JPS5928563B2 - 新規なアジド糖ポリマ−及びその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式： 【゜義ゆ （ただし、式中、Ｂｎは、ベンジル基を示し、ｎは、７
０から１２０の整数を示す。

）で表わされる新規なアジド糖ポリマー及びその製造法
に関するものである。

α−１・ ６−結合したグルコースのポリマーには、微
生物、例えばロイコノストツク・メツセンテロイデス（
ＬｅｕｃＯｎＯｓｔＯｃｍｅｓｅｎｔｅｒＯｉｄｅｓ）
によつて生産されるデキストランがある。

デキストランは、それ自身血漿増量剤として有用である
が、その硫酸エステル（デキストラン硫酸）は、脂血清
澄作用を有し、血中のコレステロール、トリグリセリド
を低下させる。又抗ヒアルロニダーゼ作用及び繊維素溶
解作用も有しており、高脂血症や動脈硬化症の治療に有
効な薬剤として知られている。一方、動物組織中に存在
するムコ多糖類のヘパリンは、強い血液凝固抑制作用、
脂血清澄作用など広範な生理作用を有しており、その分
子中に、硫酸化されたアミノ糖、例えば、下記の如きユ
ニツトを有することが特徴的である。

ｒ（ただし、式中、ＸはＨ又はＳＯ３−を示す。

）そこで、デキストランの如くα−１・６結合した糖鎖
を有し、しかもその分子中にヘパリンの如きアミノ基を
含む多糖及びその硫酸化物を合成できれば、種々の生理
的機能が期待できる。しかしながら、遊離のアミノ基を
有する多糖は、天然には産出しておらず、又アミノ糖単
糖の重合による多糖の人工的合成に関する報告は、現在
までされていない。

そこで、本発明者らは、上記の主旨に鑑み、鋭意研究を
行つた結果、α−１・６結合した糖鎖を有し、その分子
中に、ヘパリンの如きアミノ基を含む多糖を合成する過
程において、アミノ基の前駆体となるアジド基を分子内
に含む新規なアジド糖ポリマーを合成することに成功し
、本発明を完成するに至つたものである。

以下に、本発明を詳述する。

本発明の原料となるモノマーは、３−アジド１・６−ア
ンヒトロー３−デオキシ−２・４−ジ０−ベンジル−β
−０−グルコピラノース（７）であり、本発明者らによ
つて、はじめて合成された化合物である。

以下に、その合成行程を図に示すとともに、その具体例
を示す。

（但し、式中、Ｂｚはベンゾイル基、Ｂｎはベンジル基
、Ｍｓはメタンスルホニル基を示す。

）まず、出発化合物（２）は、β−Ｄ−グルコピラノー
スより誘導される１・６−アンヒトローβ−Ｄ一グルコ
ピラノース（１）を、ベンゾイルクロライドで処理する
ことにより、容易に得ることができる〔Ｍ．Ｃｅｎｌｙ
ｅｔａｌ．、ＣＯｌｌｅｃｔｉＯｎＣｚｅｃｈＯｓｌＯ
ｖ．．Ｃｈｅｍ．ＣＯｍｍｕｎ．ｖＯｌ．２６、２５４
２（１９６１）参照。〕化合物（２）２１ｙを乾燥ピリ
ジン５００ｍ１に溶解し、氷冷する。

攪拌しながらメタンスルホニルクロリド１９７を滴下し
、徐々に室温にもどす。３時間後、大量の氷水中にあけ
攪拌すると、化合物（３）の粗結晶が析出する。

▲別、水洗、乾燥後、メタノールから再結晶すると白色
結晶１７７（収率６８％）を得る。化合物（３）１０ｙ
をクロロホルム５０ｍ１にとかし氷冷する。

これに、金属ナトリウム４７をメタノール６０ｍ１に溶
解して調製したナトリウムメトキシド溶液を、攪拌しつ
つ滴下する。混合物を室温に一晩放置後、５％塩酸で中
和し、減圧濃縮乾固する。

残渣を２０ｍ１アセトンで５回抽出し、抽出液を減圧濃
縮すると油状物を得る。シリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイ（展開溶媒クロロホルム−メタノール、１００：
１ｖ／ｖ）で精製すると化合物（４−ａ）と（４−ｂ）
の混合物３．１７（収率９７％）を得る。〔化合物（４
−ａ）と（４−ｂ）の混合物の物理的性質〕化合物（４
−ａ）と（４−ｂ）の混合物６．７７を、乾燥したテト
ラヒドロフラン３００ｍ１に溶かし、氷冷下水素化ナト
リウム（純度６０％）を、２．８７加えて３０分間攪拌
する。

臭化ベンジル１６７を加え、室温で４時間反応させる。
氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、３０分攪
拌後、２００ｍ１のエーテルで３回抽出する。

抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、
生じた油状物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフ（
展開溶媒、ベンゼン−酢酸エチル２０：１ｖ／ｖ）で精
製すると、油状の化合物（５−ａ）と（５−ｂ）の混合
物が１０７（収率８６％）得られる。〔化合物（５−ａ
）と（５−ｂ）の混合物の物理的性質〕化合物（５−ａ
）と（５−ｂ）の混合物１０７を、エタノール２００ｍ
１と飽和塩化アンモニウム水５０ｍ１の混合溶媒に溶か
し、アジ化ナトリウム１７．５７を加えて撹拌しつつ６
０時間加熱還流する。

冷却後、蒸溜水５００ｍ１を加え、エタノールを減圧下
除去し、残つた水溶液をクロロホルムで抽出する。抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると油
状物を得る。シリカゲルのカラムクロマトグラフ（展開
溶媒、ベンゼン−エーテル、２０：１ｖ／ｖ）で精製す
ると、化合物（６−ａ）と（６−ｂ）の混合物９．６ｆ
（収率８１％）を得る。〔化合物（６−ａ）と（６−ｂ
）の混合物の物理的性質〕化合物（６−ａ）と（６−ｂ
）の混合物９．３７を乾燥テトラヒドロフラン１８０ｍ
１に溶かし、氷冷する。

水素化ナトνウム（純度６０％）１．９７を加え３０分
撹拌後、臭化ペンジル１１．５７を加える。室温で３時
間撹拌後、氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液５００
ｍ１を加え、さらに３０分撹拌する。この混合溶液をエ
ーテルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮すると油状物を得る。シリカゲルのクロマ
トグラフ（展開溶媒、ヘキサン−酢酸エチル５：１ｖ／
ｖ）で精製すると油状の化合Ｕ７）８７（収率６８％）
を得る。これは放置しておくと結晶化し、シクロヘキサ
ンから再結晶が可能である。〔化合物（７）の物理的性
質〕 Ｍ．ｐ．二 ５１．５〜 ５２．０℃ 比旋光度：〔α〕２５−１５゜（ Ｃ＝１、クロロホＤ
ルム） １．Ｒ．（ＫＢｒ）Ｃ７ｒＬ−１：２１００） １６０
０）元素分析：Ｃ２ＯＨ２ｌＯ４Ｎ３として計算値 Ｃ
） ６５．３８；Ｈ） ５．７６：Ｎ） １１．４４実
測値 Ｃ） ６４．９８；Ｈ） ５．７４；Ｎ） １１
．３８かくして得られた化合物（７）を、次の方法によ
り重合させて、本発明の目的のアジド糖ポリマーを得る
。

重合は、化合物（７）を適当な溶媒に溶解し、ルイス酸
と反応させることにより行われる。

溶媒としては、塩化メチレン等が適当である。ルイス酸
としては五フツ化リン、五塩化アンチモン、三フツ化ホ
ウ素エーテラートが挙げられるが、収率及び得られるポ
リマーの立体規則性の点から五フツ化リンが最適である
。ルイス酸の使用量は、化合物（７）に対して、２〜２
０モル％、特に、５〜７モル％が適当である。この反応
の際、予めフツ化ベンゾイルを加えておくと、ルイス酸
によるアジド基の分解を抑えることができる。この際用
いたルイス酸が重合管中に残存しないようにフツ化ベン
ゾイルは、ルイス酸の２モル倍程度であることが望まし
い。反応温度は、約−３０〜−６０℃が適当であり、Ｙ
重合時間は、通常２時間以上、一般的には、約２０〜３
０時間が適当である。

本重合反応に際しては、化合撫７）、重合開始剤、溶媒
は予め充分乾燥し、反応系も乾燥状態にしておくのがよ
い。

又、本重合反応は、真空中あるいは不活性ガス（例えば
、Ｎ２ガス）雰囲気中で行うのが好ましい。

以下に、本発明方法の具体例を挙げて説明する。

化合物（７）は、充分に乾燥したシクロヘキサンにより
再結晶をくり返したものを用いる。反応の操作は全て１
０−５７！１ｍＨｇの高真空下、ガラスのアンプル中で
行ない反応の形態は次に示す通りである。

重合管を液体窒素で冷却することにより、塩化メチレン
、フツ化ベンゾイルを真空蒸留し、パラクロルベンゼン
ジアゾニウム六フツ化リン塩を熱分解し、重合管中へ五
フツ化リンを導入する。重合管を真空ラインから切り離
し−６０’Ｃのエタノール浴中で３０分間反応させる。
次に化合物（７）の塩化メチレン溶液を重合管中に混合
する。所定時間反応後、重合管を開管し、メタノールを
加えて重合反応を停止し、クロロホルムに溶解して中和
、水洗を行なつた後、乾燥させる。

濃縮、再沈、溶解の操作をくり返し、未反応の化合撫７
）を完全に除去した後、ベンゼンから凍結乾燥を行なう
ことにより、本発明の目的のアジド糖ポリマー（８）を
得る。（ただし、式中、Ｅｎはベンジル基を示し、ｎは
７０から１２０の整数を示す。

）以下、本発明を実施例によつて説明する。

実施例 １ １・６−アンヒトロー ３ −アジド− ２ ・ ４
−ジ一０ −ベンジル−３−デオキシ−β−Ｄ〜グルコ
ピラノース（７）（０．５０ｙ） １．３６ｍｍ０１）
を１０＝５ｍｍＨｇの高真空下、一夜真空乾燥し、予め
水素化カルシウムによつて乾燥した塩化メチレン（ １
．０ｍ１）に真空アンプル中で溶解する。

この溶液を−６０℃にて、予め重合管中で３０分間反応
させてある五フツ化リン（ ０．０６８ｍｍ０１）、フ
ツ化ベンゾイル（（１５μ１． ０．１４ｍｍ０１）、
塩化メチレン（０．３ｍ１）中に混合し、−６０’Ｃに
て２３時間反応後、重合アンプルを開管し、メタノール
を注ぎ込む。この際ポリマーが沈澱するので、これにク
ロロホルムを、ポリマーが十分に溶解するまで加え、重
炭酸ナトリウム水溶液で中和し、水洗して無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。乾燥剤を沢別除去した後、沢液を濃
縮し、石油ベンジンを加えて再沈する。溶解、濃縮、再
沈の操作をさらに２回行ない、ベンゼンに溶解し、凍結
乾燥を行ない、ポリマー（８−ａ）０．４０９３７（変
換率８１．９％）を得る。実施例 ２〜４ 化合物（７）の使用量、重合時間を変えて、実施例１と
同様に反応を行つた結果を第１表に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、式中、Ｂｎはベンジル基を示し、ｎは７０か
   ら１２０の整数を示す。 ）で表わされるアジド糖ポリマー。 ２ 構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、式中、Ｂｎはベンジル基を示す。 ）で表わされる化合物を、ルイス酸触媒存在下で重合さ
   せて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、式中、Ｂｎは前記に同じであり、ｎは７０か
   ら１２０の整数を示す。 ）で表わされる重合体を得ることを特徴とするアジド糖
   ポリマーの製造法。 ３ ルイス酸が五フッ化リンである特許請求の範囲第２
   項記載の製造法。