JPS5980655A - 治療用置換セミカルバヂド - Google Patents

治療用置換セミカルバヂド

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JPS5980655A
JPS5980655A JP58174403A JP17440383A JPS5980655A JP S5980655 A JPS5980655 A JP S5980655A JP 58174403 A JP58174403 A JP 58174403A JP 17440383 A JP17440383 A JP 17440383A JP S5980655 A JPS5980655 A JP S5980655A
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JP
Japan
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alkyl
carbon atoms
cycloalkyl
hydrogen
aryl
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JP58174403A
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English (en)
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フウ−チイ・ハング
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USV Pharmaceutical Corp
Original Assignee
USV Pharmaceutical Corp
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
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    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は価値ある薬理学的活性をもつ新規の置換さｒＬ
７ｊセミ力ルバチドに関する。特に本発明は高圧血治療
活性とアンジオテンシン（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｘ）転
化性酵素抑制活性をもち構造式： （式中ＡとＡ′は各無関係にヒドロキシ、アルコキシ、
アルケノキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アシルア
ミノアルコキシ、アシルオキシアルコキシ、アリールオ
キシ、アラルキルオキシ、アミノ、アルカノイルアミノ
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミ
ノ又は置換基がアルキル、ハロ又はアルコキシである置
換了り−ルオキシ又はアラルコキシを表わし；Ｒ１は水
素；炭素原子１乃至２０をもつアルキル、アルケニル又
はアルキニル；シクロアルキル：アリール：複素環状基
；合着したアリール−シクロアルキル：アラルキル；置
換基が７１０、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキ
シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシ
ルアミノ、アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル
、インドリル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチ
オ、カルボ゛キシ、カルボクスアミド又はカルバルコキ
シである置換アルキル、アルカニルおよびアルキニル；
アリール；置換基が低級アルキル、アルコキシ、又はノ
・口である置換アリール；アラルキル；複素環状アルキ
ル；アラルケニル又は複素環状アルケニル；置換基カハ
ロ、ジハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミ
ン、アミノアルキル、アシルアミノ、ジアルキルアミノ
、アルキルアミノ、カルボキシ、ノ１０アルキル、シア
ノ又はスルファニルでめる置換アラルキル、複素環状７
　ル＊ル、アラルケニル又は複素環状アルキルチアルキ
ル部分にアミノ又はアシルアミノで置換されたアラルキ
ル又は複素環状アルキルｙ！′表わし；ノ＜、と１？、
は各無関係に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アラルキル又はシクロアルキルを表わし二Ｍは水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
シクロアルキル−アルキル、ポリシクロアルキル、ポリ
シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、合着し
た了り−ルーシクロアルキル、合着したアリール−シク
ロアルキル−アルキル、合着したヘテロアリール−シク
ロアルギル、合着したヘテロアリール−シクロアルキル
−アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキ
ル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコ
キシ懺わし；Ｚは水素、アルキル、シクロアルキル、フ
ェニル、フェニルアルキル、ヒドロキシフェニルアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、グアニジノ
アルキル、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル
、メルカプトアルキル又はアルキルチオアルキルを表わ
し；ＭとＺが共に結合した場＠は炭素原子２乃至４をも
つアルキレン橋、炭素原子２乃至８といおう原子ｌより
成るアルキレン橋、２重結合を含む炭素原子８又は４を
もつアルキレン橋、炭素原子２乃至５をもちヒドロキシ
、低級アルコキシ又は低級アルキルで置換されたアルキ
レン橋、合着したアラルキレン又は合着したヘテロアラ
ルキレンを形成し；ＭとＺがそれぞれの結合している窒
素および炭素と共に結合した場合はテトラヒドロイソキ
ノリン：ジヒドロインドール又はピロリジン環を形成し
；Ｘは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ア
ラルキル又はアシルを表わし；Ｙは水素、アルキル、ア
ミノアルキル、アリール、アルキルアミノアルキル、ア
リールアミノアルキル、メルカプトアルキル、アラルキ
ル又はヘテロアリールアルキルを表わし；ＸとＹが共に
結合した場合は炭素原子２乃至５をもつアルキレン橋、
炭素原子２乃至８といおう原子ｌより成るアルキレン橋
、２重結合なもち炭素原子８乃至４をもつアルキレン橋
、置換基ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルで置換され
た炭素原子２乃至５′（！′もつアルキレン橋又は合着
したアラルキレン又はヘテロアラルキレンを形成する）
で示されるセミ力ルバチド化合物に関する。
アルキル ル、チオアルキル、ハロアルキルおよびヒドロキシアル
キル中のアルキル基は炭素原子ｌ乃至６をもつ低級アル
キルが好筐しく、また分岐鎖又は直鎖でもよい。
アルケニルとアルキニル基は炭素原子２乃至６をもち、
分岐鎖でも直仙でもよい。
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基はヒドロキシ
、アルコキシ、ハロ、アミン、アルキルアミノ、メルカ
プトおよびアルキルメルカプトの様な置換基で置換され
ていてもよい。
シクロアルキル基は項中に炭素原子８乃至７をもつ。こ
のシクロアルキル基はアルキル、ハロ、ハロアルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ
、アミノアルキル、アルキルアミノ、トリフルオロメチ
ル、およびニトロの様な置換基で置換さＩ７，てぃても
よい。
アリール基は炭素６乃至１ｏをもちフェニルおよびα−
とβ−ナフチルがある。アリール基はアルキル、ヒドロ
キシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、
アルキルメルカプト、メルカプトアルキル、ノ叩、ハロ
アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、
ニトロ、メチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ウレ
イドおよびグアニジノの様な置換基をもっていてもよい
。
合着したアリール−シクロアルキルは炭素原子３乃主７
をもつシクロアルキル環に合着したフェニル環より成る
。
この群には合着したアリール−シクロアルキル−アルキ
ルもある。
傾素環状基自体および複素環状アルキルおよび合着場は
飽和、都，分飽和又は不飽和であってもよく、ピリジン
、ピペリジン、モルフォリン、ピロール、ピロリジン、
チオモルフォリン、キノリン、イソキノリン、テトラヒ
ドロフラン、チアソリジン、チアゾリン、チアゾール、
イミダゾリジン、イミダシリン、イミダゾール、チオフ
ェン、テトラヒドロチオフェン、フリル、テトラヒドロ
フラン等がある。これら複素環状基は寸だ上のアリール
基について記載した様な１７・マ換基ケもってもよい。
伐素撰状基は復素復状低級アルキルも含む。
ハロ基はふっ素、塩素、臭累嘔よひよう素を宮む。
好ましい化合物はＸとＺが各水素であり、Ｙが水素、ア
ルギル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、アリー
ルアミノアルキル、イミダゾアルキル、インドリルアル
キル、シクロアルキル又はアラルキルであるものＰよび
ＸとＹが上記のとおりで、ＺとＭが炭素原子２乃至４孕
もつアルキレン橋を形成しそれがいおう原子で中断され
ており、又は２重結合をもち又はヒドロキシ、低級アル
コキシ又は低級アルキルの様な置換基で１戊換されてい
てもよく又は合着したアラルキレン又はヘテロアラルキ
レンを形成している様な化合物である。
丑だｔｌ’Ｔ−Ｉ　Ｌい化合物にはＭとＺがそわ，ぞ、
１１，の結合しているＮおよびＣと共にテトラヒドロイ
オンキノリン、ジヒドロインドール又はピロリジン環を
形成しているものがある。
特に好捷しい化合物はＡＩがインダニル、トリル、シク
ロアルキル又は複素環状基であり、Ｒ１　がインダニル
又はフェネチルであり、かつＭとＺがそれらの結合して
いるＣとＮと共にテトラヒドロイソキノリン、ジヒドロ
インドール又はピロリジン環を形成している化合物であ
る。
適当する酸付加塩には塩酸塩、りん酸塩および硫酸塙の
様７．１′無機塩；酢酸塩、りんご酸塩、マレイン酸塩
、フマル酸塩、こは＜　ｔＹｆｅ塙、くえん酸塩、乳酸
塩、安息香酸塩、ヒドロキシ安息香ｅ塩、アミン安息香
酸塩、ニコチン酸塩等の有機カルボン酸塩およびトルエ
ンスルホン酸の様な有機スルホン酸とホスポン酸がある
。
適当する塩基性塩にはリチウム、ナトリウム、カリウム
、マグネシウムおよびカルシウムおよび鉄の様なアルカ
リとアルカリ士金属塩並びにアンモニウムと第４級アン
モニウム塩がある。
本発明の化合物は１又は２以上の不斉炭素原子をもち、
種々のラセミ混合物および個々の光学活性化合物が本発
明の範囲内にあると考えられるのである。
本発明の化合物は脱水還元条件において式Ｈ：をもつヒ
ドラジン化合物を弐ｍ： Ａ−Ｃ−Ｃ＝０ をもつアルファケト酸誘導体と縮合させてＲ２とＸが水
素である化合物を生成し又は式■をもつ化合物を式■：
Ｒ１ をもつアルファノ・口酸誘導体と水素ノ・ロゲン化物除
去条件のもとで縮合させて製造できる。
また本発明の化合物は式■： 紮もつヒドラジン化合物を水素−・ロゲフ化物除去条件
のもとで式■： をもつハロゲン化合物によってアシル化して製造できる
。
また本発明の化合物は対応するアゾ化合物を還元してＸ
とＹが水素である生成物として製造できる。
構造式Ｈから■−までをもつ化合物はこの分野で知られ
た方法により製造つる。例えば構造式■をもっ比容物は
よスゲンを式〜１１： をもつ化合物と反応させて製造できる。構造式■をもっ
化合物には構造式■をもっ化合物の様な知られた化合物
がある。
上記反応はアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、低級アル′カノール、酢酸、塩化メチレン、塩
化エチーンの様な有ｉ溶媒および同様の溶媒中で行なわ
れる。
殆んどの反応は容易に室温でおこるがあるものは室温よ
り低く０℃までの温度がよい。多くの有（幾化学反応の
様に普通高温を使えば反応時間は短かくなる。故に初期
反応を室温又は低温において便利に行なわせても、初め
の発熱反応がおさまった後に高温を使用すれば生成収量
増加かえられる。反応混合物はその還流温度で便利に加
熱できる。
水素ハロゲン化物が生成する反応ではこの技術分野でよ
く知られた水素ハロゲン化物受体を使うことが好ましい
。
本発明の方法に２いては普通のどんな水素）・ロゲン化
物受体でも、例えばトリエチルアミン、ピコリン、ピリ
ジンおよび他の第８級有様アミンでも、また金属炭酸塩
や重炭酸塩、例えばＮａＨＣＯｓ、Ｃａ　ＣＯｓおよび
に２ＣＯ，の様な種々の；１４１１；機塩基も使用でき
る。
構造式■をもつ化合物と構造式■をもつものとの反応の
上記縮合、脱水および還元条件は別工程を併せた反応と
して同一反応機内で便利に行なわせることができる。縮
合脱水工程ば式： をもつ化合物を生成しこれは式Ｉをもつ対応するジヒド
ロ化合物にｊＵ元される。
脱水反応は脱水用シリカゲル、トルエンスルホン酸の様
７．１′酸、ベンゼンやトルエンの様な水と共沸混合物
をつくる溶媒の様な標準脱水剤および同様の脱水剤を用
いて行なうことができる。組合と脱水工程は通常同時Ｖ
こ、一般に上記の様な溶媒中で、温度は０′ｃから混合
物の還流温度迄が使用できるが餌料に室温において行な
われる。もちろん水の共沸除去が適当な溶媒を使ってな
されるときは還流温度が使われ、水は適当するトラップ
、例えばディーンースターク装置を使って除去される。
還元反応は脱水生成物の分Ｎｏｔｅをせずに脱水後又は
脱水剤と同時かいづれかに適当な還元剤を加えて行なう
ことができる。もちろん適当する還元剤には水素ガス、
普通室温における適当圧の水素ガスと共に使う貴金網触
媒又は金属と硼酸、例えば亜鉛と塩酸の様な又はほう水
素化物又はアルミノ水素化物、例えばシアノボロ水素化
ナトリウムの様す化学還元剤がある。
望む反応工程が完了した後最終生成物は生成された反応
混合物から普通の方法で回収された後例えば管クロマト
グラフ又はガスー液クロマトグラフの様なりロフトグラ
フ法によって又は適当な溶媒からの再晶出によって′ｆ
Ｉｌ製される。
本発明の新規化合物上の例えばＲＩ　について定義した
様ｆｌ’４ＴＪｉ々の置換基は出発化合物にあることが
できるし又は知られた置換又は転化反応によって生成物
生成後に加えることもできる。故にニトロ基は芳香族環
のニトロ化によって）′ｉｔ終生酸生成物えることがで
き寸だニトロ基は還元によりアミノ基にまたアミノ基の
ジアゾ化とジアゾ基の置換によりハロ基に変える様に他
の基に置換できる。他の反応はできた生成物に影響しつ
る。アミノ基はできた生成物に影響しつる。アミン基は
アルキル化されモノ又はジ−アルキルアミノ基となり、
メルカプトとヒドロキシ基はアルキル化されて対応する
エーテルを生成する。故に置換又は交換反応は最終生成
物分子全体に種々の（δ換基を与えるに使われる。もち
ろんイ゛Ｉ在する反応性基は上記すべての反応、特に縮
合反応中適当な保護基で保護されることが必要がある。
本発明の新化合物の酸および塩基性塩は標準法によって
生成できる。これらはしばしば新化合物の製造中その場
で生成される。
本発明の化合物は明らかに立体異性体形で存在し、故に
見られた生成物は分割できる異性体混合物である。また
出発化合物として特定異性体を選ぶことによって好筐し
い立体異性体が製造できる。故に各不斉中心（カイラル
センター）がＳ−形態である好ましい形は異性体混合物
の分割を試みるよりはむしろステレオス啄シフイックな
方法によって製造するのがよい。Ｓ−形態がすべて不斉
中心におｌ、Ｎで存在する化合物は最も活性であり、Ｓ
−形態が存在するものは活性が小さく、Ｒ−とＳ−形態
の両方が存在するものは中間的活性をもつものである。
プロリンｔ−ブチルエステル５．１　ｇとトリエチルア
ミン３ｇのＣＩＩｔＣ１！２５０　ｍｌ中の混合物を水
浴中のホスゲン８Ｉを含むＣＨ２Ｃｌ１＊５０　ｍｌ中
に滴加した。反応混合物を１ｏ分間撹拌した後これを塩
化メチレン５０ｄ中にメチルヒドラジン１．３ｇとトリ
エチルアミン３Ｉｌの０℃溶液中に滴加した。反応混合
物を釘に３０分撹拌し、ＬＮＮａＯＨ液と水で洗い、乾
燥後蒸発して粗生成物５ｇをえた。乾式管クロマトグラ
フ法で精製しＣ望む生成物２ｇをえた。
Ａの生成物１．８ｇ、エチルベンジルビルベイ）６．８
１ｇおよび分子ふるい（４，４）１１を無水エタノール
５０Ｕ中に溶液とし、室温で１時間撹拌した。これにナ
トリ、ウムシアノボロ水素化物０．６Ｉを加え一夜撹拌
をつづけた。濾過し溶媒蒸発後残渣をＮａ　ＣＯｓにと
かしｐＨｘｏとし、水溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出
液を硫酸マグネシウム上をと射し乾燥し濃縮した。乾式
管クロマトグラＺ法によって精製して生成物０．９ｇを
えた。
無水エーテル５０酩中に実施例１の生成物０．４ｇの溶
液を０℃において乾燥ＭＣＩ’ガスと２時間処理した後
溶媒を蒸発乾固した。粗生成物をダウエックス５０．Ｙ
２−１００樹脂金とおして精製し生成物０．８ｇをえた
。
実施例 実施例１および２に記載したと同じ方法によって次の化
合物を製造したニー Ｎ−〔１−メチル−２−（１−エトキシカルボニル−８
−フェニルプロピル）ヒドラジノカルボニルクーＮ−ｐ
−トリルグリシンｔ−ブチルエステル（油）、Ｎ−〔１
−メチル−２−（１−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピル）ヒドラジノカルボニル）−Ｎ−ｐ−）リル
グリシン（油〕、 Ｎ−〔１−メチル−２−（１−エトキシカルボニル−３
＝フエニルプロピル）ヒドラジノカルボニル〕−Ｎ−Ｃ
５−インダニル）グリシンｔ−ブチルエステル（油）、
Ｎ−〔１−メチル−２−（１−エトキシカルボニル−８
−フェニルプロピル）ヒドラジノカルボニルＪ−Ｎ−Ｃ
５−インダニル）グリシン（半固体、ハイドロスコピン
ク）、Ｎ−〔１−メチル−２−（１−エトキシカルボニ
ル−８−フェニルプロピル）ヒドラジノカルボニル、）
−１，２，８゜４−テトラヒドロ−８−カルボキシイソ
キノリン、Ｎ−（１−（４−アミノブチル）−２−（１
−エトキシカルボニル−８−フェニルプロピル）ヒ）”
　ラシ／　フ）　／Ｌ’　ｙＮ　ニー　ル３プロリン、 Ｎ−（１−（４−アミノブチル）　−２−（１＋、エト
キシカルボニル−８−フェニルプロピル）ヒドラジノカ
ルボニルニルＪ−Ｎ−（５−インダニル）グリシン、 Ｎ−〔１−メチル−２−（１−エトキシカルづイニル−
８−フェニルプロピル）ヒドラジノカルボニル）−＃−
ｐ−）リルーグリシン、 Ｎ−〔１−メチル−２−（１−エトキシカルボニル−８
−フェニルプロピル）ヒドラジノカルボニル’Ｊ−Ｎ’
−Ｃ５−インダニル）グリシン、 Ｎ−〔１−メチル−２−（１−エトキシカルボニル−８
−フェニルプロピル）ヒドラジノカルボニル〕プロ＋１
ンｔ−ブチルエステル、 Ｎ−〔１−メチル−２−（１−エトキシカル汁二ニル−
３−フェニルプロピル）ヒドラジノ力ルポニルコ〜Ｎ−
Ｃ５−インダニル）グリシンｔ−ブチルエステル、Ｎ−
〔１−メチル−２−（１−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）ヒドラジノカルボニルＪ−１，２，３
゜４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、Ｎ
−〔１−メチル−２−（１−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル）ヒドラジノカルボニルＪ−１，２，
８゜４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ｔ
−ブチルエステル、 Ｎ−〔１−メチル−２−（１−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）ヒドラジノカルボニル’Ｊ−Ｎ−
Ｃ２−インダニル）グリシンｔ−ブチルエステル、＃−
［１−メチル−２−（１−エトキシカルボニルエチル）
ヒドラジノカルボニル］　−Ｎ−（２−メチルシクロペ
ンチル）グリシン、 Ｎ−（１−ヘンシル−２−メチル−２−カルボキシメチ
ルヒドラジノカルボニル）−＃−（４−ピリジル）グリ
シンジエチルアミド、 Ｎ−Ｃ１，２−ビス（４−クロロフェニル）−２−（１
−カルボキシベンジル）ヒドラジノカルボニル〕フェニ
ルアラニンエトキシエチルエステル、 Ｎ−〔１−エチル−２−ベンジル−２−ＣＭ、Ｎ−ジメ
チル力ルポクスアミドメチル）ヒドラジノカルボニルＪ
−２゜２−ジメチルサルコシン、 １−（１−エトキシカルボニルエチル）−２−カルボキ
シメチルアミノカルボニル−へキサヒドロピリダジン。
実施例４ 無水エタノール中の＃−（＃’−メチルーＮ′−ヒドラ
ジノカルボニル）フロリンｔ−ブチルエステル０．４９
　、エチルビルヴエイ）９．６５．！ｉ’および分子ふ
るい（４，４）２ｇの混合物ヲ￥温で１時間撹拌しナト
リウムシアノボロ水素化物１．４ｇを加えた。混合物を
室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し残渣を水（〜１００
１ｄ）でスラリとし稀ＨＣ４でｐＨ２酸性とし酢酸エチ
ル２００ｒｒＬｌで抽出した。酢酸エチル液を蒸発乾固
し残渣を水（水酸化ナトリウム液で７）Ｈ１０とする）
で、スラリとした。こｈを酢酸エチルで抽出し乾燥し蒸
発して油状生成物２．８ｇをえた。
生成物を無水エーテルにとかし乾燥塩化水素ガスを溶液
に２時間バブルさせた。溶液を蒸発乾固し７て生成物１
．８ｇを塙酸塩としてえた。
前記のとおり本発明の新規化合物はＲ３とＺ並びにＲ。
とＲ，が異なる分子内の不斉中心によって立体異性体の
形で任在する。この様な化合物はこの目的に普ｍ使われ
る分割法によってその特定立体異性体の形でえられる。
寸たステレオスイシフイツクな合成法の使用によって本
発明の新化合物の好ましい形であり非電に好ましい治療
特性をもつＳ、Ｓ異性体の製法を記載している下記実施
例に示すとおりの特定異性体がえられる。
Ｉ　ＮＮａ０Ｉｉ　　５．６　ｍｌ中に（Ｚ、）−２−
アミノ−４−７ｒ−二ル酪酸】ｇとペンタルデヒド０．
５９ｇの混合物を室温で８０分撹拌した。反応混合物と
５％Ｐ＃−Ｃ１５０ｍ１ｊｆｅｒｌ　５　ｐｓｉにおい
て２時間水素添加した。濾過後反応混合物をｐＨ４酸性
として生成物１ｇをえた。
Ｂ、　　（Ｓ）−エチルＮ−ニトロン−２−ベンジルア
ミノ−４１ＮｌｉＣ（！　４．８ｒｎ１３中１でエチル
２−ベンジルアミノ−４−フェニルブチレイト０．７ｇ
の溶液に亜硝酸ナトリウム０．２ｇをカロえた。反応混
合物を８０℃で１時間力日熱し冷した後ｐＨ８に中和し
た。反応混合物を酢酸エチルで抽出し有機溶液を乾燥し
蒸発乾固した。粗生成物を乾式管クロマトグラフ法で精
製し純ナイトロース化合物０．５ｇｆえた。
酢酸−無水ｆｓ′ｐ酸（８：　１　）ＱＱｔａｌｌ中に
Ｂからのニトロン化合物５ｇの溶液に亜鉛粉末１０ｇを
しづかに加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し濾過し
た。溶媒蒸発後粗生成物を乾式管クロマトグラフ法によ
って鞘製し望む化合物２ｂ’をえた。
Ｄ、　　（Ｓ）−エチル２−ＣＮ、Ｎ’−ジアセチル）
−ヒドラジエタノール１００ｍ／中にＣからえた化合物
００．４ｇ、５％Ｐｄ−００，１５ｇおよび濃塩酸１ｒ
ＴＴｌを混合し５　Ｑ　ｐｓｉで３時間水素添加した。
濾過し溶媒蒸発後残渣を無水酢酸で酢化して望む化合物
０．２ｇをえた。
ＤＭＦＳｒｌｌ中にジアセチル化合物０．６ｇ、メチル
よう化物２．２５　ｇおよび銀酸化物ｑ９ｇの混合物を
室温で一夜撹拌した。濾過後ＤＭＦを減圧除去し、残渣
を塩化メチレンにとり有機溶液をシアン化ナトリウム５
％溶液と水で洗い乾燥した。溶媒を蒸発後、粗生成物を
乾式管クロマトグラフ法で精製して生成物０．２ｇをえ
た。
上にえたＮ−メｆＪＬｙ化合物０．２ｇを１０　／ｄ（
７）　６　ＮＩＥＩＩと１時間還流し水を蒸発した後牛
成物をダウエックス５〇−２Ｘによって精製しＮ−メチ
ルヒドラジノ−４−フェニル酪酸６０循をえた。〔α］
、−＝７６．７゜この酸をエタノール−塩化水素でエス
テル化してエステルを塩酸塩としてえた。
ＦからえたＮ−メチル化合物０．６７ｇとトリエチルア
ミン０．６（３ｇを」石化メチレン１〇−中に溶液とし
これに塩化メチｖン５ａｌ中ＶＣＬ　−７’ロリンｔ−
ブチルエステル（７）Ｎ−カルバモイル塩化物０．４１
９の婆を０℃において〃口えた。
反応混合物を２時間撹拌した後処理してえた粗生成物を
精製して純生成物Ｑ５５，９をえた。〔α〕ゎ−−８０
゜Ｓ） エーテル１００ｒｎＥ中のｔ−ブチルエステルＱ８７ｇ
を０℃において塩化水素と８時間処理した後溶媒を蒸発
し望む化合物を塩酸塩としてえた。、〔α〕。＝−１９
，４゜本発明の化合物は５ｃｉｅｎｃｅ　　１９６　、
４４１−４（１９７７）に記載の方法によって試鹸した
場合アンジオテンシン転化性酵素を抑制における効力活
性（ＡＣＥＩ活性、例えば１００ミクロモルのＩ、。程
度の）を示す。これらは′またねすみに注入されたアン
ジオテンシンＩ抑制に経口投与的８１ｎＱ／に９におい
てム。を示す。この仔に高血圧治療にこれらは非常に有
用である。
本発明化合物は高血圧治療に経口又は非経口で投与でき
るが、その投与量決定は医師の専問的判Ｉ祈と技術の範
囲内の問題である。フＪ４当する投薬形には錠剤、カプ
セル、エリキシール剤および注射薬がある。
特許用１ｐ　人　　　ユーエスヴイー　ファーマシュー
テイカル　コーポレーション 代　　理　　人　　弁理士　　　川　　瀬　　良　　治
　　　７゛−Ｌｔメノ ー　　理　　人　　弁理士　　　斉　藤　弐　嚢、′・
。
／／Ｃｌ２Ｎ　　９／９９　　　　　　　　　　　　　
７４２１−４Ｂ手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５８年特許願第１７４４０３号 ２、発明の名称 治療用置換セミ力ルバヂド ３、補正會する者 事件との関係　　特許出島人 名称　　ユーエスヴイー　ファーマシューテイカルコー
ポレーション 氏名　弁理士　（６３２３）　用瀬良治５、補正の対象 Ｍ壱に添付の手１き明１佃壱 ６補正の内容 たたし内容の補正はない。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １式： （式中ＡとＡ′は各無関係にヒドロキシ、アルコキシ、
    アルケンオキシ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アシ
    ルアミノ　アルコキシ、アシルオキシアルコキシ、アリ
    ールオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、アルカノイル
    アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル
    アミノ、ヒドロキシアミノ、又は置換基アルキル、ハロ
    又はアルコキシで直換されたアリールオキシ又はアラル
    コキシ乞表わし； Ｒ４は水素；炭素原子１乃至２０をもつアルキル、アル
    ケニル、又はアルキニル；シクロアルキル；アリール；
    複素環状基；合着したアリール−シクロアルキル；゛ア
    ラルキＡ弓置換基ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリ
    ールオキシ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
    ノ、アシルアミノ、アリールアミノ、グアニジノ、イミ
    ダゾリル、インドリル、メルカプト、アルキルチオ、ア
    リールチオ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバ
    ルコキシでｌＦＪｍ；されたアルキル、アルケニルおよ
    びアルキニル；アリール＋、　＋＝−１ｊ７！基低級ア
    ルキル、アルコキシ又は）・口でｖ俟されたアリール；
    アラルキル；複累壌状アルキル；アラルケニル又は複素
    環状アルケニル；置換基ハロ、ジノ・口、アルキル、ヒ
    ドロキシ、アルコキシ、アミン、アミノアルキル、アシ
    ルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミン、カルボ
    キシ、ハロアルキル、シアノ又はスルファニルで１６換
    されたアラルキシ、複素環状アルキル、アラルケニル又
    は複素環状アルケニル；アルキル部分上にアミノ又はア
    シルアミノで置換されたアラルキル又は複素環状アルキ
    ルを表わし；Ｒ１とＲ３は各無関係に水素、アルキル、
    アルケニル、アルキニル、アラルキル又はシクロアルキ
    ルを表わし；Ｍは水素、アルキル、アルクニル、アルキ
    ニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ポ
    リシクロアルキル、ポリシクロアルキル−アルキル、ア
    リール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
    −アルキル、ヘテロ−シクロアルキル、ヘテロシクロア
    ルキル−アルキル、合着したアリール−シクロアルキル
    、合着したアリール−シクロアルキル−アルキル、合着
    したヘテロアリール−シクロアルキル、合着したヘテロ
    アリール−シクロアルキル−アルキル、アルコキシアル
    キル、アルキルチオアルキル、アル碑、アミノオルキル
    、ジアルキルアミノアルキルを表わし；ｍ水素、アルキ
    ル、シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、ヒ
    ドロキシフェニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミ
    ノアルキル、グアニジノアルキル、゛イミダゾリルアル
    キル、インドリルアルキル、メルカプトアルキル又はア
    ルキルチオアルキルを衣ゎし； ＭとＺが結合した場合は炭素原子２乃至４をもつアルキ
    レン橋；炭素原子２乃至８といお５原子１をもつアルキ
    レン橋；炭素原子３乃至４をもち２Ｍ結合をもつアルキ
    レン倫；置換基ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級ア
    ルキルで置換された炭素原子２乃至５をもつアルキレン
    橋；合着したアラルキレン又は合着したヘテロアラルキ
    レンを形成し；ＭとＺがそれぞれ結合している窒素およ
    び炭素と共に結合した場合はテトラヒドロイソキノリン
    、ジヒドロインドール又はピロリジン環を形成し； Ｘは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシ
    ルキル又はアシルを表わし； Ｙは水素、アルキル、アミノアルキル、アリール、アル
    キルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、メルカ
    プトアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキル
    を表わし； ＸとＹが共に結合した場合は炭素原子２乃至５をもつア
    ルキレン橋；炭素原子２乃至８といおう原子１をもつア
    ルキレン橋；炭素原子８乃至４をもち２重結合をもつア
    ルキレン橋；置換基ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル
    で置換された炭素原子２乃至５をもつアラルキレン橋；
    又は合着したアラルキレン又はヘテロアラルキレンタ形
    成している）で示されることを特徴とする化合物および
    その製桑上許容される塩。 ２、　　Ｘが水素であり、Ｙが水系、アルキル、アミノ
    アルキル、メルカプトアルキル、アリールアミノアルキ
    ル、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、シク
    ロアルキル、又はアラルキルでありかつＺが水氷である
    特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８、　　Ｘが水素であり、Ｙが水素、アルキル、アミノ
    アルキル、メルカプトアルキル、アリールアミノアルキ
    ル、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、シク
    ロアルキル、又はアラルキルであり、かつＭとＺが共に
    旋累原子２乃至４をもつアルキレン橋、炭素原子２乃至
    ８といおう原子１をもつアルキレン橋、炭素原子８乃至
    ４をもち２重結合をもつアルキレン橋、直換基ヒドロギ
    シ、低級アルコキシ又は低級アルキルで置換された炭素
    原子２乃至５をもつアルキレン僑、合着したアラルキレ
    ン又は合着したヘテロアラルキレンを形成している特許
    請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４゜Ｘが水素であり、Ｙが水素、アルキル、アミノアル
    キル、メルカプトアルキル、アリールアミノアルキル、
    インドリルアルキル、インドリルアルキル、シクロアル
    キル又はアラルキルでありかつＡ４とＺがそれぞれ結合
    している窒素と炭素と共にテトラヒト狛インキノリン、
    ジヒドロインドール又はピロリジン用を形成している特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５、　　ＸとＹが共に結合して炭素原子２乃至４をもつ
    アルキレン僑、合着したアラルキレン又は合治したヘテ
    ロアラルキレンを形成している躬許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。 ６、　　ＡとＡ′が各Ｓ！（！Ｘ１伜にヒドロギシ又Ｇ
    まアルコキシであり、Ｒ２とＲ３が水素であり、かっ１
    １．が水素、炭素１乃至８をもつアルキル、蔚換基アミ
    人、アリール、アリールオキシ又はアリールアミノでｊ
    ｘ′換された炭素１−４をもつアルキル；アラルキル；
    又はアルキル部分が炭素原子１−３をもつヘテロアラル
    キル；置換基（単数又は複数）がノ・口、ジハロ、アミ
    ノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はアル
    キルでありかつアルキル基が炭素原子１乃至８をもつ置
    換アラルキル又はヘテロアラルキルである特許請求の範
    囲第２項に記載の化合物又はその塩。 ７、　　ＭがシクロＣ３−Ｃ，アルキル、アリール、ア
    ラルキル又は合着したアリール−シクロアルキルであり
    かつＺが水素である特許請求の範囲第６項に記載の化合
    物。 ８、　ＭとＺが共に結合して炭素原子２乃至４をもつア
    ルキレン橋又は合着したアラルキレンを形成している勃
    許請求の範囲第６項に記載の化合物。 ９、式： （式中ＡとＡ′は各無関係にヒドロキシ、アルコキシ、
    アミノ、置換アミノ、アルカノイルアミノ、アリールオ
    キシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ又はア
    ルコキシアルコキシを表わし； Ｒ１は炭素原子１乃至８をもつアルキル；アルキル基が
    炭゛素原子１乃至４をもちかつ置換基（単数又は複数）
    アミシ、アリールチオ又はアリールオキシで置換された
    低級アルキル；アルギル部分が炭素原子１乃至３をもつ
    アラルキル又は複素環状アルキル；アルキル部分が炭素
    原子１乃至３をもちかつ置換基（単数又はｆｉ数）ハロ
    、ジノ叩、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、低級
    アルコキシ又は低級アルキルで置換されたアラルキル又
    は複素環状アルキルを表わし； Ｚは水素を表わし； Ｍは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
    アルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキ
    ル、ポリシクロアルキル−アルキル、アリール、アラル
    キル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘ
    テロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル
    、合着したアリール−シクロアルキル、合着したアリー
    ル−シクロアルキル−７ｙｖキ／Ｉｙ、合着（、タヘテ
    ロアリールーシクロアルキル、合着したヘテロアリール
    −シクロアルキル−アルキル、アルコキシアルキル、ア
    ルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル又はジア
    ルキルアミノアルキルを衣わし；ＭとＺが共に結合した
    場合は炭素原子２乃至５をもつアルキレン橋；炭素原子
    ２乃至３といおう原子１をもつアルキレン橋；炭素原子
    ３乃至４をもち２加納合をもつアルキレン僑；炭素原子
    ２乃至５をもちヒドロキシ、アルコキシ又はアルキルで
    置換されたアルキレン僑；合着したアラルキレン又は合
    着したヘテロアラルキレンを形成しており；Ｘは水素又
    はアルキルを表わし； Ｙは水素、アルキルアミノアルキル、アリール、アルキ
    ルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、メルカプ
    トアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、又
    はシクロアルキルを表わす）で示されることを特徴とす
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその製条上
    許容される塩。 １０、　ＭがシクロＣ，−Ｃ，アルキル、アリール、ア
    ラルキル又は合着したアリール−シクロアルキルであり
    かつＺが水素である特許請求の範囲第９項に記載の化合
    物。 ’３１．ＡＩとＺが共に炭素原子２乃至４をもつアルキ
    レン橋又は合着したアラルキレンを形成している特許請
    求の範囲第９項に記載の化合物。 ｍ、　ｕカシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
    チル、シクロへ千シル、シクロブチル、フェニル、ベン
    ジル、トリル、ナフチル、フェネチル、インダニル、テ
    トラヒドロナフチル〈又はデカヒドロナフチルである特
    許請求の範囲第９項に記載の化合物。 １８、ＭとＺがＭの結合している窒素およびＺの結合し
    ている窒素と共にピロリジン、チアゾリジン、ピペリジ
    ン、テトラヒトロインキノリン、チオモルフォリン、又
    は２，２゜５．５−テトラメチルチアシリジオンを形成
    している特許請求の範囲第９項に記載の化合物。 １４．７Ｖ−［１−メチル−２−（１−エトキシカルボ
    ニル−８−フェニルプロピル）ヒドラジノカルボニル］
    　−Ｎ−ｐ　−トリル−グリシンである特許請求の範囲
    第１項記ｄ：（の化合物。 １５．７Ｖ−（１−メチル−２−（１−エトキシカルボ
    ニル−８−フェニルプロピル）ヒドラジノカルボニル）
    −Ｎ−（５−インダニル）グリシンとその製薬上許容さ
    れる塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６、＃−［１−メチル−２−（１−エトキシカルボニ
    ル−８−フェニルプロピル）ヒドラジノカルボニル］フ
    ロリン。 １７、　＃　−［１−メチル−２−（１−エトキシカル
    ボニル−３−フェニルプロピル）ヒドラジノカルボニル
    ：）　−Ｎ−ｐ−トリルグリシンｔ−ブチルエステルで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １８、＃−［１−メチル−２−（１−エトキシカルボニ
    ル−３−フェニルプロピル）ヒト２ジノカルボニル］−
    Ｎ−（５−インダニル）グリシンｔ−ブチルエステルで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １９、＃−（１−メチル−２−（１−エトキシカルボニ
    ル−８−７ｍ＝ｍニルプロピルドラジノカルボニル）−
    １，２゜８．４−テトラヒドロイソキノリン−８−カル
    ボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０．７１／−［１−メチル−２−（１−エトキシカル
    ボニル−８−フェニルプロピル）ヒドラジノカルボニル
    ）−１，２゜８．４−テトラヒドロ・ｆンキノリ：／−
    ８−カルボン敵ｔ−ブチルエステルである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ２１、　＃−Ｃ１−メチル−２−（１−エトキジカルボ
    ニル−８−フエ□ニルプロピル）ヒドラジノカルボニル
    ）−Ｎ−（２−インダニル）グリシンである時πＩＪ求
    の範囲第１項記載の化合物。 ２２、Ｎ−（メチル−２−（１−エトキシカルボニルエ
    チル）ヒドラジノカルボニル）−＃−（２−メチルシク
    ロペンチル）グリシンである特許請求の範囲第１項記載
    の化針物。 ２Ｂ、’　Ｎ　−［：　１−ベンジル−２−メチル−２
    −カルホキシメチルビドラジノカルボニル］−＃−（４
    −ピリジル）グリシンジエチルアミドである特許請求の
    範囲ゲ１項記載の化合物。 ２４、Ｎ−（１，２−ビス（４−フクロフェニル）−２
    −（１−カルボキシベンジル）ヒドラジノカルボニル〕
    フェニルアラニンエトキシエチルエステルである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ２５、＃−４１−エチルー２−ベンジルー２−（Ｎ、Ｎ
    −ジメチル力ルポクスアミドメチル）ヒドラジノカルボ
    ニル−２．２−ジメチルサルコシンである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ２６、　１　−　（　１−エトキシカルボニルエチル）
    −２−加レボキシメチルアミノカルボニルへキサヒドロ
    ピリダジンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２７、＃−［１−メチル−２−（１（ｓ）−エトキシカ
    ルボニル−（７１−）ＩＪル）−グリシンである特許請
    求の範囲第１項８己載の化合物。 ２８、　＃　−　（　１−メチル−２−（１（５り一エ
    トキシカルポニルー８ーフェニルプロピル〕ヒドラジノ
    カルボニル−Ｌ　−　７’ロリン。 ２９、＃−［１−メチル−２−（１（ト）−エトキシカ
    ルボニル−８−フェニルプロピル〕ヒドラジノカルボニ
    ル−Ｎ−（２・−インダニル）−グリシンである萌許請
    求の範囲第１項記載の化倒鴨 ８０、　Ｎ−Ｃ　Ｉ　−１チに−　２　−　（　１（Ｓ
    ）−エト＃シカルｙｙ＝ルー３ーフェニルプロピル〕ヒ
    ドラジノカルボニル−Ｎ−（５−インダニル）−グリシ
    ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３１、（８Ｓ）−２−Ｎ−ＣＡ−メチル−２−（１の）
    −エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕ヒドラ
    ジノカルボニル−１．２，８，４−テトラヒドロイソキ
    ノリン−８−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ８２、製薬上許容される無毒増量剤少なくも１種と重訂
    請求の範囲第１項から第３１項までのいづれかに記載の
    少なくとも１化合物のアンジオテンシン転化性酵素抑制
    量との混合物より成る治療用組成物。 ；ｉ８．　　１．式■１： （式中Ｘは水素、アルキル、アリール、ヘテロア１）−
    フレアラルキル又はアシルを表わし；Ｙは水素、アルキ
    ル、アミノアルギル、アリール、アルキルアミノアルキ
    ルールアミノアルキル、メルカプトアルキルはヘテロア
    リールアルキルを表わし；ＸとＹ／Ｊ″−共に結合した
    場合炭素原子２乃至５をもつアルキレン１肱炭素原子２
    乃至３といおう原子１をもつアルキレン’ｈｌＬ　、’
    Ａ素原子３乃至４をもち２重結合をもつアルキレン橋、
    甑挨基ヒドロキシ、アルコキシ又はアルキル ５をもつアルキレン橋、又は合着したアラルコキレン又
    を１ヘテロアラルキレンな形成し；Ａ”＋’！．水素、
    アルコキシ、アルケノキシ、ジアルキルアミノアルコキ
    シ、アシルオキシアルコキシ、アシルオキシアルコキシ
    、アラルキルオキシ、アラルキルオキシ、アミノ、アル
    カノイルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
    アルキルシアミノ又は置換基アルキル、７１０又ｈｔア
    ルコキシで１に換されたアリールオキシ又はアラルコキ
    シを表Ａノし；　Ｍｌｔ工水Ｘ、フルキル、アルケニル
    、アルキニル、シクロアルキル、フクロアルキル−アル
    キル、ボ１ノシクロアルキル、ポリシクロアルキル−ア
    ルキル、アリール、アラルキルヘテロアリール、ヘテロ
    アリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシ
    クロアルキル−アルキル、合ｆｆｔシたアリール−シク
    ロアルキル、合着した７１ノール−シクロアルキル−ア
    ルキル、合着したヘテロアＩＪ−ルーシクロアルキル、
    合着したヘテロアリール−シクロアルキル−アルキル、
    アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキル
    アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルを表わし；
    Ｚハ水１ｆ、、アルキル、シクロアルキル、フェニル、
    フェニルアルキル、ヒドロキシフェニルアルキル、ヒド
    ロキシアルキル、アミノアルキル、グアニジノアルキル
    、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、メルカ
    プトアルキル又はアルキルチオアルキルを表わし； ＭとＺが共に結合した場合炭素原子２乃主４をもつアル
    キレン橋、炭素原子２乃至８といおう原子１をもつアル
    キレンイ１１チ、炭素原子３乃至４をもち２重粘合をも
    つアルキレン橋、置換基ヒドロキシ、低級アルコキシ又
    は低級アルキルで置換された炭素原子２乃至５をもつア
    ルキレン橋、合着したアラルキレン、又は合着したヘテ
    ロアラルキレンを形成し；ＭとＺがそれぞれ結合してい
    る窒素と炭素と共に結合した場合テトラヒドロイソキノ
    リン、ジヒドロインドール又はピロリジン環を形成し；
    かつＲ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
    アラルキル又はシクロアルキルヲ表わす）をもつヒドラ
    ジンを脱水と還元条件のもとで式１１１：（但しＡは上
    にＡ′について定義したとおりとし、ＲＩは水素；炭素
    原子１乃至２０をもつアルキル、アルケニル、又はアル
    キニル；シクロアルキル；アリール；複素環状基；合着
    したアリール−シクロアルキル；アラルキル；　Ｉｔ＜
    −１ｔ１基ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオ
    キシ、アミノ、アルキノげミノ、シアルキノげミノ、ア
    シＡ・アミン、７１ノールアミノ、グアニジノ、イミダ
    ゾリル、インドリル、メルカプト、アルキルチオ、アリ
    ールチオ、カルボキシ、カルボクスアミド又はカルノ（
    ルコキシで置換されたアルキル、アルケニルおよびアル
    キニル；アリール；置換基低級アルキル、アルコキシ又
    は・・口で置換されたアリール；アラルキル；複素環状
    アルキル；アラルケニル又は複素環状アルケニル；置換
    基ハロ、ジノ・口、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
    、アミン、アミノアルキル、アシルアミノ、ジアルキル
    アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、〕１０アルキル
    、シアン又はスルファニルで置換されたアラルキル、複
    素環状アルキル、アラルケニル又は複素環状アルケニル
    ；アルキル部分上アミン又はアシルアミノで置換された
    アラルキル又は複素環状アルキルを表わす）をもつアル
    ファケト酸と縮合させ；又は ■、上記式■をもつ化合物を水素ノ・ロゲン化合物除去
    条件のもとで式Ｉｖ： Ａ−ｃ−ｃ−ハロ Ｒ７ （但しＡとＲ，Ｉｔ址に定義したとおりとしＲ７は上に
    Ｒ８について定義したとおりとする）をもつアルファノ
    ・口酸と縮合させ；又は ■１式Ｖ： （但しＡ、Ｒｘ、Ｅｔ、ＸおよびＹは上に定義したとお
    りとする）をもつヒドラジ／化合物を水素ノ・ロゲン化
    物除去条件のもとで式■： （但しＭ、Ｚ、ＲｓおよびＡ′は上に定義したとおりと
    する）をもつ酸ハロゲン化物によってアシル化し；又は
    ｌ■、対応するアゾ化合物を還元して式ｌ：（式中Ａ、
    Ａ′、ＲＩ、Ｒ７、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ＭｌおよびＺは上に
    定義したとおりとする）で示される化合物を生成しかつ
    任意に適当する酸又は塩基と反応させて上記式■をもつ
    化合物の塩、特に製薬上許容される塩を生成することを
    特徴とする上記式■で示される化合物およびその製薬上
    許容される塩の製法。 ３４、Ｘが水素であり、Ｙが水素、アルキル、アミノア
    ルキル、メルカプトアルキル、アリールアミノアルキル
    、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、シクロ
    アルキル、又はアラルキルでありかつＺが水素である特
    許請求の範囲第３８項に記載の方法。 ８５、　ｘカ水素であり、Ｙが水素、アルキル、アミノ
    アルキル、メルカプトアルキル、アリールアミノアルキ
    ル、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、シク
    ロアルキル、又はアラルキルであり、かつＭとＺが共に
    結合して炭素原子２乃至４をもつアルキレン橋、炭素原
    子２乃至８といおう原子１をもつアルキレン橋、炭素原
    子３乃至４をもち２重結合をもつアルキレン橋、置換基
    ヒドロキシ、低級アルコキシ、又は低級アルキルで置換
    された炭素原子２乃至５をもつアルキレン橋、合着した
    アラルキレン又は合着したヘテロアラルキレンを形成し
    ている特許請求の範囲第３３項に記載の方法。 ３６、Ｘが水素であり、Ｙが水素、アルキル、アミノア
    ルキル、メルカプトアルキル、アリールアミノアルキル
    、イミダゾリルアルキル、イソドリルアルキル、シクロ
    アルキル、又はアラルキルでありかっＭとＺがそれぞれ
    結合している窒素と炭素と共にテトラヒトロインキノリ
    ン、ジヒドロインドール又はピロリジン環を形成してい
    る特許請求の範匠第８８項に記載の方法。 ８７、ＸとＹが結合して炭素原子２乃至４をもつアルキ
    レン橋又は合着したアラルキレン又は合着したヘテロア
    ラルキレンを形成している特許請求の範囲第３３項に記
    載の方法。 ３８、ＡとＡ′が各無関係にヒドロキシ又はアルコキシ
    であり、Ｒ２とＲ８が水素であり、かつＲ１が水素、炭
    素原子１乃至８をもつアルキル；置換基アミノ、アリー
    ル、アリールオキシ、又はアリールアミノで置換された
    炭素原子１−４をもつアルキル；アラルキル；又はアル
    キル部分カ炭素原子１−３をもつヘテロアラルキル；ア
    ルキル部分が炭素原子１−３をもちかつ置換基（単数又
    は複数）ノ・口、ジハロ、アミン、アミノアルキル、ヒ
    ドロキシ、アルコキシ、又はアルキルで直換されたアラ
    ルキル又はへテロアラルキルである化合物又はその塩の
    製法である特許請求の範囲第３４項に記載の方法。 ８９、ＭがシクロＣｓ−Ｃｓアルキル、アリール、アラ
    ルキル又は合尤したアリール−シクロアルキルでありか
    つＺが水素である特許請求の範囲第８８項に記載の方法
    。 ４０、ＭとＺが共に結合して炭素原子２乃至４をもつア
    ルキレン橋又は合着したアラルキレｙを形成している’
    Ｒｆ請求の範囲第８８項に記載の方法。 ４１、式： においてＡとＡ′が各無関係にヒドロキシ、アルコキシ
    、アミン、置換アミノ−アルカノイルアミノ、アリール
    オキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ又は
    アルコキシアルコキシであり；Ｒｏが炭素原子１乃至８
    をもつアルキル；炭素原子１−４をもち置換基（単数又
    は複数）アミン、アリールチオ又はアリールオキシで置
    換された低級アルキル；アルキル部分が炭素原子１乃至
    ３をもつアラルキル又は複素環状アルキル；アルキル部
    分が炭素原子ｌ乃至８をもち置換基（単数又は複数）ハ
    ロ、ジハロ、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、低
    級アルコキシ又は低級アルキルでｉ％されたアラルキル
    又は複素環状アルキルであり、Ｚが水素であり；Ａ４が
    水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
    キル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、
    ポリシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル
    、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロ
    −シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、
    合着したアリール−シクロアルキル、合着したアリール
    −シクロアルキル−アルキル、付着したヘテロアリール
    −シクロアルキル、＊７ｔＡシタヘテロアリ−ルーシク
    ロアルキル−アルキル、アルコキシアルキル、アルキル
    チオアルキル、アルキルアミノアルキル又はジアルキル
    アミノアルキルであり；ＭとＺが共に結合した場合は炭
    素原子２乃至５をもつアルキレン橋、炭素原子２乃至８
    といおう原子１をもつアルキレン橋、炭素原子８乃至４
    をもち２重結合をもつアルキレン橋、炭素原子２乃至５
    をもちヒドロキシ、アルコキシ又はアルキルで置換され
    たアルキレン橋、合着したアラルキレン又は合着したヘ
    テロアラルキレンを形成しており；Ｘが水素又はアルキ
    ルでありがっＹが水素、アルキル、アミノアルキル、ア
    リール、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアル
    キル、メルカプトアルキル、アラルキル、ヘテロアリー
    ルアルキル又はシクロアルキルである様な上式をかつ化
    合物又はその製楽土許容された塩の製法である特許請求
    の範囲第８８項に記載の方法。 ４２、ＭがシクロＣ３−Ｃ，アルキル、アリール、アラ
    ルキル又は合着したアリール−シクロアルキルでありか
    つＺが水素である特許請求の範囲第４１項に記載の方法
    。 ４８、ＭとＺが共に炭素原子２乃至４をもつアルキレン
    橋又は合着したアラルキレンを形成している特許請求の
    範囲第４１項に記載の方法。 ４４、Ｍカシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
    チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ベ
    ンジル、トリル、ナフチル、７エネチル、インダニル、
    テトラヒドロナフチル、又はデカヒドロナフチルである
    特許請求の範囲第４１項に記載の方法。 ４５、ＭとＺがそれぞれ結合している窒素および炭素と
    共にピロリジン、トリアシリジン、ピペリジン、テトラ
    ヒドロイソキノリン、チオモルフォリン又は２，２，５
    ．５−テトラメチルチアシリジオンを形成している特許
    請求の範囲第４１項に記載の方法。 拐、生成物かＮ−〔１−メチル−２−（１−エトキシカ
    ルボニル−８−７エニルプロビル）ヒドラジノカルボニ
    ル〕−Ｎ−ｐ−ト）ルーグリシンである特許請求の範囲
    第８８項に記載の方法。 ４７、生成物がＮ−〔１−メチル−２−（１−エトキシ
    カルボニル−８−フェニルプロピル）ヒドラジノカルボ
    ニル〕−Ｎ−（５−インダニル）グリシンおよびその製
    本上許容される塩である特許請求の範囲第８８項にＮｌ
    ’＋載の方法。 ４８、生成物がＮ−〔１−メチル−２−（１−エトキシ
    カルボニル−８−フェニルプロピル）ヒドラジノカルボ
    ニル〕プロリンである特許請求の範囲第８８項に記載の
    方法。 ４９、生成物がＮ−〔１−メチル−２−（１−エトキシ
    カルボニル−８−フェニルプロピル）ヒドラジノカルボ
    ニル〕−Ｎ−ｐ−トリルグリシンｔ−ブチルエステルで
    ある特許請求の範囲第８８項に記載の方法。 ５０、生成物がＮ−〔１−メチル−２−（１−エトキシ
    カルボニル−８−フェニルプロピル）ヒドラジノカルボ
    ニル〕−Ｎ−（５−インダニル）クリシンｔ　−ブチル
    エステルである特許請求の範囲第３８項に記載の方法。 ５１．生成物がＮ−〔１−メチル−２−（１−エトキシ
    カルボニル−３−フェニルプロピル）ヒドラジノカルボ
    ニル〕−１，２，８，４−ナト２ヒドロイソキノリンー
    ８−カルボン酸である特許請求の範囲第３３項に記載の
    方法。 ５２、生成物がＮ−〔１−メチル−２−（１−エトキシ
    カルボニル−８−フェニルプロピル）ヒドラジノカルボ
    ニル〕−１，２，８，４−テトラヒドロイソキノリン−
    ３−カルボン酸ｔ−ブチルエステルである特許請求の範
    囲第３３項に記載の方法。 ５３、生成物がＮ−〔１−メチル−２−（１−エトキシ
    カルボニル−３−フェニルプロピル）−ヒドラジノカル
    ボニル〕−＃−（２−インダニル）グリシンである特許
    請求の範囲第８８項に記載の方法。 ５４、生成物がＮ−〔１−メチル−２−（１−エトキシ
    カルボニルエチル）ヒドラジノカルボニル）−＃−（２
    −メチルシクロペンチル）グリシンでめる％ＷｓＮ求の
    範囲第８８項に記載の方法。 ５へ生成物が＃−（１−ベンジル−２−メチル−２−カ
    ルボクスメチルヒドラジノ力ルボニル〕−Ｎ−（４−ピ
    リジル）グリシンジエチルアミドである％訂請求の範囲
    第８３項に記載の方法。 ５Ｇ生成物が＃−［１，２−ビス（４−クロロフェニル
    ）−２−（１−カルボキシベンジル）ヒドラジノ力ルホ
    ニノリフェニルアラニンエトキシーエチルエステルで６
    　る特＋’ｉ’ｆ請求の範囲第３８項に記載の方法。 ５７生成物がＮ−〔１−エチル−２−ベンジル−２−（
    ＡＩ。 Ｎ−ジメチル力ルポクスアミドメチル〕ヒドラジノカル
    ボニル］−２，２−ジメチルサルコシンである特許請求
    の範囲第８８項に記載の方法。 ５ａ　生成物が１−（１−エトキシカルボニルエチル）
    −２−カルボキシメチル−アミノカルボニルヘキサヒド
    ロピリダジンである特許請求の範囲第８８項に記載の方
    法。 ５ａ生成物７＞Ｅ７Ｖ−Ｅｌ−／チルー２−（１（Ｓ）
    −−ｃ）キシカルボニル−３−フェニルプロピル〕ヒド
    ラジノカルボニル−Ｎ−（ｐ−トリル）−グリシンであ
    ろ待￥ｆ請求の範囲第３３項に記載の方法つ ６α生成物がＮ−（１−メチル−２−（Ｉ　ＣＥ）−エ
    トキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕ヒドラジノ
    カルボニル−Ｌ−プロリンである特許請求の範囲第８８
    項に記載の方法。 ６Ｌ生成物がＮ−〔ｌ−メチル−２−（１（Ｓ）−エト
    キシカルボニル−３−フェニルプロピル〕ヒドラジノカ
    ルボニル−＃−（２−インダニル）−グリシンである特
    許請求の範囲第８８項に記載の方法。 ６２、生成物が＃−［１−メチル−２−（１（ト）〕−
    〕エトシフカルボニル−８−フエニルプロピル〕ヒドラ
    ジノカルボニルＮ−（５−１ンダニル）−グリシンであ
    る特許請求の範囲第８８項に記載の方法。 ６ａ生成物がＣＢＳ）−２−Ｎ−［１−１−ｆ−に−２
    −（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−８−フェニルプロ
    ヒル〕ヒドラジノカルボニル−１，２，８，−４−テト
    ラヒドロイソキノリ−８−カルボン酸である特許請求の
    範囲第３８項に記載の方法。
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CY1406A (en) * 1980-12-18 1988-04-22 Schering Corp Substituted dipeptides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the inhibition of enkephalinase
GR76792B (ja) * 1981-02-17 1984-09-04 Merck & Co Inc

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