JPS5929575B2 - 置換フエノキシ脂肪酸類の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規な置換フエノキシ脂肪酸類の製造法に関
するものであり、その概略を式で示すと次の通りである
。

（式中、Ｘはハロゲン、Ｒ１およびＲ２は水素、アルキ
ル基、置換分としてハロゲンを有するフエニル基または
ベンジル基、Ｒ３およびＲ４は水素またはアルキル基を
それぞれ意味する）この発明の方法で原料として使用す
る置換フエノール（１）は、例えば一般式（式中、Ｒ１
およびＲ２は前と同じ意味）で示されるアミン類にヒド
ロキシ置換ベンズアルデヒドを作用させ、次いで還元す
ることにより製造することができる。

この発明の方法は、置換フエノール（１）またはその塩
類に化合物（）を強塩基の存在下に作用させることによ
り行なわれる。

置換フエノールは前記の一般式（１）で示され、さらに
詳細には水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル ヘ
キシル等のアルキル基、置換分としてクロル、フルオル
、ブロム等のハロゲンを有するフエニル基またはベンジ
ル基をＲ１およびＲ２として有する化合物を意味する。

これらの置換フエノール（１）は塩類の形で使用するこ
ともでき、そのような塩類としては、ナトリウム塩、カ
リウム塩のようなアルカリ金属塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩のような酸塩などが挙げられる。もう一方の原料であ
る化合物（）とは、前記の一般式（）において、水素ま
たは前記のようなアルキル基をＲ３およびＲ４として有
し、クロル、ブロム等の・・ロゲンをＸとして有する化
合物を意味する。上記の置換フエノール（１）またはそ
の塩類と化合物（）との反応は、強塩基の存在下に行な
われ、そのような強塩基としては水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、ナトリウムアル
コキサイド、カリウムアルコキサイド等のアルカリ金属
アルコキサイド等が繁用される。

この反応は通常、溶媒中で行なわれ、溶媒としてはアセ
トン、ジオキサン、エーテル、ベンゼン等が繁用される
が、そのほか、この反応に悪影響を与えない溶媒はいず
れも使用することができる。

反応温度は特に限定されないが、通常加温または加熱下
に反応が行なわれることが多い。反応生成物は常法によ
り単離、採取される。この発明の方法は、また置換フエ
ノール（１）またはその塩類に・・ロゲン化物（）と化
合物（）とを強塩基の存在下に作用させることによつて
も行なわれる。

この反応において原料物質として使用される・・ロゲン
化合物（）としてはクロロホルムまたはブロモホルムが
繁用される。

また、化合物（）とは前記の一般式（）において、水素
または前記のようなアルキル基をＲ３およびＲ４として
有する化合物を意味する。

なお、この反応において使用される置換フエノール（１
）およびその塩類ならびに強塩基は、前記の反応におい
て例示したものがそのままここでも例示される。この反
応は通常、溶媒中で行なわれ、溶媒としてはジオキサン
、エーテル、ベンゼン等が繁用されるが、そのほかこの
反応に悪影響を与えない溶媒はいずれも使用することが
できる。

なお、この反応で原料物質として使用する化合物（）が
液状のときには、溶媒を兼ねて使用することもできる。
反応温度は特に限定されないが、通常室温、加温または
加熱下に反応が行なわれる。反応生成物は常法により単
離、採取される。なお、この反応ではハロゲン化物（）
と化合物（）とが予め反応して化合物（）が生成し、こ
の反応生成物を経由して目的化合物（Ｖ）が得られる。

このようにして得られる置換フエノキシ脂肪酸（Ｖ）は
所望によりその塩酸鳳臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸
塩もしくは酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等
の有機酸塩等の酸塩またはナトリウム塩、カリウム塩、
トリエチルアミン塩、シンクロヘキシルアミン塩の無機
もしくは有機塩基との塩に導いてもよい。

この発明の目的物質である置換フエノキシ脂肪酸（Ｖ）
およびその塩類は新規物質であつて、コレステロール低
下作用を有し、医薬として有用である。

次にこの発明を実施例により説明する。

実施例 １ ４−（４−クロロアニリノメチル）フエノール１１．７
７および粉末状の水酸化カリウム１６．８Ｖをアセトン
１７６ｍ１に懸濁する。

これに１−トリクロロメチル−１−メチルエタノール１
０．７ｙおよびアセトン８１１１からなる溶液を滴下し
たのち、５５時間加熱還流する。反応液を▲過し、アセ
ト′ンで洗浄する。

沢液と洗液を合わせ、減圧下にアセトンを留去する。残
留物に水１００ｍ１を加え、ジイソプロピルエーテル５
０１１１で２回洗浄する。水溶液に酢酸エチル１５０ｄ
を積層し、１０％塩酸でＰＨ４に調整する。酢酸エチル
層を分取し、水層を酢酸エチル５０ｍ１で抽出する。抽
出液を先の酢酸エチル溶液に合わせ、塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、
減圧下に溶媒を留去すると、残留物１５６７を得る。こ
れに５％炭酸水素ナトリウム水溶液１３０Ｕ１を加え、
５０〜５５℃で加温、溶解する。これを放冷した後、酢
酸エチル５０ｍ１で３回洗浄する。水溶液に酢酸エチル
１００ｍ１を積層し、１０％塩酸でＰＨ４に調整し、酢
酸エチル層を分取する。水層を酢酸エチル５０ＴｆＬ１
で抽出し、抽出液を先の酢酸エチル溶液に合わせる。こ
れを塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち、減圧下に溶媒を留去すると、Ｍｐ
ｌ６Ｏ〜１６２℃の２−〔４〜（４−クロロアニリノメ
チル）フエノキシ〕−２−メチルプロピオン酸１２．６
７を得る。実施例 ２ ４−（４−クロロアニリノメチル）フエノール１７およ
び粉末状の水酸化カリウム１．４４ｆをアセトン１０ｍ
１に懸濁する。

これにクロロホルム０．５４ｍ１を室温で滴下し、５５
℃で５．５時間撹拌する。反応液からアセトンを留去し
、残留物に水を加え、エーテルで洗浄する。水溶液を１
０％塩酸でＰＨ４に調整し、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で逆抽出し、この
抽出液を１０％塩酸でＰＨ４に調整する。これを酢酸エ
チルで再び抽出し、この抽出液を水洗し、乾燥したのち
、減圧下に溶媒を留去する。残留物をエタノールから再
結晶すると、Ｍｐｌ６ｌ〜１６２℃の２−〔４−（４−
クロロアニリノメチル）フエノキシ〕−２−メチルプロ
ピオン酸０．８７を得る。実施例 ３ ４−（４−クロロアニリノメチル）フエノール２７をジ
オキサン８０ｍｊに溶解する。

これに粉末状の水酸化カリウム４．８ｙを撹拌下に加え
る。この溶液に１−トリクロロメチル−１−メチルエタ
ノール３．０４ｆ７を少量ずつ加え、５５℃で３時間撹
拌する。反応液から減圧下にジオキサンを留去し、残留
物に水を加え、エーテルで洗浄する。水溶液を１０％塩
酸でＰＨ４とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を５％
炭酸ナトリウム水溶液で逆抽出し、この抽出液を１０％
塩酸でＰＨ４に調整する。これを酢酸エチルで再び抽出
し、酢酸エチル抽出液を水洗、乾燥したのち、減圧下に
溶媒を留去する。残留物をエタノールで洗浄すると、Ｍ
ｐｌ５８〜１６１℃の２−〔４−（４−クロロアニリノ
メチル）フエノキシ〕−２−メチルプロピオン酸０．７
４７を得る。実施例 ４ ４−（４−クロロアニリノメチル）フエノール１０７、
メチルエチルケトン５０ＷＬＩ１粉末状水酸化カリウム
１３，８７およびジオキサン１００ｍ１からなる溶液に
、トリブロモメタン１８．６７を室温で滴下する。

これを５時間加熱還流したのち、減圧下に溶媒を留去す
る。残留物に水を加え、工ーテルで洗浄したのち１０％
塩酸でＰＨ４とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗し、乾燥したのち、減圧下に溶媒を留去する。残留物
を炭酸水素ナトリウム２．８３ｙおよび水１００７ｎ１
からなる水溶液に５０℃で加温溶解し、酢酸エチルで２
回洗浄する。水層を分取し、１０％塩酸でＰＨ４とし、
酢酸エチルで２回抽出する。この抽出液を水洗、乾燥し
たのち、溶媒を留去する。残留物をジイソプロピルエー
テルで洗浄し、析出する結晶を沢取すると、Ｍｐｌ５２
〜１５３℃の２−メチル２−｛４−（４−クロロアニリ
ノメチル）フエノキシ｝酪酸４．２７を得る。実施例
５ 上記と同様にして次の化合物を得た。

（１） ２−｛４−（４−クロロアニリノメチル）フエ
ノキシ｝プロピオン酸Ｍｐｌ４８〜１４９℃ｏ（２）
２−メチル−２−〔４−｛Ｎ−（４−クロロフエニル）
−Ｎ−メチルアミノメチル｝フエノキシ〕プロピオン酸
Ｍｐ６３〜６５℃。

（３） ２−メチル−２−〔４−｛Ｎ−（４−クロロフ
エニル）−Ｎ−ベンジルアミノメチル｝フエノキシ〕プ
ロピオン酸Ｍｐ６５〜６７℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は水素、アルキル基、置換
   分としてハロゲンを有するフェニル基またはベンジル基
   をそれぞれ意味する）で示される置換フェノールまたは
   その塩類に一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は水素またはアルキル基、
   Ｘはハロゲンをそれぞれ意味する）で示される化合物を
   強塩基の存在下に作用させて一般式▲数式、化学式、表
   等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前と同
   じ意味）で示される置換フェノキシ脂肪酸またはその塩
   類を得ることを特徴とする置換フェノキシ脂肪酸類の製
   造法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は水素、アルキル基、置換
   分としてハロゲンを有するフェニル基またはベンジル基
   をそれぞれ意味する）で示される置換フェノールまたは
   その塩類に一般式ＣＨＸ＿３ （式中、Ｘはハロゲンを意味する） で示されるハロゲン化物と一般式 Ｒ＾３−ＣＯ−Ｒ＾４ （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は水素またはアルキル基を
   意味する）で示される化合物を強塩基の存在下に作用さ
   せて一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前と同
   じ意味）で示される置換フェノキシ脂肪酸またはその塩
   類を得ることを特徴とする置換フェノキシ脂肪酸類の製
   造法。