JPS5951290A - ベンゾチエノイミダゾピリミジンジオン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、血小板凝集抑制作用を有し１式（１）（ で表わされる１１２１　：３＋　５，６１７１８１９−
オクタヒドロ〔１〕ベンゾチエノ（Ｚ、ａ−ａ）イミダ
ゾ〔ｌ、２−ａ）ピリミジン−２，９−ジオンに関する
。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、互変異性体の形でも存在
しうる。従って９本発明は本明細書に示す式（１）の化
合物に限定されるのではなく互変異性体１例えば式（Ｉ
ａ）又は式（Ｉｂ）■ （ＴＯ，、）（Ｉｂ） の互変異性体も本発明に包含される。

本発明の式（１）の化合物は生理学的に無害な酸との塩
として使用することができる。医薬として使用可能な毒
性のない塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、アル
キルもしくはアリルスルホン酸、フマール酸、マレイン
酸、コハク酸又はクエン酸等当該技術上通常用いられる
酸との塩である。

本発明の式（すの化合物は血小板凝集抑制作用をもつこ
とから血管内血栓症の治療と予防、短期局所貧血の予防
及び補綴装置（人工心臓９人工腎臓）の使用時の血小板
血栓の予防に有用である。

本発明の式（１）の化合物のｉｎ　ｖｉｔｒｏでの血小
板凝集抑制作用を示すと１例えば、う、トの多血小板血
グｄを用いた場合、コラーゲン又はＡＤＰｄ）導による
凝集を５０％阻止するＣ度はそれぞれ０．３２μＭ及び
４・、９μＭであり、ヒト多血小板血檗ではそれぞれ０
．６６μＭ及び２．５μＭであり。

又イヌ多血小板血漿のＡ　Ｄ　Ｐｉ導凝集に対しては１
３μＭである。

さらに９本発明化合物をラットに経口投与して２時間後
に採捕し、その多血小板血漿のコラーゲン、ＡＤＰ島導
に対する凝集阻害率を表に示した。

ｏｘ　ｖｉｖｏ　血小板凝集抑制作用 ＊　ｐ＜ｏ、ｏ　５　、　棗ＷＩ　Ｐ（０，０１製造す
ることができる。

（ＶＮ）　　　　　　　　　（ＶＮ） （Ｘ］：）　　　　　　　　　　　（１）（式中Ｒは低
級アルキルを示す。） 出発原料はゲバルト（ヘミッシェ　ベリヒナ９９巻、９
４頁、１９６６年）の報告した式（ｎ）の化合物とし、
これをクロムＲ［’化して化合物（支））とし、ワ°シ
いてこれをジチオケタール化１次いで脱アセチル化して
化合物（Ｖ）を得る。次に化合物（Ｖ）をベンゾイルイ
ソシアナートと反応させて化合物個）とし９次いでこれ
をエタノール中でナトリウムエトキシドと加熱して化合
物（ロ）を得る。

次に常法に従い化合物（ｖＩＯをオキシ塩化リンと処理
してクロ套化された化合物（１旬を１τする。続いて化
合物（１粉を水素化ホウ素ナトリウムと反応させて化合
物（ＩＸ）とし、これを相聞移動触媒２例えば水溶液及
び塩化メチレンの混合溶媒中で反応させると化合物（３
）が得られる。これを：１り／−ル中アンモニアと封管
して加熱すると化合物（至）が得られ、最後に化合物（
９）をメタノールもしくはエタノールのような低級アル
コール類、水又はこれらの混合溶媒中、濃塩酸又は洟臭
化水素酸と窒素気流下に加熱還流すると本発明の式（１
）の化合物が得られる。

本発明の式（１）の化合物、その互変異性体及び生理学
的に適応しうるそれらの酸付加塩は、それらと適合しう
る担体２例えば有機又は無機の不活性担体である　乳糖
、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム又はタルクなど
と共に錠剤。

カプセル剤又は散剤等の固形製剤とすることができる。

本発明の式（１）の化合物は好ましくは経口で。

１日１〜１（１１９投与すれば充分である。

次に、詳細な実施例により本発明を説明する。

実施例１ ２−アセチルアミノ−４，５１６１７−テトラヒドロ（
１）ベンゾチオ７エンー３−カルボン酸エチル１０．８
ｉｉ’及びピリジニウムクロロクロメート２７ｇを乾燥
ピリジン１２０−に加えて４０〜５０°Ｃで１夜債拌す
る。溶媒を減圧留去し、残有を水及びクロロホルムと処
理して、クロロポルム抽出層を分取する。抽出液を水洗
した後。

２Ｎ−塩酸で洗い、クロロホルムを“留去する。

残有をシリカゲル１００９でｙ、：ｙ３製する二２−ア
セチルアミノ−７−オキソ−４・＋　５１６；　７−テ
トラヒドロ（ｉ）ベンゾヂ」フェン−３−カルボン酸エ
チル（融点１８１−１８２°Ｃ）が５．６ノ得られた。

実施例２ ２−アセチルアミノ−７−オキソ−４，５，Ｇ、　７−
テトラヒドロ（１）ペンゾヂオフェンー３−カルボン酸
エチル２．８１りを木酢Ｖ１５０　ｍｌに加え。

これをエタンジチオール４・、７９及びフッ化ポウ素ニ
ーテラー）０．５−と混和し、室温で１０分間攪拌する
。反応液を水に注加し、クロロボルムで抽出する。抽出
液を水洗し、Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した後
クロロホルムを留去すると、２−アセデルアミノ−４，
５，６，’Ｉ−テトラヒドロスピロ（（ｉ）ベンゾチオ
フェン−７，２′−（１，３）ジチオランフ−３−カル
ボン師エチル（融点１６２〜１６８°Ｃ）が２．８０９
得られた。

２−アセチルアミノ−４１，５，６，７−テトラヒドロ
スピロ〔〔１〕ベンゾチオフェン−７，２’−（１，３
）ジヂオラン〕−３−カルボン酸エチル１０．４りをエ
タノール１００−に熱時懸濁し、攪拌下に水酸化カリウ
ム１．７ｇを水３．５−に溶解した溶液を加える。反応
液を室温で１５分間攪拌したのち、溶媒を減圧乾固する
。・残有をクロロポルムで抽出し、クロロホルム層を水
洗し、クロロホルムを留去すると、２−アミノ−４，５
，６，７−テトラヒドロスピロ（（１）ベンゾチオフェ
ン−７，２′−（１，３）ジチオラン〕−３−カルボン
酸エヂル（融点１３３〜１３５°Ｃ）が７．６３９得ら
れた。

実施例４ ２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロスピロ〔〔
１〕ベンゾチオフェン−７，２’−（１，３）ジチオラ
ン〕−８−カルボン酸エチル４．２８２をベンゼン８ｏ
−に懸潤し、これにペンゾイルイソシアナー）２．３２
９を加える。反応液を室温で３０分間攪拌したのち、析
出した沈殿を濾取し。

メタノールで洗うと２−（３−ベンゾイルウレイド）−
４，５，Ｇ、７−テトラヒドロスピロ〔〔１〕ベンゾチ
オフェン−７，２’−（１，３）ジチオランシー３−カ
ルボン酸エチルが５．３０ノ（１−（点２５１〜２５３
°Ｃ）得られた。

実施例５ ２−（３−ベンゾイルウレイド）　−４，，５，（３，
７−テトラヒドロスピロ（（１）ベンゾチオフェン−７
，２’−（１，３）ジチオランシー３−カルボン酸エチ
ル５．０２を、ナトリウム金属２．５９をエタノ−／Ｌ
１２０ｔｎｌに溶解した沼に加え３時間加熱還流攪拌す
る。冷彼、析出した結晶を濾取し、エタノールで洗う。

次いでこれを水に溶解し。

５０〜６０°Ｃで濃塩酸を用いてｐ＋１３〜４Ｉまで中
和する。析出した結晶を濾取すると１．２．３．４゜５
、６．７．８−オクタヒドロスピロ〔〔リベンゾチェノ
（２，３−ｄ）ピリミジン−８，２’−（１，３）ジチ
オラン）−２，４−ジオン（融点２８０°Ｃ以上）が２
．５ｇ得られた。

実施例６ １、２．３．４．５．６．７．８−オクタヒドロスピロ
〔（υベンゾチェノ（２，ａ−ａ）ピリミジン−８，２
’　−（１，３）ジチオラン）−２，４−ジオン１．９
５ｇをオキシ塩化リン３〇−及びジメチルアニリン３−
の混液に加え１夜加熱葆流攪拌する。溶媒を減圧留去し
、残有を氷水に加え、クロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム層は２Ｎ−塩酸。

次いで水で洗浄した後クロロホルムを留去する。

残有をシリカゲル３０９で精製すると２，４−ジクロロ
−５，０，７，８−テトラヒドロスピロ〔（１）ベンゾ
チェノ（２，３−６）ピリミジン−８，２’−（＋、ａ
）ジチオラン〕（融点２１０〜２１５°Ｃ）が０．９！
Ｍｌが得られた。

実施例７ ２．４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロスピ
ロ〔（１）ベンゾチェ／（２，ａ−ｄ）ピリミジン−８
，２’−（１，３）ジチオラン）０．８７９をクロロホ
ルム２０ｍ／及びエタノール２０ｒｎｔの混液に溶解し
、これに水素化ホウ累ナトリウム（１，７８りを加え、
室温で１夜攪拌する。反応液を減圧乾固し、残香を水と
よく処理して不４“）分を濾取すると２−クロロ−３，
４・＋　５１　Ｇ、　７．８・−へキザヒドロスビロ（
（１）ベンゾチェノ（２，３−（１）ピリミジン−８，
２’−（１，３）ジチＡラン〕（１だ；点２０２〜２０
４°Ｃ）が０．７８９イＡ）られた。

実施例８ ２−クロロ−３，４，５，Ｇ、　７．８−ヘキザヒドロ
スビロ（（１）ベンゾチェノ（２，３−ａ）ピリミジン
−８，２’−（１，、’ｌ　）ジチオラン）■、９ｏ９
．ブロム酢酸エチル１．．１８ｇ、沃化テトラブチルア
ンモニウム０．１５９及び１０　Ｎ−水酸化ナトリウム
６ｒｎｌを塩化メチレン１５ＱｍＪ中窒素気流下に室温
で混和ｊ謀拌する。２０分後有機層を分取しよく水洗す
る。溶媒を減圧留去すると残香は結晶固化し、２−クロ
ロ−３，４，５，６，７，８−へギづヒドロスピロ（（
１）ベンゾチェノ（２，３−ｄ）ピリミジン−８，２’
−（１，３）ジチオランシー３−酢酸エチル（融点１６
３〜１６５℃）が１．６０２得られた。

実施例９ ２−クロロ−３，４，５，６，７，８−ヘキーリ°ヒド
ロスピロ（（１）ベンゾチェノ（２，ａ−ａ）ピリミジ
ン−８，２′−（１，３）ジチオランシー３−酢酸エチ
ル１．９０！７を窒素気流下に１０％アンモニア−エタ
ノール溶液６０−と封管中１２０〜１３０℃で１５〜２
０時間加熱する。冷後、析出物を濾取する。個液は減圧
乾固し、残香をエタノールで処理し、不溶分を濾取する
。この瀘）５ｖ物を前記ｄ、υ取物と合しよく水洗する
。これをメタノールに懸濁し、濃塩酸を加えてｐｉ＋２
〜３として不溶分を濾去する。濾液を減圧乾固すると１
，２゜３、５．　Ｇ、　７．８，９−オクタヒドロスピ
ロ（〔ｌ〕ベンゾチェノ（２，３−ｄ）イミダゾ（１，
２−ａ）ピリミジン−９，２’−（１，３）ジヂオラン
〕−２−オン塩酸塩（融点２５５〜２５８℃）が１．０
０９托 得られ力弓 実施例 １、２．８．５．６．７．８．　’９−メクタヒドロス
ピロ〔〔ｌ〕ベンゾチェノ（２，ａ−ｄ）イミダゾ（１
，２−ａ）ピリミジン−９，２’−（１，３）ジチオラ
ンシー２−オン塩酸塩８．００９を窒素気流下に濃塩酸
２５０ｍ１！及び水１００−の混液に加え、これを浴温
１３０〜１５０°Ｃで３〜４時間加熱する。

冷後９反応液をエーテルで洗い、水層を活性炭処理した
のち減圧濃縮すると沈殿が析出する。

析出物を第２晶まで集めると１．２．３．５．６．７．
８．９−オクタヒドロ〔１〕ベンゾチエノ（２，ａ−ｄ
）イミダゾ（ｌ＋２−ａ）ピリミジン−２，９−ジオン
塩酸塩が３．７０９得られた。融点２０６〜２０８°Ｃ
（分解点）。

ＩＲシＫＢｒｃｒｎ−’：　３１００〜２５００，１７
９０゜ａｘ １６４０．１６１０ ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １＋　２．３．５．　（ｉ、　？、　８．９−オクタヒ
   ドロ（１）ベンゾチェノ（２，３−ａ）イミダゾ（１１
   ２−ａ　）ピリミジン−２，９−ジオン及びぞのｎｂ伺
   加塩