JPS5942668B2 - ジペプチド誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式： ＲＲ′Ｒ２ ／ ＮＣ０ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨＮＮ Ｏ゜゜を 。

、、゛。〔式中、Ｒは水素、アルキル基、シアノアルキ
ル基またはジアルキルアミノアルキル基； Ｒ’は水素
、アルキル基、アラルキル基またはアリール基；Ｒ２は
水素、アルキル基、アラルキル基、グリシル基またはグ
リシル−グリシル基； Ｒ＾３は水素、アルキル基また
はアミノ保護基を表わし；Ａ現はハロゲンで置換されて
もよいベンゼン環またはピリジン環；さらにＢ環はハロ
ゲンで置換されたベンゼン環またはアルキル基で置換さ
れたチオフェン環を表わす。

〕で示されるジペプチド誘導体またはその酸付加塩に関
する。

上記定義につき以下に具体例を挙げる。

：アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル
、ブチル、ペンチル）、シアノアルキル（例えば、シア
ノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、シアノブチ
ル）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル）、ハ
ロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）、アル
キレン基（例えば、エチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン）、アミノ保護基（例えば、カルボベンゾキシ、
メトキシカルボニル、を−ブトキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、０−ニトロフエニル
スルフエニル、クロロベンジルオキシカルボニル、トリ
チル）、ジアルキルアミノアルキル基（例えば、ジメチ
ルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミ
ノプロピル）。ジペプチド誘導体（Ｉ）は下記の経路図
で示されるように製造される。

〔式中、Ｘはハロゲンを表わし、Ｒ，Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３
，Ａ，Ｂ環は前記と同意義を有するが、Ｍおよびにおけ
るＢ環はベンゼン環である。

〕ルートＡ 本ルートは原料アミン（）およびグリシン誘導体（）を
アミド結合形成反応の常法に付して行わわれ。

ここでアミド結合形成反応とは、アミン（釦のアミノ基
とグリシン誘導体（釦のカルボキシ基を結合させてアミ
ド結合を形成させることを基本とするが、この目的を達
成させるための付随的処理、例えば、アミド縮合に先立
つてグリシン誘導体（釦を反応性誘導体に導く処理、反
応に関与すべきでない活性基（例えば、アミノ基、カル
ボキシ基）を予め保護するための処理、アミド縮合のあ
とでこれらの保護基を脱離させる処理等を含むものであ
る。ここでグリシン誘導体（釦を反応性誘導体に導くた
めには、常法に従つて、ハロゲン化、無水物化、アジド
化、活性エステル化などが行われる。保護基の導入およ
び脱離についてもペプチド縮合における常法に従えばよ
い。アミノ保護基の脱離について例を挙げて説明すれば
、アミノ基を保護しているカルボベンゾキシ基は目的物
質（１）を臭化水素酸、フツ化水素酸、トリフルオロ酢
酸などの酸と処理するか接触還元もしくは液体アンモニ
ア／金属ナトリウムによる還元に付することによつて脱
離され、トリチル基は希酢酸と加熱処理することによつ
て脱離される。またフタリル基は適当な溶媒（例えば、
エタノール、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミ
ド）中ヒドラジンヒトラードと処理することにより脱離
される。本工程の縮合反応は一般に適当な溶媒の存在下
に行われ、そのような溶媒としては、塩化メチレン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド、クロロホルム、ジオキサン、テ
トラヒドロフランまたはこれらの混合物が例示される。

反応温度は通常約２０〜＋３０例Ｃ程度であるが、適当
に冷却下または加熱下に反応を実施してもよい。ルート
Ａで記載されたアミド結合形成反応の常法は以下の他の
ルートでのアミド結合形成反応に同じく適用され得る。

ルートＢ 本ルートはグリシンアミド（ＩＶ）とアミノ酸（）をア
ミド結合形成反応に付して行われる。

原料のグリシンアミド（１Ｖ）は一般に酸付加塩（例え
ば、臭化水素酸塩、塩酸塩）として存在するものであつ
てアミン（）にグリシンを縮合させて得られる。本ルー
トのアミド結合形成反応は本質的にルートＡの場合と同
様に実施すればよい。例えば、グリシンアミド（ＩＶ）
に適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド）中塩化２フタルイミドアセチ
ルを反応させるとＮＯ−（２フタルイミドアセチル）グ
リシンアミド（１）が生成するが、後者をヒドラジンと
処理すると保護基としてのフタリル基を脱離させて最終
目的物質（１）が生成する。目的物質（１）がアミノ保
護基を含むものおよびアミノ保護基が脱離したものに分
かれときには、便宜上前者を１ａ、後者をＩｂとして区
別する。ルートＣ 本ルートは前ルートで使用したグリシンアミド（ＩＶ）
（塩）とハロゲン酢酸（ＶＤをアミド結合形成反応に付
してＮａ．（２−ハロゲンアセチル）グリシンアミドＣ
ＶＴ！ｉ）を生成させる第１工程および後者（ＶＩＩ）
を窒素化合物（４）と反応させて目的（１）を生成させ
る第２工程からなる。

中間体（Ｘｌ）の反応性を高めるために第２工程に先立
つて、例えばハロゲン化アルカリ（例えば、ヨウ化カリ
ウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム）と処理するこ
とによつて、中間体（）のハロゲンを他の反応性が高い
ハロゲンと置換させてもよい。本ルートの第２工程で使
用される窒素化合物（４）はアンモニア、アルカリフタ
ルイミド、アミン類（例えば、メチルアミン、ジエチル
アミン、モルフオリン、ピペリジン、４一メチルピペラ
ジン）である。本反応は不活性溶媒（例えばジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒ
ドロフラン、アセトン、タロロホルム、ジグリム）中室
温下または冷却もしくは加熱下に実施される。ルートＤ 本ルートはメチロール（ＩＸ）とグリシン誘導体（）を
アミド結合形成反応に付してペプチド（Ｘ）を生成させ
る第１工程とペプチド（Ｘ）を酸化する第２工程からな
る。

原料メチロール（）は対応するカルボニル化合物（）を
還元して得られる。アミド結合形成反応はルートＡの場
合と同様にして実施される。また酸化反応はジヨーンズ
試薬（クロム酸／硫酸／水）、二酸化マンガン、無水ク
ロム酸等の酸化剤を使用して常法により実施される。ル
ートＥ 本ルートはアミノメチルインドール（Ｘ１）とアミノ酸
（Ｖ）をアミド結合形成反応に付してアミド（ＶＴ）を
生成する第１工程とアミド（）を酸化する第２工程から
なる。

酸化反応はオゾン、酸素、過酸化水素、クロム酸、過酸
（例えば、過酢酸）、過マンガン酸カリウム、二酸化マ
ンガン、過ヨウ素酸ナトリウムなど酸化剤を使用して二
重結合を酸化開裂させてカルボニル基を生成させる常法
によつて実施される。本発明の目的物質（１）は、製剤
化、結晶化、安定性の向上などの必要のために適当な酸
付加塩、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、チオシア
ン酸などの無機酸、あるいは酢酸、蓚酸、リンゴ酸、コ
ハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、フタル酸などの有機酸
の酸付加塩に導かれる。

かくして得られるジペプチド誘導体（１）またはその酸
付加塩は優れた向精神作用、とくに抗不安作用、鎮静作
用、抗けいれん作用、催眠作用、筋弛緩作用を示し、抗
不安剤、抗けいれん剤、催眠剤、筋弛緩剤またはこれら
の合成中間体として有用である。

本発明の目的物質（１）の薬理作用を市販のクロルジア
ゼポキンドおよびジアゼパムと比較して下記の表に示す
。上記試験結果から次のことが結論される：急性毒性に
ついては５検体とも非常に弱く、とくに目立つた差異は
認められない。

本発明の目的物質（化合物ＮＯｓ．ｌ−３）は回転棒試
験による協調運動抑制作用においてジアゼパムよりも約
２〜４倍弱い。さらに抗ペンチレンテトラゾール作用お
よび馴化作用において、２−ベンゾイル一４−クロロ−
Ｎ−メチル−Ｎａ−グリシル−グリシンアニリド（化合
物煮１）はクロルジアゼポキシ（化合物煮４）よりも約
２〜３倍強く、かつ２−０−クロロベンゾイル−４−ク
ロロ−Ｎ−メチル−Ｎα−グリシル−グリシンアニリド
（化合物▲２）および２−０−フルオロベンゾイル−４
−クロロ−Ｎ−メチル−ＮＯ−グリシル−グリシンアニ
リド（化合物煮３）はジアゼパム（化合物煮５）よりも
約２〜４倍強い。他のジペプチド誘導体も上記と同様の
薬理作用を示す。

ジペプチド誘導体（１）または製剤上許容可能な酸付加
塩は単一でまたは製剤上適当な担体（例えば、小麦でん
ぷん、トウモロコシでんぷん、じやがいもでんぷん、ゼ
ラチン）と混合させて使用される。

担体の選択は選定された投与経路、使用する物質の溶解
性および製剤上の基準などによつて決定される。剤型の
例としては、錠剤、カプセル剤、ピル、懸濁剤、シロツ
プ、粉剤、水溶剤などが挙げられる。これらの組成物は
常法に従つて調製すればよい。ジペプチド誘導体（１）
またはその製剤上許容可能な酸付加塩の適当な服用量は
、成人１日量として約１〜３０ｒｎ９程度である。なお
、ジペプチド誘導体（１）またはその酸付加塩は家畜、
家禽などの成長促進剤としての用途も期待できる。

以下に本発明の実施の態様を示す。

実施例 １ （１） トリチルグリシル−グリシン５９をヘキサメチ
ルリン酸トリアミド２４ｍ１に溶解した溶液に８〜−２
℃にて塩化チオニル１．６９を滴下し、−５℃にて２０
分間攪拌する。

これに２−アミノ−５−クロロベンゾフエノン３．０８
ｇを加え、室温下に一夜放置する。反応液を炭酸水素ナ
トリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出する。有
機層を水洗し、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をエーテ
ルにて結晶化し、２−ベンゾイル一４−クロロ−Ｎα一
トリチルグリシルーグリシンアニリド１．７９を得る。
本品を酢酸エチルより再結晶すると、融点１８７〜１８
９酸Ｃの針状晶を得る。Ｕ：λ黒冑Ｈ２３７．５，２７
４（Ｓｈ．）、３４３ｍμ（ＩＯｇε：４．５１，４．
０３，３．５３）。（２） ２−ベンゾイル一４−クロ
ロ−Ｎａ−トリチルグリシル−グリシンアニリド１，７
９を５０％酢酸２０ｍ１に懸濁させ、水浴土２０分間加
熱する。

冷後、析出する結晶を沢去し、濾液を炭酸水素ナトリウ
ム溶液にて中和し、クロロホルムで抽出する。有機層を
水洗し、乾燥し、溶媒を留去すると２−ベンゾイル一４
−クロロ−ＮＯ−グリンルーグリシンアニリド０．８９
を得る。本品を酢酸エチルより再結晶すると、融点１３
５〜１３６゜Ｃのプリズム晶を得る。Ｕｖ：λ然冑０２
４１，２７５（Ｓｈ．）、３４０ｍμ（１０ｇε：４．
４４，４．０３，３．５５）。実施例 ２〜５ 下記の原料物質（）および（釦を使用して、実施例＞”
く１と同様に反応を行い、対応する各生成物（１ａ）（
Ｉｂ）を得る：〔式中、Ｒ，Ｒｌ，Ｒ２およびＲ３は前
記と同意義を有する。

〕実施例 ６ （１）カルボベンゾキシ一Ｌ−ロイシルーグリシン４．
０５１を無水塩化メチレン５０ｍ１に懸濁し、これにト
リエチルアミン１．７５ｍ１およびクロル炭酸エチル１
．２ｍ１を−１０℃で加え、同温度で２０分間攪拌する
。

さらに２−アミノ−５−クロロベンゾフエノン２．９１
ｇを無水塩化メチレン５０ｍ１に溶解した溶液をｏ℃に
て徐々に加えたのち、氷冷下に１時間１５分撹拌し、室
温下に１時間３０分攪拌し、一夜還流する。反応液を炭
酸カリウムと氷の混合物にあけ、塩化メチレンで抽出す
る。有機層を水洗し、乾燥し、溶媒を留去する。残渣を
水３％を含有するシリカゲルにてカラムクロマトグラフ
イ一に付す。ベンゼン溶出部より原料物質２−アミノ−
５−クロロベンゾフエノン１．２１９を回収したのち、
ベンゼン：酢酸エチル（９：１）の溶出部から得られる
生成物をエーテルより再結晶すると、融点９８〜１００
℃の結晶として２−ベンゾイル一４−クロロ− Ｎａ一
カルボベンゾキシ一Ｌロイシルーグリシンアニリド３．
１３９を得る。ＩＲ：３４２５３３１５１７００１６４
０３９ラ ラ礪−１（ＣＨＣｌ３
）。

（２） ２−ベンゾイル−４−クロロ−Ｎα−カルボベ
ンゾキシ一Ｌ−ロイシルーグリシンアニリド３．１９を
臭化水素酸２４％を含む酢酸溶液１５ｍ１に氷冷下溶解
し、室温下１，５時間撹拌する。

これにエーテルを加え、反応液を３０分間静置する。析
出物を済取し、冷水に溶解し、塩化メチレンリエーテル
（１：２）で抽出する。有機層を分離したのち、水層を
炭酸カリウム水溶液でアルカリ性とし、食塩を飽和させ
、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。得ら
れる残渣をエーテルから再結晶し、融点１４５〜１４７
℃の結晶として２−ベンゾイル一４−クロロ−Ｎα−Ｌ
−ロイシルーグリシンアニリド１．６２８ｇを得る。実
施例 ７〜９ 下記の原料物質（）および（）を使用して、実施例６と
同様に反応を行い、対応する生成物（１ａ）（Ｉｂ）を
得る：〔式中、 Ｒ．Ｒｌ．Ｒ２およびＲ３は前記と同意 義を有する。

〕実施例 １０ カルボベンゾキングリシン１．０５ｇをヘキサメチルリ
ン酸トリアミド８ｍ１に溶解した溶液に−４〜−６℃に
て塩化チオニル０．６９を加え、−６４Ｃにて１０分間
撹拌する。

これに２−ベンゾイル一４−クロロ−グリシンアニリド
１．４４９を加え、０゜Ｃ以下にて２時間攪拌したのち
、室温下に一夜放置する。反応液を炭酸水素ナトリウム
水溶液でアルカリ性として、クロロホルムで抽出する。
有機層を水洗し、乾燥し、溶媒を留去する。残渣に工ー
テルおよび水を加えて結晶させると、融点１６３〜１６
４℃の結晶として２−ベンゾイル４−クロロ−Ｎα一カ
ルボベンゾキシグリシルグリシンアニリド１，９ｇを得
る。実施例 １１ Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩０．９７９を無水ピリ
ジン１５ｍ１に懸濁し、これにトリフエニルホスフアイ
ト２．１５ｇを加え、室温下に一夜攪拌する。

さらに２−ベンゾイル−４−クロロ−Ｎメチル−グリシ
ンアニリド２，０９を無水ピリジン１０ｍ１に溶解した
溶液を加え、室温下に１０３時間攪拌する。反応液を減
圧濃縮する。残渣を炭酸カリウム水溶液にてアルカリ性
とし、塩化メチレンリエーテル（１：２）で抽出する。
有機層を水洗し、濃縮する。残渣を３Ｎ塩酸にて酸性と
し、エーテルで抽出する。エーテル層を分離し、水層を
炭酸カリウム水溶液にてアルカリ性とし、工ーテルで抽
出する。エーテル層を飽和食塩水溶液で洗滌し、無水芒
硝で乾燥し、溶媒を留去する。残渣１．９９をメタノー
ル２ｍ１に溶解し、これに蓚酸０．６４９を水２ｍ１に
溶解した水溶液を加え、減圧下に濃縮乾固する。得られ
る結晶をエーテルで４回洗滌し、融点９０℃以上（分解
点）の結晶として２−ベンゾイル−４−クロロ−Ｎ−メ
チル−Ｎａジメチルグリシル−グリシンアニリド蓚酸塩
１．７５ｇを得る。ＩＲ：３４６３１７１９１６９４ラ
少（Ｓｈ．）、１６６８（Ｓｈ．）、１６４０ＣＴＬ′
−１（ＣＨＣｌ３）。

実施例 １２（１） １−メチル−２−（Ｎａ−カルボ
ベンゾキシフエニルアラニルアミノメチル）−３−０ク
ロローフエニル一５−クロロインドール２．８６９を酢
酸１５ｍ１に懸濁させ、これに無水クロム酸１．５９を
水１．４ｍ１に溶解した溶液を１３〜２１℃で５分間に
て滴下し、室温下に４時間攪拌する。

反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出する。有機層
を水洗し、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
のカラムクロマトグラフイ一に付し、エーテルにて溶出
させると、飴状物として２−０−クロロベンゾイル−４
−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎα一カルボベンゾキシーフエ
ニルアラニルーグリシンアニリド１．７５９を得る。Ｕ
Ｖ：λＥｌＯＨ２５６（Ｓｈ）、２９８（Ｓｈ）ｍμ（
１）０ｇｍａｘε−４．０１，３．４４）。

（２） ２−０−タロロベンゾイル一４−クロロ−Ｎメ
チル−Ｎα一カルボベンゾキシーフエニルアラニールグ
リシンアニリド１．６５９に臭化水素酸２１４８％を含
む酢酸を加え、１時間３０分間室温下に撹拌する。

反応液に無水エーテルを加え、析出する結晶を淵取する
と、融点２０６〜２０９℃（分解点）の結晶として２−
０−クロロベンゾイル−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎα
一フエニルアラニルーグリシンアニリド・臭化水素酸塩
・水和物１，３９を得る。Ｕ：λ然冑０２５８（Ｓｈ）
、３００（Ｓｈ）ｍμ（１０ｇε＝３．９７，３．３５
）。実施例 １３ １−メチル−２−（Ｎ−トリチル−グリシルアミノメチ
ル）−３−０−クロロフエニル一５クロロインドール２
．０２９を酢酸１０ｍ１に懸濁し、これに無水クロム酸
０．８１９を水０．６ｍ１に溶解した溶液を加え、室温
下に２２時間撹拌する。

反応液に水２２ｍ１を加え、析出する結晶を済去する。
淵液に２８％アンモニア水１２ｍ１を加え、クロロホル
ムにて抽出する。有機層を水洗し、乾燥し、溶媒を留去
する。残渣をエタノールに溶解し、これに蓚酸のエタノ
ール溶液を加える。析出する結晶０．５９をエタノール
より再結晶し、融点絃６７０Ｃの結晶として２−０−ク
ロロベンゾイル−４ークロロ−Ｎ−メチル−Ｎα−グリ
シル−グリシンアニリド・蓚酸塩を得る。Ｕｖ：λＭ六
？Ｈ２５３，２９８（Ｓｈ）ｍμ（ト）０ｇε−３。９
８，３．３４）。

実施例 １４１−メチル−２−（Ｎ−カルボベンゾキシ
グリシルアミノメチル）−３−０−クロロフエニル５−
クロロインドール９．１９を酢酸５５ｍｅに溶解し、こ
れに無水クロム酸５。

５ｇを水５．１ｍ１に溶解した溶液を２『Ｃ以下にて滴
下し、室温下に一夜放置する。

反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を
水洗し、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルの
カラムクロマトグラフイ一に付し、酢酸エチルにて溶出
させると、飴状物として２−０−クロロベンゾイル−４
−クロロＮ−メチル−Ｎａ−カルボベンゾキシーグリシ
ルグリシンアニリド３．６９を得る。これに臭化水素酸
２１．８％を含有する酢酸１１．５ｍ１を加え、１時間
３０分室温下に攪拌する。反応液にエーテルを加え、結
晶を析出させる。この結晶を淵取し、水に溶解し、炭酸
水素ナトリウム水溶液で中和する。析出物を淵取し、２
−０−クロロベンゾイル４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎα
−グリシル−グリシンアニリド・水和物１．８９を得る
。本品を含水エタノールより再結晶すれば、融点９５〜
１０００ｃのプリズム晶が得られる。実施例 １５−２
１ 下記の原料物質００および（Ｖ）を使用して、実施例１
４と同様に反応を行い、対応する生成物ａ（１１），（
１ａ）および（Ｉｂ）を得る：実施例 ２２ １）粗１−メチル−２−アミノメチル−３−０−クロロ
フエニル一５−クロロインドール９．９７９およびジオ
キサン３００ｍ１からなる溶液に室温にて攪拌下炭酸カ
リウム２．４８９を添加し、次いで塩化Ｎ−フタリルグ
リシン８．０３６９を添加する。

混合物を室温下に３０分間撹拌する。反応混合液を濃縮
して約１００ＴｒＬ１とし、これにｎ−ヘキサン１００
ｍ１を添加する。析出する結晶を淵取し、クロロホルム
２Ｌ／メタノール１００ｍ１に溶解する。得られる溶液
を水洗し、無水芒硝にて乾燥し、溶媒を留去する。残渣
をエーテルにて洗滌し、１−メチル−２−（２フタルイ
ミドアセチルアミノメチル）−３−０クロロフエニル一
５−クロロインドーノ囚．６４２９を得る。ジオキサン
／ｎ−ヘキサン母液およびエーテル洗液から同一生成物
４５０ワを得る。本品をエタノール／クロロホルムから
再結晶すると融点２５３−２５４℃の結晶となる。２）
１−メチル−２−（２−フタルイミドアセチルアミノ
メチル）−３−０−クロロフエニル５−クロロインドー
ル１．００９および酢酸２５ｍ１からなる溶液に、無水
クロム酸４０６ηおよび水２ｍ１からなる溶液を攪拌下
徐々に加え、２２〜２５℃にて４時間攪拌し、減圧濃縮
して約半量とする。

残渣に氷水を加え、沈澱物を淵取する。０５液を酢酸エ
チルで抽出し、上記沈澱物を酢酸エチル層に溶解する。

酢酸エチル溶液をシリカゲルによるカラムクロマトグラ
フイ一に付し、溶出液を濃縮する。残渣を塩化メチレン
／メタノールから再結晶すると融点２１６〜２１８℃の
結晶として２−０−クロロベンゾイル−４クロロ−Ｎ−
メチル−Ｎａ−（２−フタルイミドアセチル）−グリシ
ンアニリド５８０Ｔｆ１９を得る。３） ２−０−クロ
ロベンゾイル−４−クロロ−Ｎーメチル−Ｎα−（２−
フタルイミドアセチル）グリシンアニリド１．０５６９
をジメチルホルムアミド２０ｍ１に溶解し、これにヒド
ラジンヒトラード１８０Ｔｆ１９およびジメチルホルム
アミド４Ｔ１１１からなる溶液を−８〜−６ルＣにて攪
拌下に加え、−８℃〜室温にて１時間攪拌する。

Ｏ℃に冷却したのち、反応液にＮ塩酸４ｍ１を２０分間
で加え、０℃に１７時間放置すを。反応液を氷水２００
ｍ１および酢酸エチル１００ｍ１の混合液に注ぎ、２８
％アンモニア水溶液でアルカリ性（ＰＨ８）とする。酢
酸エチル層を分離し、水洗し、無水芒硝にて乾燥し、減
圧濃縮すると残渣５００ηを得る。水層はクロロホルム
抽出を繰返し同一物質４１０即を得る。両物質を合し、
エタノール１０ｍ１に溶解し、０℃以下に冷却下水２５
ｍ１と混合する。沈澱した結晶を濾過して融点９５〜１
００℃の結晶として２−０−クロロベンゾイル−４−ク
ロロ−Ｎ−メチル−ＮＯグリシル−グリシンアニリド・
一水和物７２２ηを得る。収率８７％ｏ本品のヘミシト
レートは融点１１４〜１１６℃を示す。実施例 ２３−
２５ 下記の化合物（Ｍ）および塩化２−フタルイミドアセチ
ルを使用し、反応を実施例２２と同様に実施して対応す
る生成物（Ｘｌｌ），（１ａ）および（Ｉｂ）を得る：
実施例 ２６ （１） ２，５−ジクロロ−２−メチルアミノベンゾフ
エノン３．２０９をベンゼン８０ｍ１に溶解した溶液に
、塩化２−フタルイミドアセチル−グリシル４．０９を
加えたのち、混合液を７０〜８０゜Ｃで１時間攪拌する
。

析出する結晶を淵取し、ベンゼンおよびエタノールで順
次洗浄し、乾燥すれば２−０−クロロベンゾイル−４−
クロロＮ−メチル−Ｎα−（２−フタルイミドアセチル
）グリシンアニリド５．６９を得る。本品を工タノール
から再結晶すれば融点２２４〜２２５℃の結晶となる。
（２） ２−０−クロロベンゾイル−４−クロロ−Ｎメ
チル一α一（２−フタルイミドアセチル）グリシンアニ
リド８１．０９をエタノール５０ｍ１に懸濁した溶液に
ヒドラジンヒトラード２０ｍ１を加えたのち、約３０分
間還流する。

冷後、反応液を淵過して析出したフタリルヒドラジツド
を除く。済液を濃縮したのち、エーテルで洗浄すると２
−０−クロロベンゾイル−４−クロロＮ−メチル−Ｎ（
ｉ−グリシル−グリシンアニリド・一水和物５５．３９
を得る。本品を希エタノールより再結晶すると融点９５
〜１００℃の結晶となる。辷施例 ２７ １）水素化ホウ素ナトリウム１．２ｇおよびテトラヒド
ロフラン１０ｍ１からなる懸濁液に２′，５シクロロー
２−メチルアミノベンゾフエノン３，１２９およびテト
ラヒドロフラン２０ｍ１からなる溶液を滴下する。

混合液に水５ｍ１を加えたのち、室温下に一夜撹拌する
。反応液に少量の水を加えたのち、溶媒を減圧留去する
。残渣を希塩酸にてＰＨ８−９としたのち、クロロホル
ムにて抽出する。有機層を乾燥し、次いで溶媒を留去す
ると２′ ５−ジクロロ−２−メチルアミラノベンズヒ
ドロール３．０５９を得る。

本品をエーテル／ｎ−ヘキサンより再結晶し、融点１０
５．５〜１０６．５ヘＣの結晶を得る。？）カルボベン
ゾキシーグリシルーグリシン４．０９、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド２０ｍ１およびアセトニトリル１０ｍ１
からなる溶液に、−１８℃にて塩化チオニル１．７７９
を滴下したのち、１８゜Ｃにて３分間攪拌する。

これに２′，５シクロロー２−メチルアミノベンズヒト
ロール２．２９、ヘキサメチルリン酸トリアミド１０ｍ
．１およびアセトニトリル５ｍ１からなる溶液を−１８
゜Ｃにて滴下し、同温度で８時間攪拌し、次いで−２０
℃に一夜放置する。反応液を水／エーテルと混合し、炭
酸水素ナトリウム水溶液にてアルカリ性とし、次いでエ
ーテルで抽出する。有機層を乾燥したのち、濃縮して溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルを使用してカラムクロ
マトグラフイ一に付し、酢酸エチルで溶出させると融点
５７〜６０℃の結晶として２−０−クロロα−ヒドロキ
シベンジル−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎａ−カルボベ
ンゾキシグワシルーグリシンアニリド３．３１ｇを得る
。３） ２−０−クロロ−α−ヒドロキシベンジルＮ−
メチル−Ｎａ−カルボベンゾキシーグリシルーグリシン
アニリド２１．８９およびアセトン３００ｍ１からなる
溶液に、ジヨンズ試薬（クロム酸／硫酸／水）を混合液
が赤色を保持するまで滴下する。

反応液を済過して沈澱物を除去する。赤色淵液が緑色と
なるまでイソプロパノールを加える。混合液を沢過し、
次いで済液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し、濃
縮する。残渣に水を加え、次いでクロロホルムで抽出す
る。クロロホルム層を活性炭にて精製し、２０−クロロ
ベンゾイル−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎａ−カルボベ
ンゾキシーグリシルーグリシンアニリド２１．３９を得
る。実施例 ２８−３３ 下記化合物（）を使用して、反応を実施例２７と同様に
実施するが、アミノ保護としてノタリル基を採用したと
きには、ヒドラジノリシスによつてフタル基を除去し、
下記の化合物（Ｘ），（１ａ）および（Ｉｂ）が得られ
る：実施例 ３４ １） ２−０−クロロベンゾイル−４−クロロ−Ｎメチ
ル−グリシンアニリド・臭化水素酸塩１．８ｇおよびヘ
キサメチルリン酸トリアミド１０ｍ１からなる溶液に、
塩化２−クロロアセチル０．７３９を氷冷下に加える。

混合液を氷冷下に２時間、次いで室温下に３時間攪拌す
る。反応混合液をエーテルで抽出し、次いで有機層をア
ンモニア水溶液にてアルカリ性とし、水洗し、さらに溶
媒を留去し２−０−クロロベンゾイル４−クロロ−Ｎ−
メチル−Ｎａ−（２−クロロアセチル）グリシンアニリ
ド１．６９を得る。本品を酢酸エチルから再結晶すると
、融点１３４〜１３６℃の無色針晶となる。２） ２−
０−クロロベンゾイル−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎａ
−（２−クロロアセチル）グリシンアニリド６．２９、
ヨウ化カリウム２．７４ｇおよびアセトン６０ｍ１から
なる混合物を１時間還流する。

反応液を濃縮してアセトンを留去し、次いで残渣をクロ
ロホルムに溶解する。有機層を水洗し、乾燥し、さらに
濃縮する。残渣をエーテルで洗浄し２−０−クロロベン
ゾイル−４一クロロ一Ｎ−メチル−Ｎａ−（２−ヨード
アセチル）グリシンアニリド６．９９を得る。本品を酢
酸エチルから再結晶し、融点１６８．５〜１６９．５℃
の無色針晶となる。３） ２−０−クロロベンゾイル−
４−クロロ−Ｎメチル−Ｎａ−（２−ヨードアセチル）
グリシンアニリド１．１９およびテトラヒドロフラン２
０ｍ１からなる懸濁液にアンモニアガスを３０分間導入
し、次いで混合液を室温下に５時間攪拌する。

反応液を濃縮してテトラヒドロフランを除去する。残渣
をクロロホルムに溶解する。有機層を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および水にて順次洗浄し、乾燥し、濃縮してク
ロロホルムを除去する。残渣をシリカゲルによるカラム
クロマトグラフイ一に付し、メタノールで溶出させると
２−０−クロローベンゾイル一４−クロロ−Ｎ−メチル
−Ｎａ−グリシル−グリシンアニリドを得る。実施例
３５ １）塩化２−クロロアセチルの代りに臭化２−ブロモア
セチルを使用し、実施例３４（１）と同様に反応を実施
し、融点１５３〜１５５℃の無色針晶として２−０−ク
ロロベンゾイル−４−クカロ一Ｎ−メチル−Ｎα一（２
−ブロモアセチル）グリシンアニリドを得る。

２） ２−０−クロロベンゾイル−４−クロロ−Ｎメチ
ル−Ｎａ−（２−プロモアセチノ（ハ）グリシンアニリ
ド１．０１９およびジメチルホルムアミド１０ｍ１から
なる溶液に、フタルイミドカリウム０．３４ｆ１を加え
、次いで混合物を室温下に３時間攪拌したのち、室温下
に一夜放置する。

反応液に水１００ｍ１を加え、沈澱物を戸取したのち、
水洗して２−０−クロロベンゾイル−４クロロ−Ｎ−メ
チル−Ｎα一（２−フタルイミドアセチル）グリシンア
ニリド１．０９を得る。本品を実施例２６（２）と同様
にヒドラジンヒトラード処理すると、２−０−クロロベ
ンゾイル４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎα−グリシル−グ
リシンアニリド・一水和物を得る。実施例 ３６ ２−０−クロロベンゾイル−４−クロロ−Ｎメチル−グ
リシンアニリド臭化水素酸塩０．６２８９およびジメチ
ルホルムアミド７ｍｌからなる溶液に、塩化２−フタル
イミドアセチル０．４３７９を加え、次いで混合液を３
時間攪拌する。

反応液を濃縮して、溶媒を留去する。残渣をクロロホル
ムで抽出し、次いでクロロホルム層を水洗し、乾燥した
のち、濃縮して溶媒を除去する。残渣をエーテルにて洗
滌し２−０−クロロベンゾイル−４−タロロ一Ｎ−メチ
ル−Ｎａ−（２−フタルイミドアセチル）グリシンアニ
リド０．７１９を得る。２）上記生成物をヒドラジン・
ヒトラードと処理し、２−０−クロロベンゾイル−４−
クロロＮ−メチル−Ｎ（Ｘ−グリシンアニリド・ヒドラ
ラートを得る。

実施例 ３７−４１ アンモニアの代わりに下記のアミン類（）を使用して、
実施例３４（３）と同様に反応を実施して対応する目的
物（１）を得る：実施例 ４２ カルボベンゾキシーグリシルーグリシン１．７２９、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド７ｍｌおよびアセトニトリ
ル３．５ｍ１からなる溶液に−１８びＣ〜１２℃にて冷
却下塩化チオニル０．４１ｍ１を５分間で滴下し、１０
分間攪拌する。

これに２−（２−ピコリノール）−４−クロロアニリン
１９、ヘキサメチルリン酸トリアミド３ｍ１およびアセ
トニトリル１．５ｍ１からなる溶液を氷冷下に加え、−
２０゜Ｃで一夜放置する。反応液を氷および炭酸カリウ
ムの混合物に注加し、エーテルで抽出する。工ーテル層
を水洗し、エーテルを留去し、残渣を３％含水シリカゲ
ルによるカラムクロマトグラフイに付す。得られる溶出
物を塩化メチレン／メタノールから再結晶すると融点１
５４〜１５５℃の淡褐色結晶として２−（２−ピコリノ
ール）−４ークロロ−Ｎ−（カルボベンゾキシーグリシ
ルーグリシル）アニリド０．８７９を得る。

元素分析 Ｃ２４Ｈ２ｌＮ４Ｏ５Ｃｌ 計算値 Ｃ．５８．９４；Ｈ．４．４Ｏ：Ｎ．ｌｌ．６
５；Ｃｌ．７．３７実験値 Ｃ．５９．８３；Ｈ．４．
５７；Ｎ．ｌｌ．４５Ｃｌ．７．５ｌＩＲ（ＣＨＣｌ３
）：３４３８，３３１６，１６９８ＣＴＩＬ−１（２）
臭化水素酸２４％を含む酢酸溶液４ｍ１に氷冷攪拌下２
−（２−ピコリノール）−４−クロロ−Ｎａ−（カルボ
ベンゾキシーグリシル）−グリシンアニリド０．７５９
を加えて溶解し、室温下に１時間１５分攪拌する。

反応液にエーテルを加え、析出する結晶を淵取し、メタ
ノール酢酸エチル（１：５）から再結晶すると融点１９
２〜１９４゜Ｃ（分解）の吸湿性結晶として２−α−ピ
コリル一４−クロロ−Ｎａ−グリシル−グリシンアニリ
ド・二臭化水素酸塩０．８０１９を得る。元素分析 Ｃ
ｌ６Ｈｌ７Ｎ４Ｏ３ＣｌＢｒ２計算値 Ｃ．３７，７８
；Ｈ．３．３７；Ｎ．ｌｌ．Ｏ２Ｃ′．６．９７；Ｂｒ
．３ｌ．４２実験値 Ｃ．３８．３５；Ｈ．３．９３；
Ｎ．９．８２；Ｃ′．６．４４；Ｂｒ．２８．９５ＩＲ
（ＮｕｊＯｌ）：１７３１，１６８７？−１実施例 ４
３ Ｎ−（３−ベンゾイル一５−エチル−２−チエニル）グ
リシンアミド、カルボベンゾキングリシン、クロル炭酸
エチルおよびトリエチルアミンを使用して実施例６と同
様に反応を行い、油状物としてＮ−（３−ベンゾイル一
５−エチル−２−チエニノレ）−Ｎα一（カルボベンゾ
キシーグリシル）グリシンアミドを得る。

本品の塩酸塩は融点１９０〜１９２゜Ｃを示す。実施例
４４〜４５ 実施例１と同様に反応を行い、下記の目的物（１）を得
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素、アルキル基、シアノアルキル基また
   はジアルキルアミノアルキル基；Ｒ′は水素、アルキル
   基、アラルキル基またはアリール基；Ｒ＾２は水素、ア
   ルキル基、アラルキル基、グリシル基またはグリシル−
   グリシル基；Ｒ＾３は水素、アルキル基またはアミノ保
   護基を表わし；Ａ環はハロゲンで置換されてもよいベン
   ゼン環またはピリジン環；さらにＢ環はハロゲンで置換
   されたベンゼン環またはアルキル基で置換されたチオフ
   ェン環を表わす。 〕で示されるジペプチド誘導体またはその酸付加塩。 ２ 特許請求の範囲第１項による化合物、すなわち２−
   ｏ−クロロベンゾイル−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ＾
   α−グリシル−グリシンアニリド。