１００ηを含有し、以下の組成を有する錠剤を
常法により製造する。
一般式１の１・２−ジチオールのその他の誘導体、たと
えば前記例２〜８の生成物として得られた化合物も４−
メチル−５−（ピリダジン一３イル）−１・２−ジチオ
ール−３−チオンの代りに同様の医薬組成物に使用でき
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｈｅｔはピリダジン−３−イルまたはピリダジン
    −４−イル基（これらの各基は場合によりメルカプト基
    、または各アルキル基が１ないし４個の炭素原子を有す
    るジアルキルアミノ基で置換されていてもよい）を表わ
    し、そしてＲは１ないし４個の炭素原子を有するアルキ
    ル基を表わす〕で示される１・２−ジチオール誘導体。 ２ ４−メチル−５−（ピリダジン−３−イル）−１・
    ２−ジチオール−３−チオンである特許請求の範囲第１
    項に記載の１・２−ジチオール誘導体。 ３ ４−ブチル−５−（ピリダジン−３−イル）−１・
    ２−ジチオール−３−チオンである特許請求の範囲第１
    項に記載の１・２−ジチオール誘導体。 ４ ４−メチル−５−（ピリダジン−４−イル）−１・
    ２−ジチオール−３−チオンである特許請求の範囲第１
    項に記載の１・２−ジチオール誘導体。 ５ ４−エチル−５−（ピリダジン−３−イル）−１・
    ２−ジチオール−３−チオンである特許請求の範囲第１
    項に記載の１・２−ジチオール誘導体。 ６ ４−プロピル−５−（ピリダジン−３−イル）−１
    ・２−ジチオール−３−チオンである特許請求の範囲第
    １項に記載の１・２−ジチオール誘導体。 ７ ５−（６−ジメチルアミノピリダジン−３−イル）
    −４−エチル−１・２−ジチオール−３−チオンである
    特許請求の範囲第１項に記載の１・２−ジチオール誘導
    体。 ８ ５−（６−ジメチルアミノピリダジン−３−イル）
    −４−メチル−１・２−ジチオール−３−チオンである
    特許請求の範囲第１項に記載の１・２−ジチオール誘導
    体。 ９ ５−（６−メルカプトピリダジン−３−イル）−４
    −メチル−１・２−ジチオール−３−チオンである特許
    請求の範囲第１項に記載の１・２−ジチオール誘導体。 １０ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｈｅｔはピリダジン−３−イルまたはピリダジン
    −４−イル基（これらの各基は場合によりメルカプト基
    、または各アルキル基が１ないし４個の炭素原子を有す
    るジアルキルアミノ基で置換されていてもよい）を表わ
    し、そしてＲは１ないし４個の炭素原子を有するアルキ
    ル基を表わす〕で示される１・２−ジチオール誘導体の
    製造方法であつて、一般式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ （式中Ｈｅｔ′はＨｅｔについて上記した意味を有する
    か、または窒素原子に対しα−位置が１ないし４個の炭
    素原子を有するアルコキシ基で置換されたピリダジン−
    ３−イルまたは−４−イル基を表わし、Ｒは上記定義の
    とおりであり、そしてＲ＿１は１ないし４個の炭素原子
    を有するアルキル基を表わす）で示される複素環化合物
    を五硫化リンと反応させることよりなる方法。 １１ 活性成分として、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｈｅｔはピリダジン−３−イルまたはピリダジン
    −４−イル基（これらの各基は場合によりメルカプト基
    、または各アルキル基が１ないし４個の炭素原子を有す
    るジアルキルアミノ基で置換されていてもよい）を表わ
    し、そしてＲは１ないし４個の炭素原子を有するアルキ
    ル基を表わす〕で示される１・２−ジチオール誘導体の
    少なくとも１種を、これと適合性の医薬として許容され
    うる稀釈剤または助剤の１種またはそれ以上と組合せて
    含有する抗ビルハルツ住血吸虫剤。
JP56146022A 1976-02-10 1981-09-16 １，２−ジチオ−ル Expired JPS591709B2 (ja)

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