JPS5951959B2 - ペニシラン酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なペニシラン酸誘導体に関する。

本発明の化合物は文献未載の新規化合物であつて、一般
式〔式中Ｒは水素原子又は水酸基を示す。

〕で表わされるペニシラン酸誘導体及びその塩である。
本発明の化合物は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対
して抗菌作用を有し抗菌剤として有用である。本発明の
化合物は特に緑膿菌及び溶連菌に対し顕著な抗菌作用を
発揮する。本発明の代表的な化合物を以下に挙げる。

０６−〔２−（１−ピペラジニルー７ａ、８、９、１Ｏ
、１１、ｌｌａ−ヘキサヒドロー ４Ｈ−ピリド〔３、
２３１−ｊｋ〕カルバゾールー ４−オキソー５−カル
ボキシアミド）−２−フェニルアセタミド〕−３、３−
ジメチルー７−オキソー４−チアー１−アザビシクロ〔
３、２、０〕ヘプタンー２−カルボン酸０６−〔２−（
１−ピペラジニルー７ａ、８、９、１Ｏ、１１、ｌｌａ
−へキサヒドロー ４Ｈ−ピリド〔３，２，１−Ｊｋ〕
カルバゾール一４−オキソ一５−カルボキシアミド）−
２−（４−ヒドロキシフエニル）アセタミド〕−３，３
−ジメチルーJメ[オキソ一４−チア一１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタン一２−カルボン酸上記一般式α
）で表わされる本発明の化合物は、下記の式（２）で示
されるピリド〔３，２，１−Ｊｋ〕カルバゾール体を出
発原料として種々の方法により製造され得る。

ピリド〔３，２，１−Ｊｋ〕カルバゾール体は新規化合
物であシ、例えば下記反応行程式−１に示す如くして製
造される。

反応行程式−１ 〔式中Ｘは・・ロゲン原子、Ｒ１及びＲ２は低級アルキ
ル基を示す。

〕一般鵡）の化合物と一般式（４）の化合物との反応は
無溶媒又はメタノール、エタノール、イソプロパノール
、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルリン酸アミド等の溶媒中、好
ましくは無溶媒で行なわれる。

化合物（３）に対する化合物（４）の使用割合は通常等
モル以上であればよく、無溶媒下の反応では好ましくは
等モル量、溶媒下の反応では好ましくは１．１〜１．５
倍モル量とするのがよい。反応温度は通常室温〜１５０
℃程度、好ましくは１００〜１３０℃であり１反応は通
常０．５〜６時間で完了し、容易に一般式（５）で表わ
される化合物を収得できる。かくして得られる化合物（
５）の環化反応は従来公知の各種環化反応に準じて行な
い得る。

例えば加熱による方法、オキシ塩化リン、五塩化リン、
三塩化リン、チオニルクロライド、濃硫酸、ポリリン酸
等の酸性物質を用いる環化法等を例示できる。加熱によ
る環イヒ法を採用する場合、高沸点炭化水素類及び高沸
点エーテル類例えばテトラリン、ジフエニルエーテル、
ジエチレングリコールジメチルエーテル等の溶媒を用い
、通常１００〜２５０℃、好ましくは１５０〜２００℃
の加熱条件を採用できる。又酸性物質を用いる酸化法を
採用する場合これを化合物（５）に対して等モル量〜大
過剰量好ましくは１０〜２０倍量用い、通常１００〜１
５０℃で０．５〜６時間程度反応させればよい。斯くし
て一般式（６）の化合物が生成する。上記環化反応によ
り得られる化合物（６）の加水分解反応は、常法に従い
、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バ
リウム等の塩基性化合物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、
酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等の慣用の触媒の存
在下に行なわれる。該反応は一般には水、メタノール、
エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチ
ルケトン、ジオキサン、エチレングリコール、工酢酸等
の通常の溶媒中で実施される。反応温度は通常室温〜２
００℃、好ましくは５０〜１５０℃である。斯くして一
般式（７）の化合物が容易に収得される。一般式（７）
の化合物と式（８）の化合物との反応に於２て、両者の
使用割合としては特に限定されず広い範囲内で適宜選択
すればよいが、通常前者に対して後者を等モル量以上、
好ましくは等モル〜５倍モル量用いるのがよい。

該反応は不活性溶媒中にて行なわれる。斯かる溶媒とし
ては具体的には水、こメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等の低級アルコール類、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジグライム等のエーテル類、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサ３メチルリ
ン酸トリアミド等を例示できる。これらのうちジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド及びヘキサメチル
リン酸トリアミドが好ましい。該反応は通常１〜２０気
圧（好ましくは１〜１０気圧）の圧力下、１００〜２５
０℃（好ましくは１４０〜２００℃）にて行なわ江一般
に５〜２０時間程度で反応は終了する。斯くして式（２
）で示される化合物が合成される。化合物（２）を出発
原料として本発明のペニシラン酸誘導体を製造する方法
は種々あるが、下記二種の方法に大別できる。

１）化合物（２）又はそのカルボキシル基の活性化合物
に公知のアンピンリン類又はそのアミノ基の活性化合物
を反応させる方法。

２）化合物（２）又はそのカルボキシル基の活性化合物
にフエニルグリシン類又はそのアミノ基の活性化合物を
反応させて後、これに６−アミノペニシラン酸又はその
アミノ基の活性化合物を反応させる方法。

上記各方法は公知のアミド結合生成反応に従い容易に実
施でき、例えば上記１）の方法は下記各種の方法により
実施できる。

イ）混合酸無水物法 化合物Ｃ？）にアルキル・・口カルボン酸を反応させて
混合酸無水物とし、これにアンピリジン類を反応させる
方法。

ロ）活性エステル法 化合物（２）を例えばパラニトロフエニルエステル、Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールエステル等の活性エステルとし、こ
れにアンピンリン類を反応させる方法。

ノう カルボジイミド法 化合糎２）とアンピンリン類を例えばシンクロヘキシル
カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等の脱水剤
の存在下に脱水縮合させる方法。

イ）の方法は下記に示す如くして行なわれる。

反応行程式−２〔式申Ｒ３は低級アルキル基を、ｘは・
・ロゲン原子を、Ｍは水素原子又はアルカリ金属原子を
夫々示す。

Ｒは前記に同じ。〕上記反応行程式−２において化合物
（２）と一般式（９）で表わされるアルキル・・口カル
ボン酸との反応は、通常のシヨツテンーバウマン反応に
従えばよく、これにより得られる一般式（代）で表わさ
れる化合物（２）のカルボキシル基活性化合物は、通常
単離されることなく引き続き一般式（自）で表わされる
アンピンリン類と反応させることができる。

上記に｝ける化合物ωと化合物（９）とのシヨツテンー
バウマン反応は、塩基性化合物の存在下に無溶媒でも行
ない得るが、好ましくはクロロホルム、ジクロルメタン
、ジクロルエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸アミ
ド等の適当な溶媒中で塩基性化合物の存在下に行なわれ
る。塩基性化合物としては、トリエチルアミン、トリメ
チルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチル
モルホリン等のアミン類や炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナト
リウム、プロピオン酸ナトリウム等の無機′ 〜具
′もしくは有機の金属塩を例示できる。

また一般式（９）で表わされるアルキルハロカルボン酸
としては例えばクロルギ酸メチル、プロムギ酸メチル、
クロルギ酸エチル、プロムギ酸エチル、クロルギ酸イソ
ブチル等を使用できる。之等化合物（９）の化合物（２
）に対する使用割合は、通常等モル以上であれば任意に
決定できるが、溶媒を用いる場合好ましくは１．１〜１
．５倍モル程度とするのがよい。反応温度は、−２０℃
〜３０℃程度好ましくは０℃〜室温であり、反応は約０
．５〜３時間で完了する。↓記反応により得られる一般
式（自）で表わされる化合物と一般式（自）で表わされ
るアンピンリン類との反応は、上記反応溶媒中又はこれ
と水との混合溶媒中で有利に進行する。アンピンリン類
の使用割合は通常化合物（代）に対し等モル以上好まし
くは１〜１．５倍モルとされる。反応温度は通常室温〜
１００℃程度好ましくは室温が採用でき、反応は一般に
２〜１０時間で完結する。また本発明のペニシラン酸誘
導体を得るための前記２）の方法は、更に詳しくは次の
反応行程式一３に示されるようにして行なわれる。

反応行程式−３ 〔式中Ｒ及びＭは前記に同じ。

〕即ち化合物ｅ）又はそのカルボキシル基の活性化合物
に一般式（代）で表わされるフエニルグリシン類を反応
させて、一般力Ｙで表わされる化合物を得、次いで該化
合物（自）に式（自）で示される６−アミノペニシラン
酸又はその塩を反応させることにより本発明のペニシラ
ン誘導体（１）を収得できる。

上記における各反応は、例えば前述した反応行程式−２
に示すような公知のアミド結合生成反応に従い容易に実
施できる。かくして得られる本発明の一般式（１）で表
わされるペニシラン酸誘導体は、その薬理的に許容され
る酸付加塩とすることができ、本発明はこの酸付加塩を
も包含する。

酸付加塩の形成に用いられる酸は薬理的に許容される各
種の有機酸又は無機酸でよく、これには例えば塩酸、硫
酸、硝酸、臭化５水素酸、リン酸等の無機酸及び酢酸、
蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、
リンゴ酸、マンデル酸、エタンスルホン酸、ｐ−トシル
酸等の有機酸を例示できる。また本発明の一般式（１）
で表わされる化合物は、 ５之を医薬的に許容される塩
基性化合物で処理してカルボン酸塩とすることができる
。

用いられる塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミ
ニウム、炭酸水素ナトリウム等の無機の塩基性化Ｃ合物
及びモルホリン、ピペラジン、ピリジン、ピペリジン、
エチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ア
ニリン等の有機の塩基性化合物を例示できる。かくして
得られた本発明の一般式（１）で表わされるペニシラン
酸誘導体及びその塩は、上記した反応行程の終了後に慣
用の分離手段により容易に単離精製できる。

分離手段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、沈澱法、
再結晶法、カラムクロマトグラフイ一、プレパラテイブ
薄層クロマトグラフイ一等を例示できる。尚本発明化合
物は光学異性体の形体をとり得るものであり、本発明に
はこの光学異性体も亦包含される。

かくして得られる本発明の一般式（１）で表わされるペ
ニシラン酸誘導体及びその塩は、之を抗菌剤として用い
るに当り、通常製剤的担体と共に製剤組成物の形態とさ
れる。

担体としては使用形態に応じた薬剤を調製するのに通常
使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿跳崩壊剤、表
面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例示でき
る。抗菌剤の投与単位形態としては各種の形態を治療目
的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸
剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カブセル剤、
坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等を例示でき
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの
分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖液、尿素、デンプン、炭
酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の
賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロツプ、
ブドウ糖、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチ
ルセルロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルビロリドン等の結合剤、乾燥デンプ
ン、アルギン．酸ナトリウム、カンテン末、ラミナリア
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ツウイン、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド
、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカ
こオバタ一、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤
、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、
カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤
、精製タルク、ステアリン ｌ酸塩、ホウ酸末、マクロ
コール、固体ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を例
示できる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばブ
ドウ糖、・乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、力
１オリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラ
ガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナリ
ア、カンテン等の崩壊剤等を例示できる。更に錠剤は必
要に応じ通常の剤皮を施した錠剤例えば糖衣錠、ゼラチ
ン被包錠、腸溶被錠、プール２ムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。坐剤の形態に成
形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使
用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン
、乏半合成グリセラード等を挙げることができる。注射
剤として調製される場合には液剤及び懸濁剤は殺菌され
且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤
及び懸濁剤の形態に成形するのに際しては、稀釈剤とし
てこの分野に於いて慣用さ３れているものをすべて使用
でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコ
ール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンゾ
ルピット、ゾルビタンエステル等を挙げることがで．“
きる。なおこの場合等張性の溶液を調製するに充分な量
の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを抗菌剤中に含有
せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤、保存剤等を更に必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風昧剤、甘昧剤等・や他の医薬品を該治療剤中に含
有せしめてもよい。ペースト、クリーム及びゲルの形態
に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野で従来公
知のものを広く使用でき、例えば白色ワセリン、パラフ
イン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコン、ペントナイト等を例示できる。抗
菌剤中に含有させるべき本発明化合物の量は特に限定さ
れず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中１〜７
０重量％とするのがよい。

また上記抗菌剤は、その使用に際し特に制限はなく各種
形態に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経
口投与され、注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖
、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与さ担さ
らに必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは腹
腔内投与され、坐剤の場合には直腸内投与さわ、また軟
膏剤の場合には塗布される。本発明化合物の抗菌剤とし
ての投与量は使用目的、症状等により適宜選択さ江通常
本発明化合物を１日当り１０１！１ｆ〜５ｆ／ＢＯｄｙ
．ｄａｙ程度含有する製剤組成物を３〜４回に分けて投
与すればよい。

参考例 １ ５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ル９ｆ７にジエチルエトキシメチレンマロネート９ｒを
加え無溶媒下１１０℃にて３０分間加熱撹拌する。

このときエタノールの発生が見られる。次にリン酸５０
ｔ及び五酸化リン５０ｒより得られるポリリン酸を加え
１４０℃にて４０分間加熱反応させる。

反応後６０℃まで冷却し、５００ｄの氷と水との混合物
中に投入すると淡黄色結晶が析出する。この結晶をｒ取
し充分水洗後、１０％ＮａＯＨｌＯＯ−にて１時間還流
する。還流後活性炭処理し濃塩酸にてＰＨ２とすると淡
黄色結晶である１−クロロー７Ａ，８，９，ｌＯ，ｌｌ
，ｌｌａ−ヘキサヒトロー４Ｈ−ビリド〔３，２，１−
Ｊｋ〕カルバゾール一４−オキソ一５−カルボン酸９．
３ｆを得る。Ｍｐ２７３〜２７５℃ 元素分析（Ｃ６Ｈ，４ＮＯ，Ｃｔ） ＾ ノノ蝙 ．． ′Ｊ〜 。

ＬＪ〜ヘキサヒトロー４Ｈ−ピリド〔３，２，１−Ｊｋ
）カルバゾール一４−オキソ一５−カルボン酸３．１ｆ
に無水ピペラジン５ｆ及びジメチルスルホキシド５０ｍ
１力ロえ１４０〜１５０℃にて４時間加熱攪拌する。反
応後減圧にて溶媒を留去し残渣に水２００ｍ１功ｎえク
ロロホルム２００ｍ１と振とうし水層を分取。水層を希
塩酸にてＰＨ３とした後沢過する。ｒ液を活性炭処理し
濃縮する。濃縮することによつて淡黄色の沈澱物が得ら
れる。少量の水にて洗浄し乾燥させることによつて１−
ピペラジニルー７Ａ，８，９，ｌＯ，ｌｌ，ｌｌａ−ヘ
キサヒトロー４Ｈ−ピリド〔３，２，１−Ｊｋ〕カルバ
ゾール一４−オキソ一５−カルボン酸塩酸塩１．３ｆを
得る。実施例 １ １−ピペラジニルー７Ａ，８，９，ｌＯ，ｌｌ，ｌｌａ
−ヘキサヒトロー４Ｈ−ピリド〔３，２，１−Ｊｋ〕カ
ルバゾール一４−オキソ一５−カルボン酸塩酸塩１．１
ｔにジメチルホルムアミド２５ｍ１カロえ氷冷下トリエ
チルアミン０．８４ｍｔ加え２０分攪拌後０．４１！１
ｔのクロル炭酸イソブチルを少量づつ滴下し１時間氷冷
下攪拌する。

次にアンピンリン１．３ｔと無水硫酸マグネシウム０．
５ｆにジメチルホルムアミド１５ｍｔ加え氷冷下トリエ
チルアミン０．７ｍ１滴下し３０分間反応させた後▲過
する。Ｆ液を先の反応液中に１度に加え氷冷下２時間反
応させる。反応後溶液を沢過しｆ液に２０％２−エチル
ヘキサノ酸カリウムブタノール溶液２．５Ｔ！Ｔ．加え
さらに３０分間氷冷下攪拌する。続いてエチルエーテル
３００ｔ！１ｔを加える事により白色無定形であるカリ
ウム一６−〔２−（１−ピペラジニルー７Ａ，８，９，
ｌＯ，ｌｌ，ｌｌａ−ヘキサヒトロー４Ｈ−ピリド〔３
，２，１−Ｊｋ〕カルバゾール一４−オキソ一５−カル
ボキシアミド）−２−フエニルアセタミド〕−３，３−
ジメチルーJメ[オキソ一４−チア一１−アザピシクロ〔
３，２，０〕ヘプタン一２−カルボキシレート１．２ｔ
得る。Ｍｐ２６ｌ〜２６５℃（分解）実施例 ２ １−ピペラジニルー７Ａ，８，９，ｌＯ，ｌｌ，ｌｌａ
−ヘキサヒトロー４Ｈ−ピリド〔３，２，１−Ｊｋ〕カ
ルバゾール一４−オキソ一５−カルボン酸塩酸塩１．１
ｒにジメチルホルムアミド２５ｍ１加え氷冷下トリエチ
ルアミン０．８４ｄ加え、２０分攪拌後０．４１ｎｔの
クロル炭酸イソブチルを少量づつ滴下し１時間氷冷下攪
拌する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素原子又は水酸基を示す。 〕で表わされるペニシラン酸誘導体及びその塩。