JPS5951285A

JPS5951285A - イミダゾピリドキナゾリノン類化合物

Info

Publication number: JPS5951285A
Application number: JP16146082A
Authority: JP
Inventors: Fumiyoshi Ishikawa; 文義石川
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-09-16
Filing date: 1982-09-16
Publication date: 1984-03-24
Also published as: JPH038354B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（式中　１１は水素又は低級アルキル基を　Ｒ２は水素
又はハロゲンを，Ａ環はピリジン環又はテトラヒドロピ
リジン環を示す）で表わされる四環性のイミダゾピリド
キナゾリノン類化合物及びその酸付加塩に関する。

本発明の化合物は，互変異性体の形でも存在しうる。従
って本発明は，本明細書で示される式（Ｉ）の化合物に
限定されるのではなく，その互変異性体例えば次の式（
Ｉａ）及び（ｌｂ）れる互変異性体も本発明に包含され
る。

本発明の式（１）の化合物はＲ１が低級アルキルの場合
はラセミ型又は光学活性型で存在しうる。

η（これらの全て０診が本発明の一部をｔ＃７ｔ、Ｍしうる
。

本発明の式（Ｉ）の化合物は四環式の−（ミダゾビリド
キナゾリン環系を有するものでぞの環系を例示すると７
例えば８．り、１０．　Ｌ　２−アートラヒドロイミゲ
ゾ（２，１−ｂ）ピリド（２，３−ｆ）キナゾリン、　
８．！１１．’ｌ　Ｏ，１２−テトラヒドロイミダゾ（
２，１−ｂ）ピリド（ａ、４．−ｒ）キナゾリン。

８．９，１０．１２−テトラヒドロイミダゾ（２，１−
ｂ〕ピリド（４，，３−ｆ）キナゾ！Ｊ　ン、　８，９
，１０゜１２−テトラヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）ピ
リド（ａ、２−ｒ）キナゾリン及びこれらのピリジン環
が部分水素化されたテトラヒドロビリシンカ”′ 環を有する環系な挙げられる。

本発明の化合物は適当な生理学的に無害の酸どの塩とし
て使用することができる。医薬として使用可能な塩は、
塩酸、臭化水素酸、硫酸。

リン酸、アルキルもしくはアリルスルホン酸。

フマール酸、マレイン酸、コハク酸又ハクエン本発明の
化合物は血小板凝集抑制作用をもっことから１］１１管
内血栓々塞症の治療と予防、短期局所貧血の予防及び補
綴装置（人工心臓２人工腎１１曳）の使用時の血小板血
栓の予防等に有用である。

次に本発明の式（１）の化合物のＪ１１１小板凝集抑制
作用を表１及び２に示す。

血小板んｔ犯はボーンの比濁法（Ｂｏｒｎ、　Ｎａｔｕ
ｒｅ。

１９４巻、９２７頁（ＢＨ２））に従って測定した。

ａ）　　ｉｎ　ｖｉｔｒｏはラットの多血小板血漿を用
いてコラーゲン及びＡＤＰによる凝集を５０％抑制する
ときの濃度（μＭ）で表わす。

ｂ）　　ｅｘ　ｖｉｖｏ　はう、トにｌ　Ｑ　ｍｙ　／
　ｋｇを経口投与し、コラーゲン及びＡＤＰによる凝集
抑制率を１時間後採血して測定した。

ｃ）　　ｅｘ　ｖｉｖｏ　の静脈内投与も同様にラット
を用いて行い、投与後５，１０．３０及び６０分後に採
血してＡＤＰ凝集に対する抑制率を測定した。

＊＊　　Ｐ＜ｏ、ｏ　１．　＊　Ｐ＜０．０５を表わす
。

本発明の化合物は９表１及び２から明らかなように１強
い血小板凝集抑制作用を示し、抗血によく溶解し水溶液
の状態で非経口的に投与できるところであり、又静脈内
投与も可能な点である。通常、急性の血管内血栓栓塞症
の患者の治痘に際し、この種の患者の多くでは２発作時
経口的に薬剤を投与することが極めて困雌であり、この
ようなときには即効性が要求されてい小板ム８を集抑制
作用を報告され、静脈内投与が可能な薬剤は殆ど知られ
ていない。従って１本発明の化合物が極めて優れている
ことがわかる。

次に本発明の式（１）の化合物の製造法について述べる
。

一般式（ＩＩ）（式中　Ｒ１及びＲ２は前記と同じ。Ａ′はピリジン駅
を　Ｒ３は低級アルキル基を、Ｘはハロゲンを示す）の
化合物を低級アルコール、例えばメタ／−ル、エタノー
ル等の溶媒中でアンモニアと封管中１００〜１５０″Ｃ
に加熱しながら行うことによりＡがピリジン環である式
（１）の化合物が製造できる。

また９本発明の式（１）の化合物で八がピリジン「（を
示す化合物もしくは八がピリジン環でＲ２がハロゲン原
子である化合物は公知方法９例えばパラジウム又は白金
等の触媒とともに、低級アルコール例エバメタノールも
しくはエタノール。

水又はこれらの混合溶媒中接融還元することによりＡが
テトラヒドロピリジン環で　１２が水素原子である式（
１）の化合物に導くことができる。

式（Ｉｔ）の化合物は次の反応式に従−１て製造できる
。

（式中、　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ａ及びＸは前記と同じ）
本発明の式（１）の化合物及びぞの互変異性体とその酸
付加塩は、それと適合しうる担体９例えば経口又は非経
口投与に適した有機又は無機の不活性担体である水、ゼ
ラチン、アラビアゴム。

乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム。

タルク、イ１α物性油又はポリアルキレングリコール等
を用いて錠剤、カプセル剤、散剤、液剤又は懸濁剤等と
することができる。

本発明の化合物は、好ましくは経口又は静脈内に投与さ
れるが、成人の場合、その投与量は１日１〜２０ｍ９で
経口的に、又１日０．１〜１０ｍｇの投与量で静脈内に
投与すれば充分である。

以下、実施例で本発明を説明する。

実施例１８−クロロ−９，１０−ジヒドロピリド〔２，３−ｒ）
キナゾリン−９−酢酸エチル３．９０９を１０％アンモ
ニア−エタノール液５０ｔｎｔトトモに封管中１２０〜
１３０°Ｃで８時間加熱する。

冷後析出した結晶を濾取し、水洗した後乾燥すると８．
９．］０，１２−テトラヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）
ピリド（２，３−ｆ）ギナゾリン＝９−オンが２．５９
９ｑＱられた。これをメタノールに懸濁し、濃塩酸を加
え塩酸塩とした。融点ａＯＯ℃以」二。

１６８０．１６２０．１５００Ｉｌｌ　−Ｎ　Ｍ　Ｆｌ　（ＣＦ３ＣＯＯＨ）δ：４．
７５（ｓ、　２１１）、　　　　５．０２（ｓ、　２Ｈ
）。

７．８８（ｄ、１月、　　　８．２０（ａａ、ｌＨ）。

８．４７　（ｃｌ、　１）１　）、　　　９．２３　（
ｄ、　ＬＨ）。

ｆＪ、２６　（ｄ、　１）１　）元素分析　Ｃｌ５ＨＩｏＮｉ０２ＨＣ７ｉ（２０として
計算値　Ｃ４７，４３，Ｈ４，２９，Ｎ　１７．０２分
析値　Ｃ４７，８’６．　　Ｈ４，４３，Ｎ　１６．８
Ｇ尚、原料物質８−クロロ−９，１ｏ−ジヒドロピリド
（２，３−ｆ）キナゾリン−９−酢酬エチルは以下のよ
うにして製造した。

水酸化カリウム２４．７９をジメチルポルムアミド２０
０−に溶解した液に、水冷下（口拌しながらシアン酢酸
エチル４９．８９を加える。これに７−ニトロキノリン
２５，６りをジメチルホルムア妥ド１５０ｍ／に溶解し
た液を加え、室温で１１時間１ｔｈ２拌した。反応液を
氷水に注入し２Ｎ−塩酸でｐＨ８〜４にすると結晶が析
出した。

析出品を濾取し、乾燥後シリカゲル処理して精製すると
７−ニトキサリルアミノキノリンー８−カルポニトリル
（醇１（点１９７〜１９８”Ｃ）が１２．１９えられた
。

このニトリル体１１．１１をメタノール１０００ｔｒ、
ｌに熱時溶解し、これに水酸化ナトリウム８．３０結晶
を濾取し、水及びアセトンで洗浄して、７−アミノキノ
リン−８−カルボニトリル（１訂１点２４５〜２４６°
Ｃ）が６．７４りえられた。

このアミノニトリル体１．７０９を尿素３．５９と混和
し、２１Ｏ〜２８０°Ｃで２１１シＣ間加熱する。

冷後反応歿査をよくすりつぶし、水洗し、濾取した。こ
れを１０％塩１’ｊｌ’　ａ　ｏ　ｒｎｔに加え、１夜
加熱還流叩拌する。冷後反応液を水酸化す）　ＩＪウム
液でｐＨ７に中和すると沈殿が析出した。析出物を濾取
し、水及びメタノールで洗うと７，８゜Ｄ、１０−テト
ラヒドロピリド（２，３−ｒ）キナゾリン−８，ＩＯ−
ジオン（融点３００°Ｃ以上）が２．１２９えられた。

このジオン体５．６２りをオキシ塩化リン２４　（］］
ｙＪトＮ、Ｎ−ジイソブロビルエヂルアミン２／１．０
１１１１の混液に加え１夜加熱運流攪拌する。

反応液を減圧乾固し、歿査を氷水に注入し２　Ｎ−水酸
化す）　ＩＪウム水溶液でｐＨ８〜９とする。

不溶分を濾取し、これを熱クロロポルムで数回抽出する
。クロロホルム層を合し、水洗し、クロロポルムを減圧
留去すると８，１０−ジクロロピリｌ”（２，３−ｆ　
）キナゾリン（融点不明確）か４・、２９ｇえられた。

このジクロル体２．９りをクロロホルム３５０−及びエ
タノール２ａｏｍ／の混液に溶ＦＪ’＋’　Ｌ／　＋氷
冷下に水素化ホウ素ナトリウム２．６３７を少しづつ加
える。反応液を室温で１　、ｕ５′間ＩＪ２拌したのち
減圧乾固する。残有を水と処理して不溶分を濾取し水洗
し乾燥すると８−クロロ−！Ｊ、１０−ジヒドロピリド
（２，３−ｆ）キナゾリン（融点８０〜８１”Ｃ）が２
．１０りえられた。

このモノクロル体３．１０ｇを塩化メチレン３００づに
溶解し、ブロム酢ＮｊｉＨエチル２．６１ｇ及び沃化テ
トラブチルアンモニウム０．１５９を加え、↑）プ拌下
にｌ０Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１５−を加え、室温
で１時間攪拌する。反応液を水洗し、溶媒を減圧留去す
ると８−クロロ−９，１０−ジヒドロピリド（２，３−
ｆ）キナゾリン−９−酢酸エチル（融点１４９〜１５３
°Ｃ）が４．．０７９かえられた。

実施例２〜４実施例１と同様にして実施例２〜４の化合物かえられネ
。これらは表にして示す。尚、これらの化合物の原料物
質は、同様にして、実施例１に記載した原料化合物の製
造方法に準じてＴ’Ｊることかできた。

実施例５８．９，１０．１２−テトラヒドロイミダゾ〔２，１−
ｂ）ピリド（２，３−ｆ）キナゾリン−９−オン］、、
　１９　ｇをメタノール１２０１ｎｌ及び１０％塩酸２
４ｍＺの混液に懸濁し、これに酸化白金０．１２９を加
えて常温及び常圧下に接触貸元しブこ。水素の吸収が止
んでから（４時間）触媒を濾去して反応液を減圧乾固す
る。残香をエタノールで洗うと１．２，３，４，８，９
，１０．１２−オクタヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）ピ
リド（２，３−ｆ）キナゾリン−９−オン塩酸塩が１．
５２９えられた。融点２８０°Ｃ以上。

ＩＴＩνＫＢｒｃｍ−’：２９３０，２８５０，１７８
０゜ａｘ１６８θ、ｌＧ３０，１５４）０ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０　）δ：２．０〜２．３（ｍ、４Ｈ）、　　２．４）５（ｍ、２
Ｈ）。

３．６０（ｍ、２Ｈ）、　　　　４．４５（Ｓ、２Ｈ）
。

４．８６　　（ａ、　　２Ｈン、　　　　　　７．１１
　　（ｄ、　　ＩＨ）＋７．３８　（ｄ、　ＩＨ）元素分析　Ｃｒ５ＴＩｘａＮ４０・２ＨＣＩ・２Ｈ２０
トシテ言１算値　Ｃ４４，４５，Ｈ５，７４，Ｎ　１５
．９５分析値　Ｃ４４，２４，Ｈ５，３４，Ｎ　１５．
８８実施例６〜７実施例５と同様にして、実施例に〜７の化合物を製造し
１こ。尚、これらの化合物の原料どなった化合物は実施
例６が実施例２の化合物、実施例７の化合物は実施例３
又は４の化合物である。結果は表にして示す。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（式中、Ｒ１は水素又は低級アルキル基を　Ｒ２は水素
又はハロゲンをｌ　Ａｆｆｌはピリジン環又はテトラヒ
ドロピリジン環を示す）の四環性イミダゾピリドキナゾ
リノン類化合物及びその酸付加塩
（２）　　１，２，３，４，８，９，１０．１２−オク
タヒドロイミダゾ（ｚ、ｘ−ｂ）ピリド（２，３−ｆ）
キナゾリン−９−オン及びその酸付加塩である特許請求
の範囲第１項記載の化合物
（３）　　１．２，３，４，８，９，１０．１２−オク
タヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）ピリド（３，２−ｆ）
キナゾリン−９−オン及びその酸伺加塩である特許請求
の範囲第１項記載の化合物