JPS5929578B2 - 置換フエノキシ脂肪酸類を製造する方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は一般式 〔式中、Ｒ１はアルキル基、シクロアルキル基、置換分
として・・ロゲン、アルコキシ基もしくは低級アルキル
基を有するかまたは有しないフエニル基もしくはベンジ
ル基または式−ＣＨ２＝（ 》÷０Ｈで示される基、Ｒ
２は水素、アルキル基、シクロアルキル基、置換分とし
てハロゲン、アルコキシ基もしくは低級アルキル基を有
するかまたは有しないフエニル基もしくはベンジル基を
それぞれ意味し、Ｒ１およびＲ２がともにアルキル基の
場合には両者は結合していてもよいものとする〕で示さ
れる置換フエノール類またはその塩類に一般式（式中、
Ｒ３およびＲ４は水素またはアルキル基、Ｒ５はカルボ
キシ基またはエステル部分が低級アルキルであるエステ
ル化されたカルボキシ基、ｘはハロゲンをそれぞれ意味
する）で示される脂肪酸誘導体またはその塩類を作用さ
せて一般式〔式中、Ｋ，はアルキル基、シクロアルキル
基、置換分としてハロゲン、アルコキシ基もしくは低級
アルキル基を有するかまたは有しないフエニル基もしく
はベンジル基または式― ０−Ｃ−Ｒ５（式中、Ｒ３、 番Ｖｅ Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前と同じ意味）で示される基
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前と同じ意味
であり、Ｋ，およびＲ２がともにアルキル基の場合には
両者は結合していてもよいものとする〕で示される置換
フエノキシ脂肪酸誘導体またはその塩類を得ることから
なる置換フエノキシ脂肪酸類を製造する方法に関するも
のである。

この発明の反応は、置換フエノール類（１）またはその
塩類に脂肪酸誘導体（１）またはその塩類を作用させる
ことにより行なわれる。

置換フエノール類とは前記一般式（）で示されさらに詳
細には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル
等のアルキル基、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のシク
ロアルキル基、置換分としてクロル、フルオル、ブロム
等のハロゲン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキシ等のアルコキシ
基もしくはメチルのような低級アルキル基を有するかま
たは有しないフエニル基もしくはベンジル基または式−
ＣＨ２＝《 》−０Ｈで示される基をＲ１として有し、
水素、前記のようなアルキル基、シクロアルキル基、置
換分としてハロゲン、アルコキシ基もしくは低級アルキ
ル基を有するかまたは有しないフエニル基もしくはベン
ジル基をＲ２として有する化合物を意味し、ここにおい
てＲ１およびＲ２がともにアルキル基の場合には両者は
互いに結合し、窒素原子とともにピロリジニル、ピベリ
ジノ、ホモピペリジノ等の基を形成していてもよいもの
とする。

またＲ１およびＲ２のフエニル基およびベンジル基にお
ける上記の置換分は２個以上であつてもよく、その場合
にはそれらの置換分は互いに異なつていてもよいものと
する。これらの置換フエノール類１）の塩類としてはナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩等の無機塩基との塩または塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩等の無機酸との塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマー
ル酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩等の有機酸との塩が挙げられる。脂肪酸誘導
体とは前記一般式（１１）で示され、さらに詳細には同
一もしくは異なつて水素またはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル
、ペンチル、ヘキシル等のアルキル基をＲ３およびＲ４
として有し、カルボキシ基またはエステル部分が低級ア
ルキルであるエステル化されたカルボキシ基をＲ５とし
て有し、クロル、ブロム、ヨード等のハロゲンをｘとし
て有する化合物を意味する。

ここにおいてＲ５のエステル部分が低級アルキルである
エステル化されたカルボキシ基としては、そのエステル
部分がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、第３Ｗブチル、ペンチル等の低級アルキルであるエ
ステケ化されたカルボキシ基が挙げられる。

またこれらの脂肪酸誘導体（１１）の塩類としては、ナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩等の無機塩基との塩、トリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリン塩、ピリジン塩
、ビコリン塩、Ｎ−マージベンジルエチレンジアミン塩
等の有機塩基との塩が挙げられる。この反応は通常溶媒
中で行なわれ、溶媒としては水、エタノール、アセトン
、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド、エ
ーテル、ベンゼン等が挙げられるがこれらに限定される
ものではなく、この反応に悪影響を及ぼさない溶媒はす
べて使用することができる。

またこの反応は通常、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属、水酸化カルシウム、水酸化
マグネシウム等の水酸化アルカリ土類金属、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸カルシ
ウム、炭酸マグネシウム等の炭酸アルカリ土類金属、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アル
カリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素
化アルカリ金属等の無機塩基、ナトリウムメトキサイド
、ナトリウムエトキサイド等のアルカリ金属アルコキサ
イド、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタ
ノールアミン、Ｎ−Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−Ｎ−ジ
メチルベンジルアミン、Ｎ−Ｎ−ジメチルピペラジン、
ピリジン、キノリン等の有機塩基の存在下に行なうのが
望ましく、またこれらの塩基は混合して使用することも
でき、塩基のうち液体のものは溶媒を兼ねて使用しても
よい。反応温度は特に限定されず室温〜加熱下のいずれ
においても行なうことができる。

こうして得られる置換フエノキシ脂肪酸誘導体亜および
その塩類は、その塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無
機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の
有機酸塩等の酸塩またはナトリウム塩、カリウム塩、カ
ルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、トリ
エチルアミン塩、Ｎ−Ｎ−ジメチルアニリン塩、ピリジ
ン塩等の有機塩基との塩等の塩基との塩に導いてもよい
。

この発明の目的物質（ホ）およびその塩類は、新規゜物
質であつて、コレステロール低下作用を有し、医薬とし
て有用である。

次にこの発明を実施例により説明する。

実施例 １ ４−（４−クロロアニリノメチル）フエノール１５００
ワ、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸のエチルエス
テル６３２ワ、メチルイソブチルケトン７．５ｍ１およ
び炭酸カリウム４４８Ｔｎ９の混合物を６時間加熱還流
する。

反応液から不溶物を沢去し、▲液を水洗、乾燥後濃縮す
る。残渣（７３０′） Ｗｌ９）をシリカゲル２２７を
用い、クロロホルムを展開溶媒としてカラムクロマトグ
ラフイ一に付し精製すると、２−〔４−（４−クロロア
ニリノメチル）フエノキシ〕−２−メチルプロピオン酸
のエチルエステル４１０叩を得る。Ｍｐ５８〜６０５℃
。実施例 ２ エタノール３０ｍ１にナトリウム０．２５６ｆ１を溶解
した溶液に４−（４−クロロアニリノメチル）フエノー
ル２７を加え次いで室温で２−プロモプＯロピオン酸の
エチルエステル２．０２７を滴下したのち５．５時間加
熱還流する。

反応液からエタノールを留去し残渣に水２０ｍ１を加え
てエーテルで抽出する。抽出液を飽和塩化ナトリウム水
溶液で２回洗浄後、乾燥し次いで溶媒を留去する。残渣
（２．９７）をシリカゲル６０７を用い、クロロホルム
を展開溶媒としてカラムクロマトグラフイ一に付し精製
すると油分の２−〔４−（４−クロロアニリノメチル）
フエノキシ〕プロピオン酸のエチルエステル２．１７を
得る。核磁気共鳴吸収スペクトル（ＣＤＣｌ３、δ）Ｐ
ｐｍ６．４〜７．５（８Ｈ，．ｍ）４．７７（１Ｈ，．
ｑ，．Ｊ＝７Ｈｚ） ４．２３（２Ｈ．ｑ．Ｊ−７Ｈｚ） ４，２０（２Ｈ，．ｓ） ４．１（１Ｈ，．ｂｒ０ａｄｓ） １．５７（３Ｈ，．ｄ．Ｊ−７Ｈｚ） １．２２（３Ｈ．．ｔ，．Ｊ−７Ｈｚ） 実施例 ３ 前記の実施例と同様にして次の化合物を得る。

（１） ２−（４−エチルアミノメチルフエノキシ）−
２−メチルプロピオン酸のエチルエステルの塩酸塩、Ｍ
ｐｌｌ７〜１１９℃。（２） ２−〔４−（１−ピロリ
ジニルメチル）フエノキシ〕−２−メチルプロピオン酸
のエチルエステル、無色油分。

赤外線吸引スペクトル（液膜） １７２５、１２８０、１２３０、１１７５、１１３５、
１０２０Ｃ！ＲＬ−１（３） ２−（４−アニリノメチ
ルフエノキシ）−２−メチルプロピオン酸のエチルエス
テル、Ｍｐ４５〜４６℃。

（４） ２−（４−アニリノメチルフエノキシ）−２−
メチルプロピオン酸のエチルエステルの塩酸塩、Ｍｐｌ
５８〜１６３℃ｏ（５） ２−〔４−（ｐ−アニシジノ
メチル）フエノキシ〕−２−メチルプロピオン酸のエチ
ルエステルの塩酸塩、Ｍｐｌｌ９〜１２『ＣＯ（６）
２−〔４−（４−クロロアニリノメチル）フエノキシ〕
−２−メチルプロピオン酸のエチルエステルの塩酸塩、
Ｍｐｌ４３〜１４５℃。

（７） ２−（４−シクロヘキシルアミノメチルフエノ
キシ）−２−メチルプロピオン酸のエチルエステルの塩
酸塩、Ｍｐｌ４Ｏ〜１４２℃。（８） ２−（４−イソ
ブチルアミノメチルフエノキシ）−２−メチルプロピオ
ン酸のエチルエステルの塩酸塩、Ｍｐｌｌ８〜１１９℃
ｏ〕） ２−（４−ベンジルアミノメチルフエノキシ）
２−メチルプロピオン酸のエチルエステルの塩酸塩、Ｍ
ｐｌ３８〜１３９℃。

０） ２−〔４−（ｐ−トルイジノメチル）フエノキシ
〕−２−メチルプロピオン酸のエチルエステルの塩酸塩
、Ｍｐｌ３３〜１３５℃。

１） ２−〔４−（３−クロロアニリノメチル）フエノ
キシ〕−２−メチルプロピオン酸のエチルエステルの塩
酸塩、Ｍｐｌ４６〜１４８℃０２） ２−〔４−｛Ｎ−
（４−クロロフエニル）一Ｎ−メチルアミノメチル｝フ
エノキシ〕−２メチルプロピオン酸のエチルエステル、
油分。

赤外線吸収スペクトル（液膜）１７３０１１２８０１１
２３５、１１７５、１１４０１１０２０ｃ１ｎ−１３）
２−〔４−クロロアニリノメチル）フエノキシ〕−２
−メチルプロピオン酸、Ｍｐｌ５５〜１５８℃。

４） Ｎ−Ｎ−ビス〔４−（１−メチル−１−エトキシ
カルボニルエトキシ）ベンジル〕エチルアミンの塩酸塩
、Ｍｐｌ６４〜１６５℃。

５） ２−〔４−（４−クロロアニリノメチル）フエノ
キシ〕−２−メチル酪酸のエチルエステルの塩酸塩、Ｍ
ｐｌ３５〜１３７℃。

６） ２−〔４−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−クロロフ
エニル）アミノメチル｝フエノキシ〕−２−メチルプロ
ピオン酸のエチルエステルの塩酸塩、Ｍｐｌ３７〜１４
１℃。

７） ２−〔４−（４−クロロアニリノメチル）フエノ
キシ〕プロピオン酸、Ｍｐｌ４８〜１４９０Ｃ〜 ８） ２−〔４−（４−クロロアニリノメチル）フエノ
キシ〕−２−メチル酪酸、Ｍｐｌ５２〜１５３℃。

９） ２−〔４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（４−クロロフエ
ニル）アミノメチル｝フエノキシ〕−２メチルプロピオ
ン酸、Ｍｐ６３〜６５℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１はアルキル基、シクロアルキル基、置換
   分としてハロゲン、アルコキシ基もしくは低級アルキル
   基を有するかまたは有しないフェニル基もしくはベンジ
   ル基または式▲数式、化学式、表等があります▼で示さ
   れる基、Ｒ＿２は水素、アルキル基、シクロアルキル基
   、置換分としてハロゲン、アルコキシ基もしくは低級ア
   ルキル基を有するかまたは有しないフェニル基もしくは
   ベンジル基をそれぞれ意味し、Ｒ＿１およびＲ＿２がと
   もにアルキル基の場合には両者は結合していてもよいも
   のとする〕で示される置換フェノール類またはその塩類
   に一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は水素またはアルキル基、
   Ｒ＿５はカルボキシ基またはエステル部分が低級アルキ
   ルであるエステル化されたカルボキシ基、Ｘはハロゲン
   をそれぞれ意味する）で示される脂肪酸誘導体またはそ
   の塩類を作用させて一般式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ 〔式中、Ｒ′＿１はアルキル基、シクロアルキル基、置
   換分としてハロゲン、アルコキシ基もしくは低級アルキ
   ル基を有するかまたは有しないフェニル基もしくはベン
   ジル基または式▲数式、化学式、表等があります▼（式
   中、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は前と同じ意味）で示
   される基、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５はそれ
   ぞれ前と同じ意味であり、Ｒ′＿１およびＲ＿２がとも
   にアルキル基の場合には両者は結合していてもよいもの
   とする〕で示される置換フェノキシ脂肪酸誘導体または
   その塩類を得ることを特徴とする置換フェノキシ脂肪酸
   類を製造する方法。