JPS595156A - ピロリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピロリジン誘導体に関する。

近年、抗菌力の優れたチェナマイシンが見出されたのを
契機として、抗薗剤として有用なカルバペネム化合物の
合成が盛んに行われている。

本発明の目的は、抗菌性カルバペネム化合物の合成に利
用し得る新規の中間体を提供するととにある。

本発明の化合物は、 一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基を示す。）で表わされるピ
ロリジン誘導体（以下、化合物Ｉと称する。）である。

ここにおいて、低級アルキル基は炭素数が３以下のアル
キル基を意味し、就中メチル基であることか望ましい。

化合物Ｉは、たとえば次のようにして製造することかで
きる。

すなわち、 ０７０ＣＨ２０Ｃ４３ で表わされる化合物（以下ぐ化合物Ｈと称する。）を反
応に関与しない溶媒（たとえば、クロロホルム、塩化メ
チレンなど）中、触媒量のメタノールの存在下にオゾン
分解を行ない、ついでピリジンジクロメートで酸化して
該当するカルボン酸となした後、ジアゾ低級アルキル化
合物でアルキル化することにより化合物１を製造するこ
とかできる。

出発物質の化合物■は、たとえば次に図示する工程を経
て製造することができる。

（式中、Ｂｚはベンジル基、　　Ｐｈはフェニル基、　
ＴＨＦ’はテトラヒドロフランを示す。） この工程の詳細については、後記の参考例において具体
的に説明する。

化合物１は、「カルバペネム化合物を合成する際の中間
体であって、 一般式 ％式％（３ （式中、Ｒは前記と同義である。）で表わされる化合物
」の合成原料として有用である。

以下、化合物■から化合物Ｈの製造例を示す参考例およ
び化合物■から化合物Ｉの製造例を示す実施例を挙げて
本発明を具体的に説明する。゛参考例１ （化合物井からの化合物■の製造） 化合物Ｉｌｌ　３　ｆ　（２１，，４ｍｍ０ｔ）のベン
ゼン溶液１０５−に、アルゴン気流中、水冷下、トリエ
チルアミ７２．５２９　（２５ｍｍｏｔ）を、ついでジ
フェニルホスホリルアンド６．９５？（２５ｍｍｏｔ）
を滴下後、２．５時間加熱還流し、減圧下に溶媒を留去
した。これによって得られた残渣および水酸化ナトリウ
ム（８５％）　２．４　Ｓ’　（６０ｍｍｏｔ）をエチ
レングリコール５０ｍ１に加え、１８０℃で１時間加熱
攪拌し、ついでこの反応液を水蒸気蒸留に付し、得られ
た水混合物ヲジクロロエタン１００−で抽出した。この
ジクロロエタン層を芒硝で乾燥後、これに、アルゴン気
流中、水冷下、トリエチルアミン２．１６　ｆ（２１，
４ｍｍ０４）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−ピ
ロリジン−２−８−カルボニルクロリド５、０６１　（
２０ｍｍｏＬ　）を滴下し、同温１６０分間攪拌し、こ
れを５％塩酸水溶徹、水、飽和重ソウ水。

飽和食地水で順次洗浄し、芒硝で乾燥後、減圧下に溶媒
を留去し、化合物ＩＶ　６．４４　ｙを得た。

収率　８６％ ＩＲνｃｍ−＋：１７００，１６５Ｏ ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣ１３）：　７．３７（５Ｈ，ｓ
）、６．５０（ＩＨ。

ｂｒ、Ｓ）、４．７３〜６．２０（３Ｈ，ｍ）。

５．１７（２Ｈ，ｓ）、５．７６〜４．６０（２Ｈ，ｍ
）ｊ、５０（２Ｈ，ｂｒ、ｔ）。

１．５２〜２．７４　（８Ｈ、ｍ　） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３４２ 参考例２ （化合物ＩＶから化合物■の製造） アルゴン気流下、化合物ＩＶ　６．９４グ（２０ｍｍｏ
ｔ）のテトラヒドロフラン−水（に１　ｖ７ｖ　）２０
０−溶液に、ヨウ素１５．２４　ｔ　（６０ｍｍｏｔ）
を加え、遮光し、室温で１２時間攪拌し、反応液を酢は
エチル５００＋ｍに注ぎ、飽和重ノウ水、５％ハイポ水
、水、飽和食塩水で順次洗浄後、芒硝で乾繰し、減圧下
溶媒を留去し、褐色残渣Ｚ１９２を得た。

これをシリカゲル１４０２を用いてカラムクロマトグラ
フィーに付し、　　クロロホルム−メタノール（９８：
２　　Ｖ／Ｖ）ｒ３ｉシ分より化合物Ｖ　６．３７　ｆ
をＣ−４異性体の混合物として得だ。

収率　８９９６ ｎθ８ｔ　　　　　。

工Ｒｖ　　Ｃｒｎ−１，１７３５，１７００ＮＭＲδｐ
ｐｍ（Ｃ！ＤＯ／！４）　：　７．４０（５Ｈ，ｓ）　
、　４．７７−６．５０（５Ｈ，ｍ）、４．４３（ＩＨ
，ｍ）。

２．７！１〜４．１０（６Ｈ，ｍ）、１．３５〜２．７
３（９ｕ、ｍ、Ｄ２ｏでは１Ｈ消失） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　：　　３５８ 参考例５ （化合物■から化合物■の製造） 化合物Ｖ　５５　Ｅｌｌｆ（１ｍｍｏｔ）を、水酸化ナ
トリウム（８５％）１０３．４■（２，２ｍｍｏＬ　）
のメタノール溶液３ｍ７！に加え、室温下５時間攪拌し
、減圧下に醍媒を留去し、残渣をジクロロメタン６ゴに
溶ｈｐ　Ｌ、水、飽和食塩水で順次洗浄し、芒硝で乾燥
した。

このジクロロメタン溶液にアルゴン気流中、水冷下ピリ
ジン０．３−１β、β、β−トリクロロエチルクロロホ
ルメー）　（９６′Ｘ）　０．２９ｍ１（２＋ｎｍｏｔ
）を加え、室温で１２時間攪拌し、減圧下溶媒を留去し
、加褐色残渣を得た。これをシリカゲル２５２を用いて
カラムクロマトグラフィーに付し、酢ばエチル−へキサ
ン（１：１０　　ｖ／ｖ）流分より化合物■３００〜を
得た。

収率　６６．５％ ｎθ８を 工Ｒ１／　　　ｃｒｎ−１：　　１７２５．１７０５Ｎ
ＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣ７３）　：　４．９７〜６．１６
（３Ｈ，ｍ）、４．７３（４Ｈ，ｓ）、３．３６〜４．
６３（４１−１゜ｍ）、　ｔ８０〜３．１０（４Ｈ，ｍ
）Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４７７．４７５，４７３〔αバ
エ−７，６９０（０＝２．５６．　ＣＨ４０／４）参考
例４ （化合物■から化合物Ｈの製造） 化合物Ｖｌ　４７３＋＋ｙ（１ｒｒｍｏｌ　）を、水酸
化ナトリウム（８５％）　１０３．４１＋＋ｙ（２，２
ｍｍｏｔ）のメタノ−／１４５敢５　ｍｌに加え、室温
下５時間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、残渣をジクロロ
メタン１０−に溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、
芒硝で転線した。

このジクロロメタン溶液に、アルゴン気流中、水冷下、
β−メトキシエトキシメチレンシクリトｏ、　１８６ｍ
／（１，５ｍｍｏＬ、　）およびジイソプロピルエチル
アミン０．２６　ｎｒｌ　（１，５ｍｍｏｔ　）を順次
加え、室温下２４時間攪拌し、減圧下溶媒を留去し、残
渣をシリカゲル１０９を用い、カラムクロマトグラフィ
ーに付し、ジクロロメタン流分より化合物■５１５■を
得た。

収率　８１％ ｎθａｔ 工Ｒｖ　　　　　ｃｍ−＋：１７０５　　１１００　　
１０２ＯＮＭＲａｐｐｍ（ｃ１０２ＯＮ：４．ｑｓ〜６
．３３（３Ｈ，ｍ）、　４．８３（２Ｈ，Ｅｌ）、５．
６４〜４．８３（８Ｈ。

ｍ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、１，６３〜３、［］０（
４Ｈ，ｍ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３９２．Ｊ９１，３９０〔α）２
に−６，２°（Ｃ：２　、　ＣＨＣｌ３）実施例 化合物■ｔ　９５り（５ｍｍｏＬ　）のジク。ロロメタ
ン溶液（メタノールを二、三筒含む）に、−７８℃でオ
ゾンを、反応液が青色を呈するまで通しく約２０分後）
、ついで望素ガスを通し、反応液中の過剰のオゾンを追
い出した後、トリエチルアミン５ゴを加え、同温下１時
間攪拌した。この反応液を５％塩酸水溶液、水、飽和食
塩水で順次洗浄後、減圧下溶媒を留去し、続いて残渣を
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６　ｍｅに溶解し、ピリ
ジンジクロメ−）　２．８９９　（７，５ｍｍｏｌ）を
加え、アルゴン気流中、室温で２４時間攪拌した３゜ この反応液をエーテル３０１ｎ！、に注ぎ、水、飽和食
塩水で順次洗浄し、芒砧で乾燥した。このエーテル溶液
に、ジアゾメタンのエーテル溶成を水冷下に滴下し、同
温下３０分間放置後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲル３０りを用い、カラ収率　４４％ ｅａｔ 工Ｒｖ　　　　　ｃｍ−＋：１７０３　　１７０２ＮＭ
Ｒδｐｐｍ（ＣＤＣ６３）　：　４．０６〜５．０１　
（４Ｈ，ｍ）　、　４．７３（２Ｈ９θ）、３．４０〜
４．００（ｊＨ。

ｍ）、３．６６（３Ｈ，ｅ）、３．４０（３Ｈ，ｓ　）
、　１．７０〜３．４０（４Ｈ）Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：
４２５，４２３，４２１〔α）２３＝−９，２６°（ｃ
＝３７ｅ　、　ＣＨＣ！Ａ３）特許出願人　大正製薬株
式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ％式％ （式中、Ｒは低級アルキル基を示す。）で表わされるピ
   ロリジン誘導体。