JPS5936682A - ミルペマイシンｄのヒドロキシ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はミルベマイシンＤのヒドロキシ誘導体に関する
ものである。

ストレプトミセス属に属するＢ−４１−１４６菌株（工
業技術院微生物工業技術研究所に微工研菌寄［１４３８
旬として寄１されている。）の培養物から、殺ダニ活性
、駆虫活性等を有するミルベマ・１シンＤ　（Ｂ−４１
Ｄ）　　が単離されている（特開昭５６−３２４８１月
公報）。

Ｈ 建ルベマイシン１）　　（１） 本尭明者等はミルベマイシンＤの化学的手段による誘導
体の合成について鋭意検討を行った結果、すぐれた殺ダ
ニ活性、駆虫活性等を有する化合物を見出して発明を完
成した。

ＱＭ （式中、Ｒ４及びＲ２はヒドロキシ基を示すか、Ｒ１ト
Ｒ２は一緒になって二重結合を示す。Ｒ３は水素原子又
は低級アルキル基を示す。）を有する。

上記式中、低級アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｎ−ブチル又はイソブチル基でありえ、好適には
メチル基又はエチル基である。

化合物（ｎ）において、好適な化合物はＲ１とＲ２が一
緒になって二重結合を示し、Ｒ３が水素原子又はメチル
基を示す化合物である。

又、ミルベマイシンＤ　（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）にお
いて、５位のヒドロキシ基にはα及びβの２種の立体異
性体が存在し、本発明はそれらの立体異性体を包含する
が、好適にはβ配位の化合物である。

本発明に係る一般式（ＩＩ）を有する化合物は以下に示
す方法に従って製造される。

、　　　０Ｈ （Ｉｌｌ） ０）！ （１１１１，） （Ｔｌｂ　’） 上記式中、Ｒ３は前述したものと同意義を示す。

本方法の原料化合物（ＩＩＴ）はミルベマイシンＤ（Ｉ
）をｍ−クロル過安香酸と処理することによって容易に
製造される。

第１工程は前記化合物（Ｈ）において、Ｒ１とＲ２が一
緒になって二重結合を示す化合物（ｆｆａ）を製造する
工程で、化合物（ｍ）を不活性溶剤中、酸触媒の存在下
、水又は式 ％式％（） （式中、Ｒ３は前述したものと同意義を示す。）を有す
るアルコールと反応させることによって達成される。

本工程に使用される酸触媒としては、例えば塩酸、硝酸
、硫酸のような鉱酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−）ルエンスルホン酸の
ような有機酸又はボロントリフルオライド、ボロントリ
フルオライド−エーテル錯体、塩化アルミニウム、塩化
第イ ニスズのようなル≠ス酸をあけることができるが、好適
には水との反応では鉱酸な、又化合物（ｒＶ）との反応
ではボロントリフルオライド−エーテル錯体なあげるこ
とができる。

不活性溶剤としては反応に関与しないものなら特に制限
されないが、反応試剤を兼ねて水、含水アセトン、含水
テトラビドロフラＺ１含水ジオキサン又は化合物（ｒｖ
＞を使用することが好適である。反応温度は通常室温付
近であり、反応に要１６時間は１０時間乃至１５日間で
ある。

第２工程は化合物（１１）において、Ｒ１及０”Ｒ２が
ヒドロキシ基である化合物（ｎｂ）を製造する工程で、
化合物（Ｕａ）を不活性溶剤中、四酸化オスミニウムと
反応させた後、還元剤と処理することによって速成され
る。

本工程に使用される不活性溶剤としては、反応に関与し
なければ特に制限されないが、例えばエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなニーチル類、ジクロ
ロメタン、クロロホ、１．ム、四塩化炭素のようなハロ
ゲンイし炭化水素類又はピリジン、トリエチルアミンの
ような有機アミン類をあげることができるが、好適には
ピリジンである。さらに還元剤との処理では含水ピリジ
ンも好適である。

使用される還元剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、
亜硫酸カリウムのような亜硫酸塩、亜硫酸水素す）　Ｉ
Ｊウム、亜ＪｉＡｔｒｌｊ／水素カリウムのような亜硫
酸水素塩、ジメチルスルフィド、ジエチルスルフィドの
ようなジアルキルスルフィドをあけることができるが好
適には亜硫ｆ！に塩である。

反応温度は通常０℃乃至室温であり、反応に要する時間
は１０分間乃至２時間である。

さらに、化合物（Ｉ］）において、Ｒ１及びＲ２がヒド
ロキシ基であり、Ｒ３が水素原子である化合物は化合物
（Ｄと２当−乃至３＃１ｔのオスミニウムテトラオキシ
ドを用いて、第２工程と同様に反応を行い、別途に衷ン
１゛ることもできる。

また培養によって得られた化合物（ｒ）の５位のヒドロ
キシ基６Ｉ配位であるが、α配位である原料化合物（ｒ
）　ｌ’ｊ次の反応式に示すようにして製造される。

式（Ｄの　　　アルカン　５β−アルカンイｊ機酸テト
ラ５β−ヒドロキシ　スルホニノ（５スルホニルメキシ
　アルキルアンモ５α−アシル　　　　　　　　式（Ｄ
の誘導体　　　第３工根　誘導体 ａｔ　１　工程ｉｉ；　６β−アルカンスルホニルオキ
シ誘導体をｊＬ！ｌ迄する工程で、常法に従って不活性
溶剤中塩基の存在下、化合物（Ｉ）とアルカンスルホニ
ルハライドとを反応させることによって達成される。

第２工程は５α−アシルオキシ誘導体を製造する工程で
、不活性溶剤中、５β−アンカンスルホニルオキシ誘導
体と有機テトラアルキルアンモニウム塩とを反応させる
ことによって達成される。

使用される有機酸テトラアルキルアンモニウム塩として
は、例えばテトラエチルアンモニウムホルメート若しく
は一アセテート又はテトラブチルアンモニウムホルメー
ト若しくは−アセテートが用いられるが、好適にはテト
ラエチル（又はブチル）アンモニウムホルメートである
。

反応は不活性溶媒または極性溶媒中で行われ、反応温度
は室温ないし溶媒の還流温度で行われるが、好適には室
温である。

第３工程は５α−ヒドロキシ誘導体を製造する工程で、
５α−アシルオキシ誘導体をメチルアルコール、エチル
アルコール、プロピルアルコール、フチルアルコールノ
ヨウナアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のような水可溶性エーテル類と水との含水溶媒中、アル
カリ金属の水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩のような塩基
（好適には重炭酸塩）と反応させることによって達成さ
れる。

以上の反応終了抜去反応の目的化合物は常法に従って反
応混合物から採取される。例えば反応混合物を氷水にあ
け、該水溶液が酸性又は塩基性の場合ね適宜中和し、水
不混和性有機溶剤で抽出し、乾燥後、抽出液から溶剤を
留去することによって得ることができる。さらに必要に
応じて、常法、例えば再結晶法、カラムクロマトグラフ
ィーによって精製することもできる。

本発明の化合物（ｎ）は果樹、野菜および花弁に寄生す
るナミハダニ類（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕθ）、リンゴハ
ダニやミカンハダニ（Ｐａｎｏｎｙｃｈｕａ　）　　お
よびサビダニ等の成虫および卵、動物に寄生するマダニ
科（ＩｘｏｄＬｄａｏ　）、ワクモ科（Ｄｅｒｍａｎｙ
ｓａｉｄｅ　）およびヒゼンダニ科（８ａｒｃｏｐｔｉ
ｄａθ）等に対してすぐれた殺ダニ活性を有している。

更にヒツジバｘ　（Ｏｅｓｔｒｕａ）、キンバｚ（Ｌｕ
−ｃｉｌｉａ）、　ウシバｘ　（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ）
、ウマバエ（Ｇａｕｔｒｏｐｈｉｌｕａ）　　勢および
のみ、しらみ等の動物や鳥類の外部寄生虫：ゴキブリ、
家バエ等の衛生害虫：その他アブラムシ類、鱗翅目幼虫
等の各種美園某害虫に対して活性である。更にまた土壌
中の根こぶ線虫（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎθ）、ネダニ（
Ｐｈｉｚｏｇｌｙｐｈｕθ）等に対しても活性である。

更に本発明の化合物（ＴＩ）は動物および人間の駆虫剤
としてすぐれた殺寄生虫活性を有している。とくに豚、
羊、山羊、牛、馬、犬、猫および鶏のような家畜、家禽
およびベットに感染する次の線虫に有効である。

ヘモンクス属（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ）　。

トリコストロンギルス属（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙ
ｌｕｓ）　。

オスチルターギヤ属（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）　。

ネマトデイルス属（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ）　。

クーペリア属（Ｏｏｏｐｅｒｌａ）　。

アスカリス属（Ａ８（！ａｒｉＢ）　。

ブノストムーム属（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ）　。

エソファゴストムーム属（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｍｕ
ｍ）　。

チャベルチア属（Ｏｈａｂｅｒｔｉａ）　。

トリキュリス属（Ｔｒｉｏｈｕｒｉｓ）　。

（１１） ストロンギルス属（Ｅｌｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）。

トリコネマ属（Ｔｒｉｏｈｏｎｅｍａ）。

ディクチオカウルスＪｆ＆（Ｄｉｏｔｙｏｃａｕｌｕｓ
）。

キャビラリア属（Ｏａｐｉｌｌａｒｉｍ）　。

ヘテラキス属（Ｈｏｔｅｒａｋｉｇ　）　。

トキソカラ７４４　（Ｔｏｘｏｏａｒａ）。

７ス力リデイアｇ　（Ａａａａｒｉｄｉａ）。

オキシラリス属（ｏｘｙｕｒｉθ）。

アンキロストーマ属（Ａｎｃｙｌｏａｔｏｍａ）　。

ランシナリアＪＱ（Ｕｎｏｉｎａｒｉａ）。

トキサス力すス属（Ｔｏ、ｘａｓａａｒｉｓ）　　およ
びバラスカリｘ　ｉｇ　（Ｐａｒａｓｃａｒｉａ）。

ネマトデイルス属、クーペリア属およびエソファコスト
ムーム属のある槙のものは腸管を攻１１Ｌ、；ｌｉヘモ
ンクス属およびオスチルターギア属のものは陶に寄生し
、テイクチオカウルス属の寄生虫は肺に見出されるが、
これらにも活性を示す。

また、フイラリア科（Ｆｉｌａｒｉｉｃｌａｅ）　　や
セタリャ科（Ｓｅｔａｒｉｌｄａｅ）　　の寄生虫は心
臓および血管、（１２） 皮下およびリンパ管組織のような体内の他の組織および
器管に見出され、これらにも活性を示す。

また、人間に感染する寄生虫にヌリしても有用であり、
人間の消化管の最も普通の寄生虫は、アンキロストーマ
属（Ａｎｃｙｌｃｓｔｏｍａ）　。

ネカトール属（Ｎｅｃａｔｏｒ）　。

アスカリス属（Ａｓｃａｒｉｓ）。

ストロンギロイデス属（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）
　。

トリヒネラ属（Ｔｒｉｃｈｉｎａｌｌａ）　。

キャピラリア属（Ｏａｐｉｌ’１ａｒｉａ）。

トリキュリス属（Ｔｒｉａｈｕｒｉｓ）およびエンテロ
ビウス属（Ｋｎｔｅｒｏｂｉｕｓ　）　　である。

消化管の外に血液または他の組織および器管に見出され
る他の医学的に重要な寄生虫フイラリア科のブツヘレリ
ア属（Ｗｕθｈθｒθｒｉａ）、ブルーシア属（Ｂｒｕ
ｇｉａ）、オンコセルカ属（Ｏｎｃｈｏｏｅｒｃａ）お
よびロア糸状虫酸（Ｌｏａ）並びに蛇状線虫科（Ｄｒａ
ｃｕｎｏｕｌｉｎａｅ）のドラクンクルス属（Ｄｒａ−
ｃｕｎｃｕｌｕｓ）の寄生虫、腸管内寄生虫の特別な腸
管外寄生状態におけるストロンギロイデス属およびトリ
ビネラ属にも活性を示す。

化合物（ＩＴ）を動物および人における駆虫剤として使
用する場合は、液体飲料として経口的に投与することが
できる。飲料は普通ベントナイトのような懸濁剤および
湿潤剤ｉたはその他の賦形剤と共に適当な非毒性の溶剤
または水での溶液、懸濁液ま九は分散液である。一般に
飲料はまた消泡剤を含イ１する。飲料処方は一般に活性
化合物を約０．０１〜０５重ＪＪｋ％、好適には０．０
１〜０．１重１チを含有する。

乾燥した固体の単位使用形態で経口投与するこＪ：が望
ましい場合は、普通所望量の活性化合物を含有するカプ
セル、丸薬または錠剤を使用する。こｔらの使用形態は
、活性成分を適当な細かく粉砕された希釈剤、充填剤、
崩解剤および／ｌたは結合剤、例えばデンプン、乳糖、
メルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性ゴムなどと
均質に混和することによって製造される。

このような単位使用処方は、治療される宿主動物の種類
、感染の程度および寄生虫の種類および宿主の体重によ
って駆虫剤の重量および含量に関して広く変化させるこ
とができる。

動物飼料によって投与する場合は、それを飼料に均質に
分散させるか、トップドレッシングとして使用されるか
またはペレットの形態として使用される。普通望ましい
抗寄生虫効果を達成するためには、最終飼料中に活性化
合物を０．０００１〜０．０２％　を含有している。

また、液体担体賦形剤に溶解または分散させたものは、
前胃内、筋肉内、気・蒼内または皮下に注射によって非
経口的に動物に投与することができる。非経口投与のた
めに、活性化合物は好適には落花生油、棉笑油のような
適当な植物油と混合する。このような処方は、一般に活
性化合物を０．０５〜５０重量係含有する。

また、ジメチルスルホキシドまたは炭化水素溶剤のよう
な適当な担体と混合することによって局所的に投与し得
る。この製剤はスプレーまたは直接的江別によって動物
の外部表面に直接（１５） 適用される。

最善の結果を得るための活性化合物の最適便用量は、治
療される動物の種類および寄生虫感染の型および程度に
よってきまるが、一般に動物体重ＩＫＦ当り約０．０１
〜１００ｍ９、好適には０．５〜５００〜を経口投与す
ることによって得られる。

このような使用１・は一度にまたは分割した使用量で１
〜５日のような比較的短期間にわたって与えられる。

次に実施例及び参考例をあげて本発明をさらに具体的に
説明する。

実施例　１ ミルベマイシンＤの１４．１５−ジヒドロキシ誘導体 ミルベマイシンＤの１４．１５−エポキシ誘導体（２０
０ＩＲ９）、　　アセトン（４ｍｌ）、水（２ｍＡり及
び濃硫酸（３８ダ）の溶液な冨温で１２日間反応させた
。反応混合物から溶剤を減圧で留去した後、エーテルを
加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食
塩水で順次洗浄し、（１６） 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧で溶剤を留去し
て得た装置をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／１００）で
精製して、目的化合物を４４■得た。

ｎｕｊｏｌ−１ 赤外吸収スペクトル、ν＋ｎａｘ　　Ｃｍ：　　３３４
１０゜１７３０．１７００，１１９０；核磁気共鳴スベ
ク）ル（ＯＤＯｌｓ）δ：　　１−１０　（ｓａ　３　
Ｈ，１４−０ＨＳ）　＋２．２−２．６　（ｍ　、　２
Ｈ，１４−０ＨＩ　５−　ＯＨ）’−ｒｘｘベクトル（
ｍ／ｅ）：　５９０（Ｍ＋）、５７２（Ｍ−Ｈ２Ｏ）。

５１５４（Ｍ−２１１２０）、　　４６２．　２０９実
施例　２ ミルベマイシンＤの１４−メトキシ−１５−ヒドロキシ
誘導体 ミルベマイシンＤの１４．１５−エポキシ誘導体（ｔｓ
ｏｍ９）、　　ボロントリフルオライド−エーテル錯体
（３０”Ｐ）及びメタノール（２ｍＡりの溶液な呈温で
２４時間反応させた。反応混合物を水冷炭酸水素ナトリ
ウム水溶液にあけ、エーテルで抽出した。抽出液を水及
び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムでｆＬ燥した。溶剤を減圧で留去して−４た装置
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル＝７０／１３０）で精製して目的
化合物を７５■得た。

ｎｕｊｏｌ　　　−１ 赤外吸収スペクトル、ν　　　ｃｍ　　：３４８（Ｉｓ
ａｘ １７１０．１１８０ 核磁気共鳴スペクトル（ａＤｅ／３）δ：１．０２（’
　１Ｂ”＋　１４−”’３）＋　３１３（θ＋３Ｈ２１
５−Ｏ０Ｈ３） マススヘクト”（Ｉ口／”）：　６０４（Ｍ＋）、４７
６゜０９ 実施例　３ ミルベマ・「シンＤの３．４．１４．　Ｉｓ−テトラヒ
ドロキシ誘導体 ミルベマイシンＤ（２２０＋Ｑ）のピリジン（５ｍＡ）
液に亜硫酸ナトリウム（１，Ｏｆ）、　　ピリジン（１
０ｍｌ）　　及び水（ｌｉｍｌ）の混合物を滴下し、室
温で１０分間反応させた。反応終了後、反応混合物を水
冷希塩酸にあけ、エーテルで抽出した。

抽出液を順次水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶剤を減圧で留去１７て得り残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開剤：ベンゼン／酢酸エチル
＝２０／２００）で精製し、目的化合物を８１ダ得た。

ｎ１ｊｏ　１　−１゜ 赤外吸収ス１クトル、νｍａｘ　（Ｂｍ　　、　３４６
０　。

１７００、　　１１１１５ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＯＯ７，）δ：１．１０（Ｂ
、３Ｈ，１１４−０ｈ５）　１．４０（Ｅｌ、３Ｈ＃　
　４−０Ｈ３） マススペクトル（ｍ／８）：６２４（Ｍ＋）、６０６（
Ｍ−Ｈ２Ｏ）　ｓ　５”８（Ｍ−２Ｈ２０Ｌ　２０１１
参考例　１ ミルベマイシンＤの１４．１５−エポキシ誘導体 ミルベマイシンＤ（ｓｓｏｍ９）のメチレンクロリド（
５ｖｒＬｌ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１９） （０目ｔ　）のメチレンクロリド（５ｍｌ）を水冷下＆
Ｃ滴下し、水冷下で４０分間反応させた。さらにｍ−ク
ロロ過安息香酸（ｏ、１ｙｒ）を添加し、水冷下で３０
分間攪拌［７た。反応混合物を氷冷し、亜硫酸ナトリウ
ム水浴液にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去してえ九残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：ｎ−ヘ
キザン／酢酸エチル＝　２ｏｏ７ｔ５０）で精製し、目
的物を４５５ダ得た。

赤外吸収スペクトル、νｎｕｊ０１　　−ｔ・ｍａｘ　
　Ｃｍ　　、３４８Ｌ １７３５．１７３０．　１１７０ 核磁気共鳴スペクトル（ｏｎａ７３）δ：１．２３（’
ｅ　３Ｈ，１４−０Ｈｓ　Ｌ　　　１．５ｙ（ｓ、３Ｈ
，４−０Ｈｘ　）ｅ　３Ｊ４（ｄ、　　１１１；　　Ｊ
＝（ｉ、４Ｈｚ、　　６−Ｈ）。

４．２７（ｔｌ、　　１．↓１：　Ｊｚ＄、４ＨＩ、　
　５−Ｈ）、　　４．７２（８゜２Ｈ，２８−ＯＨ２） 特許出願人　三共株式会社 代理人弁理士　検出　庄　治 （２０）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 （式中、Ｒ１及びＲ２はヒドロキシ基を示すか、Ｒ１と
   Ｒ２は一緒になって二重結合を示す。Ｒ５は水素原子又
   は低級アルキル基を示す。）を有するミルベマイシンｐ
   のヒドロキシ誘導体。