JPS5981560A - 免疫定量方法およびその装置 - Google Patents
免疫定量方法およびその装置Info
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- JPS5981560A JPS5981560A JP58154001A JP15400183A JPS5981560A JP S5981560 A JPS5981560 A JP S5981560A JP 58154001 A JP58154001 A JP 58154001A JP 15400183 A JP15400183 A JP 15400183A JP S5981560 A JPS5981560 A JP S5981560A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は免疫定量法に関し、さらに詳しくはエネルギー
準位を高める励起放射によって励起されたとき螢光放射
を放出する放射標識を抗原−抗体または類似のコンプレ
ックスに組み込んだ定量法に関する。
準位を高める励起放射によって励起されたとき螢光放射
を放出する放射標識を抗原−抗体または類似のコンプレ
ックスに組み込んだ定量法に関する。
サンプルの一部と１種または２種以上の試薬を様々な形
で反応させて抗原−抗体または類似のコンプレックスを
形成させ、このコンプレックスのあらかじめ定量されて
いる反応部の存在または力価を測定する免疫定量法はよ
く知られている。代表的なこの釉の定量法としては、特
定の抗体をそれに特異的な抗原の量の測定に用いる方法
またはその逆の方法がある。しかしながら、この技術は
抗原からさらにハフ０テン（ホルモン、アルカロイド、
ステロイド等を含む）の定量に、また完全な抗体からさ
らに抗体フラグメント（すなわちＰ・ａｂ）の定量にも
広げられてきている。本発明における免役定量法はこの
広い意味におけるものと理解すべきである。
で反応させて抗原−抗体または類似のコンプレックスを
形成させ、このコンプレックスのあらかじめ定量されて
いる反応部の存在または力価を測定する免疫定量法はよ
く知られている。代表的なこの釉の定量法としては、特
定の抗体をそれに特異的な抗原の量の測定に用いる方法
またはその逆の方法がある。しかしながら、この技術は
抗原からさらにハフ０テン（ホルモン、アルカロイド、
ステロイド等を含む）の定量に、また完全な抗体からさ
らに抗体フラグメント（すなわちＰ・ａｂ）の定量にも
広げられてきている。本発明における免役定量法はこの
広い意味におけるものと理解すべきである。
よく知られているように、高感度免疫定量法ではコンプ
レックスの標識成分を試薬中に組み込ませ、コンプレッ
クスを生成しない標識試薬をコンプレックスを生成した
試薬と分離し、ついで標識を調べることによりコンプレ
ツク（またはコンプレツクを生成しない試薬）を定量す
るトレーサー技術を使用する。放射同位元素および螢光
マーカーはいずれも免疫定量試薬の標識成分に用いられ
ていて、この標識はそれぞれγ線カウンターまたは螢光
針によって測定される。しかしながら、本発明は螢光に
関する定量法を目的としたものである。
レックスの標識成分を試薬中に組み込ませ、コンプレッ
クスを生成しない標識試薬をコンプレックスを生成した
試薬と分離し、ついで標識を調べることによりコンプレ
ツク（またはコンプレツクを生成しない試薬）を定量す
るトレーサー技術を使用する。放射同位元素および螢光
マーカーはいずれも免疫定量試薬の標識成分に用いられ
ていて、この標識はそれぞれγ線カウンターまたは螢光
針によって測定される。しかしながら、本発明は螢光に
関する定量法を目的としたものである。
コンプレックスを生成しない標識反応部のコンプレック
ス生成反応部との分離は、既知量の一方のコンプレック
ス成分を固相（たとえば試験管の内壁、ガラスまたはポ
リマーのビーズ等）に、その成分のコンプレックス形成
反応性を妨害しない形で非可動化することにより通常行
われる。たとえば免疫グロブリン Ｇ（Ｉｇｆ） ）の
ような抗体はそのカルボギシル末端を、ガラスのような
固相に６−アミン７０ロビルトリメトキシシランのよう
なシリル化合物によって結合させる。この場合、抗体の
抗原反応性アミノ末端は遊離の形で残されている。非可
動化成分を導入して生成したコンプレックスは、溶液中
に残存する非反応補体から物理的に、たとえば試験管か
らの液体の吸引または傾瀉、あるいは液体の粒子状ベッ
ドを通した溶出によって分離される。
ス生成反応部との分離は、既知量の一方のコンプレック
ス成分を固相（たとえば試験管の内壁、ガラスまたはポ
リマーのビーズ等）に、その成分のコンプレックス形成
反応性を妨害しない形で非可動化することにより通常行
われる。たとえば免疫グロブリン Ｇ（Ｉｇｆ） ）の
ような抗体はそのカルボギシル末端を、ガラスのような
固相に６−アミン７０ロビルトリメトキシシランのよう
なシリル化合物によって結合させる。この場合、抗体の
抗原反応性アミノ末端は遊離の形で残されている。非可
動化成分を導入して生成したコンプレックスは、溶液中
に残存する非反応補体から物理的に、たとえば試験管か
らの液体の吸引または傾瀉、あるいは液体の粒子状ベッ
ドを通した溶出によって分離される。
競合的免疫定址法においては、試薬はコンプレックスの
非可動化成分（たとえば抗体）に対する既知量の標識補
体（この場合は抗原）からなっている。試薬を、定量す
べき非標識補体を含むサンプルの一定量と混合する。標
識、非標識補体は両者ともコンプレックスの非可動化成
分に付着し、その割合は両者の相対濃度に比例する。指
定時間インキュベー１−シたのち、液体サンプルと試薬
を分離する。同相に非可動化されたつンゲレツクスを標
識の螢光を励起させるのに選ばれた波長の放射線で照射
し、螢光を測定する。非可動化コンプレックスの螢光の
強度は定量すべき非標識補体の濃度に逆比例する。
非可動化成分（たとえば抗体）に対する既知量の標識補
体（この場合は抗原）からなっている。試薬を、定量す
べき非標識補体を含むサンプルの一定量と混合する。標
識、非標識補体は両者ともコンプレックスの非可動化成
分に付着し、その割合は両者の相対濃度に比例する。指
定時間インキュベー１−シたのち、液体サンプルと試薬
を分離する。同相に非可動化されたつンゲレツクスを標
識の螢光を励起させるのに選ばれた波長の放射線で照射
し、螢光を測定する。非可動化コンプレックスの螢光の
強度は定量すべき非標識補体の濃度に逆比例する。
また、定量すべき反応部の類似体（−［なわち免疫学的
に類似の反応性を有する物質）の一定量を非可動化し、
サンプルを既知量の標識補体と反応させてもよい。標識
補体はサンプル中の未知圀、の反石部および非可動化類
似体の両者とコンブ０レツクスを生成する。この場合も
非可動化コンプレックスの螢光の強さは定量すべき（遊
離）反応部の濃度に逆比例する。
に類似の反応性を有する物質）の一定量を非可動化し、
サンプルを既知量の標識補体と反応させてもよい。標識
補体はサンプル中の未知圀、の反石部および非可動化類
似体の両者とコンブ０レツクスを生成する。この場合も
非可動化コンプレックスの螢光の強さは定量すべき（遊
離）反応部の濃度に逆比例する。
いわゆる「サンドウィッチ」免疫定量法は非可動化成分
に対する多価補体を用い、付着した補体をさらに非可動
化成分の標識類似体と反応させる。
に対する多価補体を用い、付着した補体をさらに非可動
化成分の標識類似体と反応させる。
すなわち、多価抗原は非可動化抗体と結合し、ついで螢
光標識抗体と反応して抗体−抗原−標識抗体サンドウィ
ッチを形成する。ついでこれを未反応標識抗体と分類す
る。かくして生成した非可動化コンプレックスの螢光の
強さは定量すべき物質の濃ＩＷに比例する。
光標識抗体と反応して抗体−抗原−標識抗体サンドウィ
ッチを形成する。ついでこれを未反応標識抗体と分類す
る。かくして生成した非可動化コンプレックスの螢光の
強さは定量すべき物質の濃ＩＷに比例する。
いずれの定量法においても、定量の精度はそれを実施す
る実験者の技術によっである程度左右されろ。正確な螢
光免疫定量を行うには、あらかじめ定められた盆の試薬
を既知希釈度で添加したあらかじめ定められた容量のサ
ンプルについて螢光測定を実施する必要がある。必要な
容量の測定が定量のｎ度決定工程にならないようにする
には熱縁した実験用による正確な装置の使用か、あるい
は正確に構成され、装填された使い捨て試薬キット（試
薬の力価の保証）を正確な時間の拡張過程（定量すべき
サンプ０ル容量の大きさの保証）での使用が要求される
。
る実験者の技術によっである程度左右されろ。正確な螢
光免疫定量を行うには、あらかじめ定められた盆の試薬
を既知希釈度で添加したあらかじめ定められた容量のサ
ンプルについて螢光測定を実施する必要がある。必要な
容量の測定が定量のｎ度決定工程にならないようにする
には熱縁した実験用による正確な装置の使用か、あるい
は正確に構成され、装填された使い捨て試薬キット（試
薬の力価の保証）を正確な時間の拡張過程（定量すべき
サンプ０ル容量の大きさの保証）での使用が要求される
。
熟練した実験者、正確な装置、および正確な処理とタイ
ミングの要求は定量の費用および普遍的な活用性の上で
問題となる。
ミングの要求は定量の費用および普遍的な活用性の上で
問題となる。
したかつて、本発明の目的は、容量の測定が定量の精度
決定工程でも熟練度決定工程でもなく、用できるように
する螢光免疫定量方法およびその装置を提供することで
ある。
決定工程でも熟練度決定工程でもなく、用できるように
する螢光免疫定量方法およびその装置を提供することで
ある。
本発明の他の目的は、高価につく正確な製造あるいは装
置、試薬等の正確な装填を要しない螢光免疫定量方法お
よびその装置を提供することである。
置、試薬等の正確な装填を要しない螢光免疫定量方法お
よびその装置を提供することである。
さらに本発明の他の目的は、安師な、操作が簡単な使い
捨て装置により、ザンデル容量や試薬の適量の惧λＧお
よび希釈を確実にした、簡便かつ正確な免疫定量方法を
提供することにある。
捨て装置により、ザンデル容量や試薬の適量の惧λＧお
よび希釈を確実にした、簡便かつ正確な免疫定量方法を
提供することにある。
上述の目的および他の目的に本発明の免疫定量方法およ
びその装置によって達成された。すなわち本発明は、好
ましい態様においてはほぼ同軸的に配置され抗体−抗原
の一方の成分（たとえば抗体）の単層が非可動化されて
いる光学的繊維を内部に有する正確な直径とある長さを
もつ毛細管、不活性希釈剤、および非可動化成分に対す
る標識補体の既知量の装填物から構成される使い捨て装
置である。繊維に非可動化成分、希釈剤および標の一部
にシリコンコーティングを施し、コーチインクした部分
を化学的に不活性にして調節される。
びその装置によって達成された。すなわち本発明は、好
ましい態様においてはほぼ同軸的に配置され抗体−抗原
の一方の成分（たとえば抗体）の単層が非可動化されて
いる光学的繊維を内部に有する正確な直径とある長さを
もつ毛細管、不活性希釈剤、および非可動化成分に対す
る標識補体の既知量の装填物から構成される使い捨て装
置である。繊維に非可動化成分、希釈剤および標の一部
にシリコンコーティングを施し、コーチインクした部分
を化学的に不活性にして調節される。
非可動化成分、希釈剤および標識成分は固定した組成お
よび開゛に調整し、適当な試薬濃度の溶液から繊維の活
性領域に負荷される。
よび開゛に調整し、適当な試薬濃度の溶液から繊維の活
性領域に負荷される。
繊維と毛細管の大きさは、毛細管の端をサンプル中に浸
漬すれば毛細管作用によって毛細管自体がサンプルで満
たされるように選択する。毛細管とｌＪ２ 、Ｇ［ｆの
大きさが一定であれば、毛細管をサンプルに浸しサンプ
ルを充満させたときは常に一定量のサンプルが毛細管内
に引き上げられる。しかしなから、サンプルが活性な繊
維の長さくすなわち非ｉ丁動化成分、標識成分および希
釈剤が負荷された部分）だけかサンプルで榎われれば十
分である。
漬すれば毛細管作用によって毛細管自体がサンプルで満
たされるように選択する。毛細管とｌＪ２ 、Ｇ［ｆの
大きさが一定であれば、毛細管をサンプルに浸しサンプ
ルを充満させたときは常に一定量のサンプルが毛細管内
に引き上げられる。しかしなから、サンプルが活性な繊
維の長さくすなわち非ｉ丁動化成分、標識成分および希
釈剤が負荷された部分）だけかサンプルで榎われれば十
分である。
これは繊維上の不活性化シリコンコーティングに対して
毛細管のどこまでサンプルが上っているかを観察すれば
確認できる。したがって毛細管の長さを正確にい」整す
ることや毛細管のサンプルによる充満の保証は必要では
ない。螢光の測定は全反射螢光技術によって行われる。
毛細管のどこまでサンプルが上っているかを観察すれば
確認できる。したがって毛細管の長さを正確にい」整す
ることや毛細管のサンプルによる充満の保証は必要では
ない。螢光の測定は全反射螢光技術によって行われる。
実際にサンプリングされる容量は活性な繊維の表面積と
拡散過程において繊維上での定量に開力するす゛／プル
の厚さとの積になる。繊維の長さと直径の比が大きいの
で、定量が行われる領域の長さは活性な繊維の長さとほ
とんど同じである。拡散によって定量される層の深さは
インキュベーション時間によって決定される。正確なタ
イミングの必要性あるいは変動中の値の測定を回避する
ためＩＣ、インキュベーション時間は繊維と毛細管の間
の全容量から定量ずべぎ物質を捕捉するのに必要な拡散
時間より長くする。このようにして、サンプリングされ
る容量は本発明の使い捨て装置の第１４造により容易に
調節される。
拡散過程において繊維上での定量に開力するす゛／プル
の厚さとの積になる。繊維の長さと直径の比が大きいの
で、定量が行われる領域の長さは活性な繊維の長さとほ
とんど同じである。拡散によって定量される層の深さは
インキュベーション時間によって決定される。正確なタ
イミングの必要性あるいは変動中の値の測定を回避する
ためＩＣ、インキュベーション時間は繊維と毛細管の間
の全容量から定量ずべぎ物質を捕捉するのに必要な拡散
時間より長くする。このようにして、サンプリングされ
る容量は本発明の使い捨て装置の第１４造により容易に
調節される。
本発明の定量キットは必璧な試共を必要量だけ必要な希
釈度で含有し、またその構造がサンプリング椙な決定す
るので、この定量を行う技術者への練習や熟練の要求も
、また正確な容量、示差の検知やタイミングを要する装
置の必要もない。
釈度で含有し、またその構造がサンプリング椙な決定す
るので、この定量を行う技術者への練習や熟練の要求も
、また正確な容量、示差の検知やタイミングを要する装
置の必要もない。
それぞれ正確な直径と内径を有する繊維と毛細管は容易
かつ安価に入手できるし、繊維の被榎と負荷は製造過程
で容易に調整されるので、本発明の使見・捨て装置はき
わめて安価に製造できる。
かつ安価に入手できるし、繊維の被榎と負荷は製造過程
で容易に調整されるので、本発明の使見・捨て装置はき
わめて安価に製造できる。
本発明のその他の目的の一部は自明であるし、また一部
は以下の記述から明らかにされる。本発明は構造、要素
の組合せ、部品の配列を特徴とする装置と、いくつかの
工程およびこの工程間の関係を特徴とする方法である。
は以下の記述から明らかにされる。本発明は構造、要素
の組合せ、部品の配列を特徴とする装置と、いくつかの
工程およびこの工程間の関係を特徴とする方法である。
以下に本発明を具体例について詳細に説明するが、本発
明の範囲は特許請求の範囲に示すとおりである。
明の範囲は特許請求の範囲に示すとおりである。
本発明の性質および目的の理解を助けるため、以下の評
細な説明においては添句図面を参照しながらｉ兄明する
。
細な説明においては添句図面を参照しながらｉ兄明する
。
第１図は本発明の装置の好ましい態様を示す使い捨て免
疫定量キットの縦断面図である・第２図は第１図と同様
、本発明の免疫定量キ゛ントの別の態様を示す図である
。
疫定量キットの縦断面図である・第２図は第１図と同様
、本発明の免疫定量キ゛ントの別の態様を示す図である
。
第３図は本発明の具現における代表的免疫化学的反応を
第１図（または第２図）のキットの一部の様式化により
示した図である。
第１図（または第２図）のキットの一部の様式化により
示した図である。
第４図は本発明の免疫定量に使用する螢光計の例を模式
的に示した図で塾る。
的に示した図で塾る。
図中、同一の番号は同一の要素を示す。
本発明の装置に関する詳細な記述において装置の上部お
よび下部という表示を用いることがある。
よび下部という表示を用いることがある。
しかしこれはあくまで説明の便宜上あるいは図中の上下
関係に基づく記述である。本発明の装置は任意の位置関
係および方向性で機能できるものであって、任意の位置
、方向に置かれた場合すべてが本発明の範囲内に包含さ
れるものである。
関係に基づく記述である。本発明の装置は任意の位置関
係および方向性で機能できるものであって、任意の位置
、方向に置かれた場合すべてが本発明の範囲内に包含さ
れるものである。
図面はその概略を示したもので、実際の大きさまたは各
部の比率を表示するものではない。
部の比率を表示するものではない。
本発明は螢光放射のトンネル通過を利用した全反射螢光
によって操作される。この原理ならびにその装置の光学
的操作方法の詳細は本願出願人の出願に係る係属中の米
国特許出願第４０６．３．２４号（１９８２年８月９日
出願）にｎＱ述されている。
によって操作される。この原理ならびにその装置の光学
的操作方法の詳細は本願出願人の出願に係る係属中の米
国特許出願第４０６．３．２４号（１９８２年８月９日
出願）にｎＱ述されている。
第１図は本発明の原理にしたがって製造された免疫定量
キット１０の縦断面図である。キット１０は光学的繊維
１２、毛細管１４およびストッパー１６によって構成さ
れている。
キット１０の縦断面図である。キット１０は光学的繊維
１２、毛細管１４およびストッパー１６によって構成さ
れている。
繊維１２は１ｌｉｌ長い、実質的に円柱状の光学的透明
体であり、繊維の末端から繊維軸の周囲に回転対称的に
確立された立体角の範囲内で入射した光学的放射を何回
もの全円反射によってその長軸方向に伝播するために用
いられる。光学的繊維技術の分野（（おいてはよ（知ら
れているように、繊維内に入射した放射線がその内部で
伝播されるための繊維軸に対する最大許容角Ｂは、繊維
とその周囲の媒体の屈折率によって決まる。放射線がは
じめ！＋１祈率７１ｏＯ蜆体を通って伝播し、屈折率町
の繊維に入射し、繊維は屈折率η２の物質で囲まれてい
るとすると、最大許容角は次式で表される。
体であり、繊維の末端から繊維軸の周囲に回転対称的に
確立された立体角の範囲内で入射した光学的放射を何回
もの全円反射によってその長軸方向に伝播するために用
いられる。光学的繊維技術の分野（（おいてはよ（知ら
れているように、繊維内に入射した放射線がその内部で
伝播されるための繊維軸に対する最大許容角Ｂは、繊維
とその周囲の媒体の屈折率によって決まる。放射線がは
じめ！＋１祈率７１ｏＯ蜆体を通って伝播し、屈折率町
の繊維に入射し、繊維は屈折率η２の物質で囲まれてい
るとすると、最大許容角は次式で表される。
Ｎ、Ａ、 刊＋□ ５ｉｎＢ ＝ Ｃ，１２，２ｚ ）
４ （１）式中Ｎ、八、はいわゆる繊維の開口擢
りと呼ばれる値である。繊維の材狛１としては光学的に
透過性の多くの物乍、たとえばガラス、石英、ポリプロ
ピレン、フ１クリオレフィン、ナイロン等を挙げること
ができるか、これは単なる例示であって本発明を限定す
るものではない。ｆ意の材料を利用できる。この材料は
屈折率が定量すべき液体サンプルの値（屈折率は水溶液
で１．６３、血清で約１．ろ５である）より犬となるよ
うに、また定量すべき液体に不溶で非反応性であるもの
が選ばれる。繊維の内径は仕置に選択できるが、２００
ミクロン程度とするのが好ましいことが明らかにされて
いる５犬部分の定量に際して、繊維の長さは２５ ｍｌ
ｑ程度が嫡出である。しかしながら繊維の長さは定ｌ：
の釉類によって適宜調節できる。
４ （１）式中Ｎ、八、はいわゆる繊維の開口擢
りと呼ばれる値である。繊維の材狛１としては光学的に
透過性の多くの物乍、たとえばガラス、石英、ポリプロ
ピレン、フ１クリオレフィン、ナイロン等を挙げること
ができるか、これは単なる例示であって本発明を限定す
るものではない。ｆ意の材料を利用できる。この材料は
屈折率が定量すべき液体サンプルの値（屈折率は水溶液
で１．６３、血清で約１．ろ５である）より犬となるよ
うに、また定量すべき液体に不溶で非反応性であるもの
が選ばれる。繊維の内径は仕置に選択できるが、２００
ミクロン程度とするのが好ましいことが明らかにされて
いる５犬部分の定量に際して、繊維の長さは２５ ｍｌ
ｑ程度が嫡出である。しかしながら繊維の長さは定ｌ：
の釉類によって適宜調節できる。
以下に詳述するように、繊維１２０表面にはコーティン
グが施される。これか抗原−抗体コンプレックス（以下
、抗原−抗体コンプレックスの飴は完全抗体と抗原のコ
ンプレックスのみでなく、一方または両者が免疫学的反
応性を有するフラグメントであろコンプレックスも包含
する）の選ばれた反応部への付着手段となる。
グが施される。これか抗原−抗体コンプレックス（以下
、抗原−抗体コンプレックスの飴は完全抗体と抗原のコ
ンプレックスのみでなく、一方または両者が免疫学的反
応性を有するフラグメントであろコンプレックスも包含
する）の選ばれた反応部への付着手段となる。
毛細管１４は光学的透過性を有する管であることが好ま
しい。その構成材料も定量寸べき液体に対し、不溶性、
非反応性のものが選ばれる。すなわち毛細管１４はたと
えばガラス、石英、ポリン０ロピレン、ポリオレフィン
等のような材料で製造されろ。好ま（−い態様において
は毛細管は正円筒状の管で内径は繊維の直径より数百ミ
クロン大きくする（たとえば繊維の直径が２００ミクロ
ンの場合、毛細管１４の内径は約８００ミクロンとする
）。
しい。その構成材料も定量寸べき液体に対し、不溶性、
非反応性のものが選ばれる。すなわち毛細管１４はたと
えばガラス、石英、ポリン０ロピレン、ポリオレフィン
等のような材料で製造されろ。好ま（−い態様において
は毛細管は正円筒状の管で内径は繊維の直径より数百ミ
クロン大きくする（たとえば繊維の直径が２００ミクロ
ンの場合、毛細管１４の内径は約８００ミクロンとする
）。
ストッパー１６は毛細管１４の末端の内側に適合する形
状および大きさを有し、繊維１２の末端部１８を毛細管
と実質的同軸に支持する。しかもストッパー１６はキッ
ト１０を以下に述べるように螢光側に対して位置させる
ための硬い位置決定面を有する。ストッパー１６のこの
末端部には毛細管１４の外径に相当する径の縁部２０と
、中央孔２２と同軸の突縁様延長部２１を中央に設ける
のが好ましい。中央孔２２はストッパー１６を頁通し、
その勺法は繊維１２の末端部１８を保持するように股引
される。好ましい態様においては、ストッパー１６は繊
維１２の周囲で成型するのが好ましく、屈折率の低い材
料たとえばシロキサンで製造される。ストッパー１６に
はさらに１個または２個以上の、毛細管１４の内部に通
じる貫通孔２３を設けろ。
状および大きさを有し、繊維１２の末端部１８を毛細管
と実質的同軸に支持する。しかもストッパー１６はキッ
ト１０を以下に述べるように螢光側に対して位置させる
ための硬い位置決定面を有する。ストッパー１６のこの
末端部には毛細管１４の外径に相当する径の縁部２０と
、中央孔２２と同軸の突縁様延長部２１を中央に設ける
のが好ましい。中央孔２２はストッパー１６を頁通し、
その勺法は繊維１２の末端部１８を保持するように股引
される。好ましい態様においては、ストッパー１６は繊
維１２の周囲で成型するのが好ましく、屈折率の低い材
料たとえばシロキサンで製造される。ストッパー１６に
はさらに１個または２個以上の、毛細管１４の内部に通
じる貫通孔２３を設けろ。
繊維１２はストッパー１６を貫通し、末端部１８を除く
全繊維が毛細管１４の内部に曝されるように支持される
。末端部１８の末端面２４は隠ぺいされないようにし、
毛細管の外部にある中央孔２２の末端と同一延長上にあ
る。末端面２４は平面状で繊維１２の軸に対して垂直に
配置する。
全繊維が毛細管１４の内部に曝されるように支持される
。末端部１８の末端面２４は隠ぺいされないようにし、
毛細管の外部にある中央孔２２の末端と同一延長上にあ
る。末端面２４は平面状で繊維１２の軸に対して垂直に
配置する。
末端面２４も高度の透過性を有し、末端面から入射する
光を散乱させる欠点をもたない。この目的のため、末端
面２４を光学的に平滑にすることもできるが熔融石英繊
維を固着させることによって適当な光学的表面を設置で
きることが明らかになっている。／’ＭＷにより、末端
面２４に対し逆端の繊維の末端面２６も平滑に磨くかま
たは他の繊維拐料を固着させ、さらにミラーコーティン
グ２８（または別個のミラー）を施し、繊維の軸に垂直
に位置させる。これにより繊維内に入った放射線は繊維
内を２回通過する。繊維１２、毛細管１４およ、びスト
ッパー１６の全体的な大きさは、繊維の下端面２６が毛
細管内に位置するように選択される。
光を散乱させる欠点をもたない。この目的のため、末端
面２４を光学的に平滑にすることもできるが熔融石英繊
維を固着させることによって適当な光学的表面を設置で
きることが明らかになっている。／’ＭＷにより、末端
面２４に対し逆端の繊維の末端面２６も平滑に磨くかま
たは他の繊維拐料を固着させ、さらにミラーコーティン
グ２８（または別個のミラー）を施し、繊維の軸に垂直
に位置させる。これにより繊維内に入った放射線は繊維
内を２回通過する。繊維１２、毛細管１４およ、びスト
ッパー１６の全体的な大きさは、繊維の下端面２６が毛
細管内に位置するように選択される。
キット１０内に装着する前に、繊維、１２には後述のよ
うに、その円筒状表面の領域３０を定量のために活性化
するコーティングを施す。好ましい態様におい又は、活
性化領域３０を繊維１２のあらかじめ定められた長さに
限定する。これは繊維の両端にたとえば低光学指数のシ
リコンの化学的、光学的に不活性なコーティング３２を
施すことにより行われる。［７がしながら活性化領域３
０の大きさは他の手段（たとえばコーティング時に繊維
を被僚する等）により、あるいは繊維１２の全長を活性
化し、毛細管１４の内部に置く繊維の長さを注意深く調
整する方法で実施することもできる。
うに、その円筒状表面の領域３０を定量のために活性化
するコーティングを施す。好ましい態様におい又は、活
性化領域３０を繊維１２のあらかじめ定められた長さに
限定する。これは繊維の両端にたとえば低光学指数のシ
リコンの化学的、光学的に不活性なコーティング３２を
施すことにより行われる。［７がしながら活性化領域３
０の大きさは他の手段（たとえばコーティング時に繊維
を被僚する等）により、あるいは繊維１２の全長を活性
化し、毛細管１４の内部に置く繊維の長さを注意深く調
整する方法で実施することもできる。
第６図はキット１０の縦断面図を様式化ｔ、た図面で、
繊維１２の活性化領域３０と定量すべきザンフ０ル４３
が表示されている。
繊維１２の活性化領域３０と定量すべきザンフ０ル４３
が表示されている。
領域３０内の繊維１２０表面には複数個の結合部位４４
が設けられ、その多くには抗体〜抗原コンプレックスの
反応部４６が結合している。本明細書において用いられ
る「抗体−抗原コンプレックスの反応部」の飴は完全抗
原と同様にハブテンまた完全抗体と同様に抗原反応性抗
体フラグメン１−［Ｆａｂ’：ｌを含めたこの種のコン
プレックスの免疫学的反応部分を指す。結合部位４４は
コンプレックスの相補部分に対する反応部の反応性（た
とえば親和性および結合性）に影響しないで反応部４６
を非可動化できるように選択される。好ましい態様にお
いては、繊維１２はガラスまたは石英で、結合部位４４
はシリル化合物たとえば３−アミノプロピルトリメトキ
シシランの反応基であり、反応部４６はたとえば免疫グ
ロブリン（）（Ｉｇ（））のような抗体である。上述の
ように、この固イ目の特定の組合せにおいては、結合部
位４４と反応部４６は抗体のカルボキシル末端を介して
結合し、抗体の抗原反応性アミノ末端は遊冑１ｆのまま
残されている。繊維１２のガラス表面の調製方法、それ
ヘノシリル化合物の付着方法およびシリル結合ヲ介した
ガラスへの抗体の共有結合方法についてはＷｅｅｔａｌ
ｌ （米国特許第６．６５２，７６１号）が報告してい
るが、また他のシリル化合物の記載や、抗体または抗原
（またはそのフラグメント）のカルボキシル、アミンお
よび他の反応基を各種無機材料と共有結合させる方法の
記述がある。抗原または抗体のポリマーへの非可動化に
ついては広範な技術が知られていて、本技術分野の熟練
者にとっては自明のように抗原または抗体に対する結合
部位４４はポリマー繊維上に設けることもできる。
が設けられ、その多くには抗体〜抗原コンプレックスの
反応部４６が結合している。本明細書において用いられ
る「抗体−抗原コンプレックスの反応部」の飴は完全抗
原と同様にハブテンまた完全抗体と同様に抗原反応性抗
体フラグメン１−［Ｆａｂ’：ｌを含めたこの種のコン
プレックスの免疫学的反応部分を指す。結合部位４４は
コンプレックスの相補部分に対する反応部の反応性（た
とえば親和性および結合性）に影響しないで反応部４６
を非可動化できるように選択される。好ましい態様にお
いては、繊維１２はガラスまたは石英で、結合部位４４
はシリル化合物たとえば３−アミノプロピルトリメトキ
シシランの反応基であり、反応部４６はたとえば免疫グ
ロブリン（）（Ｉｇ（））のような抗体である。上述の
ように、この固イ目の特定の組合せにおいては、結合部
位４４と反応部４６は抗体のカルボキシル末端を介して
結合し、抗体の抗原反応性アミノ末端は遊冑１ｆのまま
残されている。繊維１２のガラス表面の調製方法、それ
ヘノシリル化合物の付着方法およびシリル結合ヲ介した
ガラスへの抗体の共有結合方法についてはＷｅｅｔａｌ
ｌ （米国特許第６．６５２，７６１号）が報告してい
るが、また他のシリル化合物の記載や、抗体または抗原
（またはそのフラグメント）のカルボキシル、アミンお
よび他の反応基を各種無機材料と共有結合させる方法の
記述がある。抗原または抗体のポリマーへの非可動化に
ついては広範な技術が知られていて、本技術分野の熟練
者にとっては自明のように抗原または抗体に対する結合
部位４４はポリマー繊維上に設けることもできる。
すなわち、繊維１２がナイロン（ポリアミド）である場
合には、結合はポリマーの官能基への水素結合による適
当な基の置換の形とすることもできる。
合には、結合はポリマーの官能基への水素結合による適
当な基の置換の形とすることもできる。
結合部位４４には、本技術分野に１６いてはよく知られ
ているように、スペーサー基を導入し、繊維１２と反応
部４６を抗体−抗原結合過程の立体障害を最小限にでき
るように十分分離することもできる。たとえば結合部位
にポリエチレン鎖を結合させる。たとえば１，６−ジア
ミノ・＼キサンまたは６−アミノヘキサノ酸をペプチド
結合によって繊維１２に結合させた場合は、それぞれ遊
離の一部アミン基およびカルボキシル基がタンパクの反
応部４６のカルボキシルまたはアミン末端と共有結合す
る。これらの結合材料はいずれも両末端の間に６個の炭
素鎖を有し、繊維１２から反応部４６０間にはそれ相当
の間隔を生じる。類似の適当な結合スペーサー物質は、
免疫定量法および親和性クロマトグラフィーの分野でよ
く知られている。
ているように、スペーサー基を導入し、繊維１２と反応
部４６を抗体−抗原結合過程の立体障害を最小限にでき
るように十分分離することもできる。たとえば結合部位
にポリエチレン鎖を結合させる。たとえば１，６−ジア
ミノ・＼キサンまたは６−アミノヘキサノ酸をペプチド
結合によって繊維１２に結合させた場合は、それぞれ遊
離の一部アミン基およびカルボキシル基がタンパクの反
応部４６のカルボキシルまたはアミン末端と共有結合す
る。これらの結合材料はいずれも両末端の間に６個の炭
素鎖を有し、繊維１２から反応部４６０間にはそれ相当
の間隔を生じる。類似の適当な結合スペーサー物質は、
免疫定量法および親和性クロマトグラフィーの分野でよ
く知られている。
好ましい態様においては、繊維１２は４６ｃで示したよ
うに、反応部４６は結合部位を占拠していて、この反応
部は一部、競合的免疫定量法のための標準補体５０が付
着した形で提供される。すなわち、−態様では、反応部
４６は抗体であり、標識抗原またはハプテンの前負荷は
繊維１２のコーティング中に導入される。各標識成分５
０はあらかじめ定められた量の螢光間５２を与え、これ
で標識となる。標識に使用できる螢光化合物の例トシて
は、フルオレスセイン、テトラメチルローダミン、希土
類キレート等を皐げることができる。
うに、反応部４６は結合部位を占拠していて、この反応
部は一部、競合的免疫定量法のための標準補体５０が付
着した形で提供される。すなわち、−態様では、反応部
４６は抗体であり、標識抗原またはハプテンの前負荷は
繊維１２のコーティング中に導入される。各標識成分５
０はあらかじめ定められた量の螢光間５２を与え、これ
で標識となる。標識に使用できる螢光化合物の例トシて
は、フルオレスセイン、テトラメチルローダミン、希土
類キレート等を皐げることができる。
螢大標識をタンパクに結合させる方法は本技術分野では
よく知られているところであり、タンパクに結合できる
基を有する多くの螢光化合物が市販されている。競合的
定量の場合は結合部位４４の一定−ｈ４°は免疫学的に
不活性なタンパク５６、たとえばアルブミンを結合させ
ておくのが好ましい。
よく知られているところであり、タンパクに結合できる
基を有する多くの螢光化合物が市販されている。競合的
定量の場合は結合部位４４の一定−ｈ４°は免疫学的に
不活性なタンパク５６、たとえばアルブミンを結合させ
ておくのが好ましい。
コーティングは吸着現象を利用して一定の表面組成を示
すように行われる。すなわち、試薬を適当な濃度にＡｌ
１．１整し７たコーティング溶液に、適当な表面結合基
４４で活性化された繊維を浸すだけで、化学的に結合し
たタンパクの単層表面が形成される。この層内の免疫グ
ロブリンと不活性タンパクの比はその溶液中の比率によ
って決定される（同一ではない）。免疫グロブリン活性
部位の一部に標識抗原を結合させても溶液中のレベルは
もちろん維持される。
すように行われる。すなわち、試薬を適当な濃度にＡｌ
１．１整し７たコーティング溶液に、適当な表面結合基
４４で活性化された繊維を浸すだけで、化学的に結合し
たタンパクの単層表面が形成される。この層内の免疫グ
ロブリンと不活性タンパクの比はその溶液中の比率によ
って決定される（同一ではない）。免疫グロブリン活性
部位の一部に標識抗原を結合させても溶液中のレベルは
もちろん維持される。
浸漬後、繊維をコーティング溶液から取り出す。
何者した液体膚による試薬の伴出を防ぐため、蒸発が起
こる前に繊維を速やかに洗浄する。共有結合されたタン
パク層はこの操作では脱着しない。
こる前に繊維を速やかに洗浄する。共有結合されたタン
パク層はこの操作では脱着しない。
一層板上のタンパクが結合するのを防ぐためには、二官
能性試薬がタンパクの純電荷を変えてはならない（これ
はコーティング溶液のＰＨを調整するととで抑制できる
）。またスペーサーの腕が長すぎてもいけない。
能性試薬がタンパクの純電荷を変えてはならない（これ
はコーティング溶液のＰＨを調整するととで抑制できる
）。またスペーサーの腕が長すぎてもいけない。
キット１０は螢光計５９（第４図）に使用できるように
設計されている。螢光計５９は光源６０、二色ビームス
プリッタ−６２、対物部６４、光電管６６、参照検知器
６８、比例増幅計７０および指示板７２からなる。
設計されている。螢光計５９は光源６０、二色ビームス
プリッタ−６２、対物部６４、光電管６６、参照検知器
６８、比例増幅計７０および指示板７２からなる。
光源６０は、定量に標識として用いる蛍光団に基づいて
、試薬の標識成分中の螢光を励起できるように選ばれた
適当な波長の光線を与える。光源６０は螢光を最大にす
るために選ばれたこの光線を狭い波長帯でのみ与えるよ
うにすることか好ましい。したがって、光源６０は通常
、好ましいタングステンーハロデンランプと付属の′准
源装置のほかに帯域フィルターを包含する。また光源６
０には他の光源たとえば水銀ランプ、フラッシュランプ
またはレーデ−を組み込むこともできる。光源６０には
また、適当なビーム整型孔および光学素子を設り一１本
技術分野における熟練者には自明のように、適当な両眼
運動のビームで対物部６４を照明する。これにより対物
部は繊維１２の末端面２４上に電源間［］の像を結ぶこ
とを可能にし、繊維の開口数に４目当する値以」二の入
射角で末端面に入射する光線はなくなる。
、試薬の標識成分中の螢光を励起できるように選ばれた
適当な波長の光線を与える。光源６０は螢光を最大にす
るために選ばれたこの光線を狭い波長帯でのみ与えるよ
うにすることか好ましい。したがって、光源６０は通常
、好ましいタングステンーハロデンランプと付属の′准
源装置のほかに帯域フィルターを包含する。また光源６
０には他の光源たとえば水銀ランプ、フラッシュランプ
またはレーデ−を組み込むこともできる。光源６０には
また、適当なビーム整型孔および光学素子を設り一１本
技術分野における熟練者には自明のように、適当な両眼
運動のビームで対物部６４を照明する。これにより対物
部は繊維１２の末端面２４上に電源間［］の像を結ぶこ
とを可能にし、繊維の開口数に４目当する値以」二の入
射角で末端面に入射する光線はなくなる。
光′ｍ、６０と対物部６４０間に二色ビームスプリッタ
−６２を設ける。好ましい態様にお〜・ては、問題の蛍
光団の最大吸収と最大螢光放出の振動数の間にあるよう
に選ばれる遮断周波数での低域フィルターである。した
がってビームスプリッター６２は光源６０からの高周波
数（短波長）螢光励起放射を反射し、蛍光団の螢光最大
に相当する低周波数放射を透過する。
−６２を設ける。好ましい態様にお〜・ては、問題の蛍
光団の最大吸収と最大螢光放出の振動数の間にあるよう
に選ばれる遮断周波数での低域フィルターである。した
がってビームスプリッター６２は光源６０からの高周波
数（短波長）螢光励起放射を反射し、蛍光団の螢光最大
に相当する低周波数放射を透過する。
対物部６４は光源６０を繊維１２の末端面上に結像させ
るように選ばれる。したがって末端面しま光源のビーム
榮型孔の像で満たされ、光線の最大入射角は繊維の開口
数に相当する値以下になるように選択される。対物部６
．４はまた、末端面２４を繊維の開口数以上に励起する
すべての光線を集め、末端面の像を光電管６６に結像さ
せろように選ばれろ。繊維１２を適当な位置に置くため
に、螢光計５９には位置決定手段を設けるのカー好まし
い。たとえばストッパー１６の突縁様延長部と適合する
大きさをもち、対物体６４に対して適当な位置に末端面
２４を配置させる開口板６５を設置する。
るように選ばれる。したがって末端面しま光源のビーム
榮型孔の像で満たされ、光線の最大入射角は繊維の開口
数に相当する値以下になるように選択される。対物部６
．４はまた、末端面２４を繊維の開口数以上に励起する
すべての光線を集め、末端面の像を光電管６６に結像さ
せろように選ばれろ。繊維１２を適当な位置に置くため
に、螢光計５９には位置決定手段を設けるのカー好まし
い。たとえばストッパー１６の突縁様延長部と適合する
大きさをもち、対物体６４に対して適当な位置に末端面
２４を配置させる開口板６５を設置する。
−Ｘ電管６６はビームスプリッタ−６２を通して、対物
部６４から光電管方向に投射された繊維１２の末端面６
４の像を受けるように位置される。光電管６６は蛍光団
の最大螢光領域に最大の感受性を示すように選ばれる光
電子増倍管な包含させることが好ましい（本技術分野に
お℃・ではよく知られているように、末端面２４に対す
る光電管の視野を限定するだめの適当な電源供給装置と
視野光学電子な設ける）。光電管６６にはさらに、光源
６０に設けた帯域フィルターに相当する遮断フィルター
を設けるのが好ましい。
部６４から光電管方向に投射された繊維１２の末端面６
４の像を受けるように位置される。光電管６６は蛍光団
の最大螢光領域に最大の感受性を示すように選ばれる光
電子増倍管な包含させることが好ましい（本技術分野に
お℃・ではよく知られているように、末端面２４に対す
る光電管の視野を限定するだめの適当な電源供給装置と
視野光学電子な設ける）。光電管６６にはさらに、光源
６０に設けた帯域フィルターに相当する遮断フィルター
を設けるのが好ましい。
参照検知器は好ましくは光ダイオードであり、二色ビー
ムスプリッタ−６２を通過して光源６０からの光線を遮
断するために設けられる。参照検知器６８は二色ビーム
スプリッタ−６２を通過した光綜６０のスペクトル領域
における最大感度に−しいて魚択され、光源の視野を限
定するだめの適当フ、「視野絞りと光学素子を包含する
。
ムスプリッタ−６２を通過して光源６０からの光線を遮
断するために設けられる。参照検知器６８は二色ビーム
スプリッタ−６２を通過した光綜６０のスペクトル領域
における最大感度に−しいて魚択され、光源の視野を限
定するだめの適当フ、「視野絞りと光学素子を包含する
。
比例増幅器γ０は一対の入力信号の比に比例する出力信
号を与える公知の多くの電気的手段の任意のものであっ
て、したがって光電管６６と参照検知Ｈ１６８からの出
力を受け、参照検知計の出力対光電管の出力の比に比例
する信号を与える。たとえば比例増幅ね７０は光電管６
６からの出力を増４ｔｒｆｉする可変利得増幅器で、参
照検知計６８からの出力に逆比例する利得調節を行う。
号を与える公知の多くの電気的手段の任意のものであっ
て、したがって光電管６６と参照検知Ｈ１６８からの出
力を受け、参照検知計の出力対光電管の出力の比に比例
する信号を与える。たとえば比例増幅ね７０は光電管６
６からの出力を増４ｔｒｆｉする可変利得増幅器で、参
照検知計６８からの出力に逆比例する利得調節を行う。
比例増幅器７１〕の出力は表示板７２に接続され、表示
板への入力どなる。表示板７２には電気的入力に比例す
る可視信号を与える多くの装置の任意のものを採用でき
、たとえばメーター、文字表示板、ストリップチャート
記録計等が用いられる。
板への入力どなる。表示板７２には電気的入力に比例す
る可視信号を与える多くの装置の任意のものを採用でき
、たとえばメーター、文字表示板、ストリップチャート
記録計等が用いられる。
操作にあたってはキット１０を定量スべきサンプ０ルに
２す。孔部２３を通じ、一旦サンプル中に毛細管の末端
を浸せば、毛細管作用で毛細管１４自体の内部はサンプ
ルで満たされる（上述の毛細管の径は繊維をサンプル充
填のために＃１余卜させて保持する場合、有利である。
２す。孔部２３を通じ、一旦サンプル中に毛細管の末端
を浸せば、毛細管作用で毛細管１４自体の内部はサンプ
ルで満たされる（上述の毛細管の径は繊維をサンプル充
填のために＃１余卜させて保持する場合、有利である。
毛細管を溶液中に浸せば常にそれが完全に溶液で満たさ
れ、一定量のサンプルが毛細管１４中に採取される。実
際に注意する必要はないぐらい、この操作で繊維１２の
活性領域３ｏがすべて液体で積われる。これは繊維上の
上部不活性コーティングがサンプルで覆われているがど
うかを調べれば確認できる。すなわち毛細管の長さを正
確に調節したりそれが完全に充填されろように調節する
必要はない。
れ、一定量のサンプルが毛細管１４中に採取される。実
際に注意する必要はないぐらい、この操作で繊維１２の
活性領域３ｏがすべて液体で積われる。これは繊維上の
上部不活性コーティングがサンプルで覆われているがど
うかを調べれば確認できる。すなわち毛細管の長さを正
確に調節したりそれが完全に充填されろように調節する
必要はない。
実際にサンプリングされた容−は活性領域３゜の表面積
と拡散過程によってサンプル中の定量スべき物質が繊維
上に到達できる距離との槓になる。
と拡散過程によってサンプル中の定量スべき物質が繊維
上に到達できる距離との槓になる。
この距離は定量すべき物質の粒子径、温度およびサンプ
ル液の精製によって決定される。この値は通常、血清の
場合数酒ミクロンでインキュベーション一時間１５分程
度でこの範囲の抗原はすべて捕捉される。このインキュ
ベーション時１ｉ１では、定量されるサンプル容量は活
性領域３ｏに接して繊Ｎｌ１１２と毛細管１４０間に含
まれる容量に一致する。繊維の長さ対径の比が犬き℃・
ので、がなり長時間インキュベートしてもサンプリング
が行われる領域の長さは領域３０の長さとほぼ同じに保
たれろ。
ル液の精製によって決定される。この値は通常、血清の
場合数酒ミクロンでインキュベーション一時間１５分程
度でこの範囲の抗原はすべて捕捉される。このインキュ
ベーション時１ｉ１では、定量されるサンプル容量は活
性領域３ｏに接して繊Ｎｌ１１２と毛細管１４０間に含
まれる容量に一致する。繊維の長さ対径の比が犬き℃・
ので、がなり長時間インキュベートしてもサンプリング
が行われる領域の長さは領域３０の長さとほぼ同じに保
たれろ。
競合的定量法においては、定量すべき非標識抗原と試薬
の標識抗原の間に平衡が成立したのちの比を４１１１定
する。はじめに飽和した一層の抗体と標識抗原を用いる
場合は、サンプルから捕捉される非４−！！！識抗原が
結合部位４４０半分を占拠するには、生物学的液体中の
通常の抗原力価では数ｍｌの拡散距離が必要になる。こ
のような長い拡散距離では長いインキュベーション時間
が必要になるのは明らかである。生物学的に不活性なタ
ンパク５６を抗体に対し一定の比率で導入するのは競合
約定ｌ′における標識抗原対サンプル中抗原の比のバラ
ンスをとる目的である。不活性タンパクと抗体の至；１
ｍ比は定量の１里類およびインキュベーション時間によ
って決定される。通常の抗原濃度でインキュベーション
時間が１５分程度の場合、不活性タンパク対抗体の比は
ｉｏｏ：ｉ程度とするのが好ましいようである。
の標識抗原の間に平衡が成立したのちの比を４１１１定
する。はじめに飽和した一層の抗体と標識抗原を用いる
場合は、サンプルから捕捉される非４−！！！識抗原が
結合部位４４０半分を占拠するには、生物学的液体中の
通常の抗原力価では数ｍｌの拡散距離が必要になる。こ
のような長い拡散距離では長いインキュベーション時間
が必要になるのは明らかである。生物学的に不活性なタ
ンパク５６を抗体に対し一定の比率で導入するのは競合
約定ｌ′における標識抗原対サンプル中抗原の比のバラ
ンスをとる目的である。不活性タンパクと抗体の至；１
ｍ比は定量の１里類およびインキュベーション時間によ
って決定される。通常の抗原濃度でインキュベーション
時間が１５分程度の場合、不活性タンパク対抗体の比は
ｉｏｏ：ｉ程度とするのが好ましいようである。
本発明の方法は速度定量法（すなわち螢光の増加速度を
測定する）とすることもできるが、好ましい方法は、拡
散が毛細管１４と繊維１２の直径の差より犬となってサ
ンプル層の全サンプルが定量に用いられるのに十分な時
間インキュベ−１・する方法である（繊維は中央にある
とは限らないので、この差には直径の差を用いる）。前
述のように、このようなインキュベーション時間では、
活性領域３０の全長において断面上の全サンプルについ
て定量が行われる。繊維１２、毛細管１４および活性領
域３０の大きさは製造時に容易に調節できるので、サン
プリング容量は定量技術の熟練度には影響しない。この
ような方法によればサンプルによって異なる粘度が測定
値に影響しなくなるので、速度定量法に比べて有利であ
る。反応の終点は最大信号を与える点となるので、信号
とノイズの比も最良の点で測定が行われる。
測定する）とすることもできるが、好ましい方法は、拡
散が毛細管１４と繊維１２の直径の差より犬となってサ
ンプル層の全サンプルが定量に用いられるのに十分な時
間インキュベ−１・する方法である（繊維は中央にある
とは限らないので、この差には直径の差を用いる）。前
述のように、このようなインキュベーション時間では、
活性領域３０の全長において断面上の全サンプルについ
て定量が行われる。繊維１２、毛細管１４および活性領
域３０の大きさは製造時に容易に調節できるので、サン
プリング容量は定量技術の熟練度には影響しない。この
ような方法によればサンプルによって異なる粘度が測定
値に影響しなくなるので、速度定量法に比べて有利であ
る。反応の終点は最大信号を与える点となるので、信号
とノイズの比も最良の点で測定が行われる。
インキュベーション終了後、キット１０を螢光１−１に
接続するが、ストッパー１６の開孔板６５が繊維１２の
末端１π１１２に位１にさせると、螢光計の光列に対し
連層に配置される。螢光団５２の螢光を励起するために
選ばれる波長の放射は光源６０から供給され、二色ビー
ムスプリッタ−６２および対物部６４を通って、繊維の
開口数によって決定される円錐角内で繊維１２の末端↑
酌２４を照射する。この光線はついで上述の限界角（第
３図に光線５４で示した）以上で繊維１２内を伝播し、
繊維の全長で全肉反射をくり返す。その結果、繊維に隣
接した液体中に消失光線を生じる。標識成分５０と非標
識成分の繊維に付漸した反応部４６への競合的結合は標
識および非標識成分の相対濃度に比例して螢光標識コン
プレックス４６Ｃを産生ずる。螢光放出の一部は繊維内
に入り、限界角を越えて、たとえば第６図の光線５６で
示したように繊維内を伝播する。この全反射螢光放出は
半分以上が繊維の末端面２４に達し、ここで対物部６４
に集められ、光電管６６の方向に投射される。
接続するが、ストッパー１６の開孔板６５が繊維１２の
末端１π１１２に位１にさせると、螢光計の光列に対し
連層に配置される。螢光団５２の螢光を励起するために
選ばれる波長の放射は光源６０から供給され、二色ビー
ムスプリッタ−６２および対物部６４を通って、繊維の
開口数によって決定される円錐角内で繊維１２の末端↑
酌２４を照射する。この光線はついで上述の限界角（第
３図に光線５４で示した）以上で繊維１２内を伝播し、
繊維の全長で全肉反射をくり返す。その結果、繊維に隣
接した液体中に消失光線を生じる。標識成分５０と非標
識成分の繊維に付漸した反応部４６への競合的結合は標
識および非標識成分の相対濃度に比例して螢光標識コン
プレックス４６Ｃを産生ずる。螢光放出の一部は繊維内
に入り、限界角を越えて、たとえば第６図の光線５６で
示したように繊維内を伝播する。この全反射螢光放出は
半分以上が繊維の末端面２４に達し、ここで対物部６４
に集められ、光電管６６の方向に投射される。
螢光は励起放射より長い波長（低周波数）であるので低
域二色ビームスプリッタ−６２でこの放射は光電管に通
過させられ、螢光の強度に比例した電気的信号を与える
。二色ビームスプリッタ−６２は光源６０がらの一部の
放射も通過させ、参照検知計６８を照射するが、これは
光源の強度に比例する電気的信号を生じる。これらの２
つの電気的信号は比例増幅器７ｏで増幅され、光源強度
の変動に対して補正された螢光強度に比例する電気出力
となり、表示板７２に表示される。
域二色ビームスプリッタ−６２でこの放射は光電管に通
過させられ、螢光の強度に比例した電気的信号を与える
。二色ビームスプリッタ−６２は光源６０がらの一部の
放射も通過させ、参照検知計６８を照射するが、これは
光源の強度に比例する電気的信号を生じる。これらの２
つの電気的信号は比例増幅器７ｏで増幅され、光源強度
の変動に対して補正された螢光強度に比例する電気出力
となり、表示板７２に表示される。
本発明は以上述べた装置または上述の実験プロトコール
によって限定されるものではない２．すなわち、毛細管
をサンプルから引き上げると直ちに毛細管１４内にサン
プルが、毛細管現象で保持されるが、サンプルの自由表
面における蒸発は毛細管でも同様に起こる。したがって
サンプルが捕集されたらば直ちに毛細管を非螢光性材料
でシールするのが有利である。また第２図のキラｌ−１
１０の番号９０で示したように毛細管１１４の末端を狭
（してサンプルの急速な蒸発を防ぐこともできる。
によって限定されるものではない２．すなわち、毛細管
をサンプルから引き上げると直ちに毛細管１４内にサン
プルが、毛細管現象で保持されるが、サンプルの自由表
面における蒸発は毛細管でも同様に起こる。したがって
サンプルが捕集されたらば直ちに毛細管を非螢光性材料
でシールするのが有利である。また第２図のキラｌ−１
１０の番号９０で示したように毛細管１１４の末端を狭
（してサンプルの急速な蒸発を防ぐこともできる。
狭窄部９０は＃１ａ１２の下部不活性領域３２に対面す
る領域に限るべきで、通常は繊維の直径より１００ミク
１つン程度大きい内径を最小とする（好ましい態様にお
ける繊維の直径が２００ ミクロンであるから、この場
合狭窄部６０の最小内径は３００ ミクロン程度となる
）。その他の点ではキ’７１−１１０はキット１０と類
イ以している。
る領域に限るべきで、通常は繊維の直径より１００ミク
１つン程度大きい内径を最小とする（好ましい態様にお
ける繊維の直径が２００ ミクロンであるから、この場
合狭窄部６０の最小内径は３００ ミクロン程度となる
）。その他の点ではキ’７１−１１０はキット１０と類
イ以している。
また緩衝剤が必要な場合はこれを凍結乾燥粉末として毛
細管の内部に充填しておくことも可能である（このよう
な態様（でおいては毛細管１１４の構造が望ましい）。
細管の内部に充填しておくことも可能である（このよう
な態様（でおいては毛細管１１４の構造が望ましい）。
しがしながら、キット１００表面対容量の比は大きいの
で、緩衝剤は繊維上にまたは毛細管１４の内壁に両性多
価電解質の形で（タンパクでもよい）コーティングする
ことも可能である とくに、この釉の材料は試薬コーテ
ィング１３０ （ｍ２図）として毛細管の内壁にコーテ
ィングする。毛細管１４の内壁は繊維１２の自由面より
も大きいので、試薬を活性領域のほかに吻入する必要が
あり、しかもそれがかなりの量である場合は毛材）管の
内壁が適している。その他の試薬たとえば抗凝固剤も繊
維または毛細管にコーティングすることができる。
で、緩衝剤は繊維上にまたは毛細管１４の内壁に両性多
価電解質の形で（タンパクでもよい）コーティングする
ことも可能である とくに、この釉の材料は試薬コーテ
ィング１３０ （ｍ２図）として毛細管の内壁にコーテ
ィングする。毛細管１４の内壁は繊維１２の自由面より
も大きいので、試薬を活性領域のほかに吻入する必要が
あり、しかもそれがかなりの量である場合は毛材）管の
内壁が適している。その他の試薬たとえば抗凝固剤も繊
維または毛細管にコーティングすることができる。
繊維の直径もその全長で一定である必要１コないが各キ
ット間では一定にする必要がある。そうでないと総サン
プル量は各試験ごとに一定になっても試薬の量が変化し
てしまう。この精度の要求は標識抗原を毛細管の内壁上
に試薬コーティング１３０ （ｍ２図）としてコーティ
ングすれば回避される。これは繊維の直径の一定性と同
時に毛細管の直径の一定性に対する要求も低減させる。
ット間では一定にする必要がある。そうでないと総サン
プル量は各試験ごとに一定になっても試薬の量が変化し
てしまう。この精度の要求は標識抗原を毛細管の内壁上
に試薬コーティング１３０ （ｍ２図）としてコーティ
ングすれば回避される。これは繊維の直径の一定性と同
時に毛細管の直径の一定性に対する要求も低減させる。
毛細管の内径の増加は試薬量を増加させるのみでなくサ
ンプル量を増大させるからである。一方、繊維の場合は
結合部位数を増加させるが、これは反射回数の減少によ
って補償される（照射は繊維の直径の低下に相幽する）
。
ンプル量を増大させるからである。一方、繊維の場合は
結合部位数を増加させるが、これは反射回数の減少によ
って補償される（照射は繊維の直径の低下に相幽する）
。
繊維１２および毛細管１４が正円筒状シリンダー以外の
形状でよいことももちろんである。たとえばその間に毛
細管性の間隔を設けて一対の平行板を置くだけでもよい
。
形状でよいことももちろんである。たとえばその間に毛
細管性の間隔を設けて一対の平行板を置くだけでもよい
。
装置の使用に際し繊維１２を毛細管１４から取り出す必
要はないように記述したが、キット１゜をこのように分
解し、以下適当な別のプロトコールにしたがって、たと
えば洗浄または稀釈工程、サンプルに接触させたのち試
薬に接触させる等の操作をすることもできる。たとえば
活性化領域３０の非可動性抗体に対して多価抗原を結合
させたのち、サンドウィッチ法を実施するため、繊維１
２を一般には洗浄または希釈後に標識抗原と接触させる
場合もあり得る。液体の必要な変更を吸引によって行う
ことも可能であり、また繊維１２を他の液体を内臓した
毛細管間で処理することも便利な場合があろう。
要はないように記述したが、キット１゜をこのように分
解し、以下適当な別のプロトコールにしたがって、たと
えば洗浄または稀釈工程、サンプルに接触させたのち試
薬に接触させる等の操作をすることもできる。たとえば
活性化領域３０の非可動性抗体に対して多価抗原を結合
させたのち、サンドウィッチ法を実施するため、繊維１
２を一般には洗浄または希釈後に標識抗原と接触させる
場合もあり得る。液体の必要な変更を吸引によって行う
ことも可能であり、また繊維１２を他の液体を内臓した
毛細管間で処理することも便利な場合があろう。
これらのまたその他の上記装置および方法における変更
等、本発明の精神から逸脱することない変更は本発明の
範囲内に包含されるものである。
等、本発明の精神から逸脱することない変更は本発明の
範囲内に包含されるものである。
以上の詳細な説明および添付された図面は単に本発明を
例示するものであって、本発明を限定するものではない
。
例示するものであって、本発明を限定するものではない
。
第１図は本発明の装置の好ましい態様を示す使い捨て免
疫定量用キットの縦断面図であり、第２図は第１図と同
様に、本発明の免疫定句用キットの別の態様を示す図で
あり、第６図は本発明を実施するにあたっての代表的免
疫化学的反応を第１図（または第２図）のキットの一部
の様式化によって示した図であり、第４図は本発明の免
疫定量方法に使用する蛍光計の一例を模式的に示した図
面である。 代理人 浅 村 皓 ［ｘｌｌ：’：しつ（１” ’（’＝’：”、内’Ｌｒ
に変更なし）Ｆ／Ｇ、 ／ Ｆｔ’Ｇ
２手続補正書（方式） 昭和５８ 年１２月 ５日 特許庁長官殿 ］ 中！’ｌの表示 昭ｍ ５８イ［“（１イ’ｊ１７／ｉ第 １５４０
０１ 号２、発明の名称 先巻は力木っよＦ゛イ。襞募 ３、 ？Ｔ旧ミをする者 ｊ・（１とのＩＩ］１（活 ？、、、１．＋、ｌＴ、ｊ
ｊｉｉ、’１ｌｌ）＼（１所 ４、代理人 ５つニー□ ５、 ｉ市１１：命丘ンの［１イ・］８ 袖ｉＴ（の
内容 別紙のとおり
疫定量用キットの縦断面図であり、第２図は第１図と同
様に、本発明の免疫定句用キットの別の態様を示す図で
あり、第６図は本発明を実施するにあたっての代表的免
疫化学的反応を第１図（または第２図）のキットの一部
の様式化によって示した図であり、第４図は本発明の免
疫定量方法に使用する蛍光計の一例を模式的に示した図
面である。 代理人 浅 村 皓 ［ｘｌｌ：’：しつ（１” ’（’＝’：”、内’Ｌｒ
に変更なし）Ｆ／Ｇ、 ／ Ｆｔ’Ｇ
２手続補正書（方式） 昭和５８ 年１２月 ５日 特許庁長官殿 ］ 中！’ｌの表示 昭ｍ ５８イ［“（１イ’ｊ１７／ｉ第 １５４０
０１ 号２、発明の名称 先巻は力木っよＦ゛イ。襞募 ３、 ？Ｔ旧ミをする者 ｊ・（１とのＩＩ］１（活 ？、、、１．＋、ｌＴ、ｊ
ｊｉｉ、’１ｌｌ）＼（１所 ４、代理人 ５つニー□ ５、 ｉ市１１：命丘ンの［１イ・］８ 袖ｉＴ（の
内容 別紙のとおり
Claims (9)
- （１）励起放射によって励起されたとき螢光放射を放出
する螢光標識を組み込んだ抗原−抗体コンプレックスを
用いる免疫定量を行うための装置において、上記励起放
射および螢光放射の両者を伝達する光学繊維、上記繊維
の少なくとも一部分に施された上記抗原−抗体コンプレ
ックスの選ばれた反応部と抗体−抗原コンプレックスの
形成のための活性には実質的に影響を与えないで付着で
きる複数個の部位を崩する被覆、および上記繊維の上ｍ
１部位に接する毛管性領域の容量を調整する手段からな
る装’Ｍ＋、 。 - （２）被籾は繊維のあらかじめ定められた長さだけに施
される特許請求の範囲第１項記載の装置。 - （３）抗原−抗体コンプレックスの選ばれた反応部複数
個が被覆に刺着した特許請求の範囲第１項記載の装置。 - （４）選ばれた反応部は複数個の部位の実質的すべてに
付着した特許請求の範囲第ろ項記載の装置。 - （５）選ばれた反応部と免疫学的に不活性な材料の複数
個の粒子があらかじめ定められた比率で複数個の部位の
実質的すべてに付着した特許請求の範囲第６項記載の装
置。 - （６）反応部に対して相補性の標識複数個が反応部と結
合している特許請求の範囲第５項記載の装置。 - （７）毛管性領域の容量はあらかじめ定められている特
許請求の範囲第１項記載の装置。 - （８）調整手段は毛管性領域を作る間隔をおいた位置関
係で光学的繊維を取り囲むように寸法を定めた細長い封
入体と繊維を封入体内に上述の関係で配ＩＭさせるため
の手段からなる特許請求の範囲第７項記載の装置。 - （９）細長い封入体は毛細管である特許請求の範囲第８
項記載の装置。 （ＬＯ毛細管内部の少なくとも一部分は試薬被覆を施さ
れている特許請求の範囲第９項記載の装置。 αυ 繊維を配置させるだめの手段は、毛細管の第一端
に装着した実装的に中央に孔部な有するストッパーであ
り、繊維は上記孔部内に配置する特許請求の範囲第９項
記載の装置。 ０邊 ストッパーには繊維の末端の位置を決定するため
の位置決定手段を設けた特許請求の範囲第１１項記載の
装置。 （１３毛細管の他端はその第一端よりも内径が小さくな
るようにした特許請求の範囲第１１項記載の装置。 （］４） エネルギー準位を高める励起放射によって
励起されたとき螢光放射を放出する螢光標識を抗原−抗
体コンプレックスの構成要素に組み込んだ免疫定量を行
うための装置において、上記励起放射および螢光放射の
両者を伝達する光学繊維であってその繊維のあらかじめ
定められた長さにあらかじめ定められた表面濃度で所望
の抗原−抗体コンプレックスの選ばれた反応部を非可動
化した光学繊維、上記繊維か一定の間隔をおいてちょう
ど入るように寸法を定めた毛細管、および上記毛細管の
第一端に挿入されたストッパーであって、ソノ実質的に
中央部に設けた孔部を通ｌ−ト記毛細管内に実質的に同
軸的に上記縁１４Ｉを支持し、上記繊維の末端の位置を
決定するための位置決定手段を有するストッパーの組合
せからなる装置。 α→ 抗原−抗体コンデレックスの構成要素として組み
込まれた螢光標識の螢光を励起できる励起放射を伝達す
る光学的要素を用い、この光学的要素は螢光も伝達でき
、またこの光学的要素はその表面のあらかじめ定められ
た面積に上記抗原−抗体コンプレックスの遠ばれた反応
部を付７ｆｆ ’ｃせた免疫定量方法において、上記光
学的要素を定量すべき液体サンプル中に浸漬してサンプ
ルの免疫学的に反応性を有する部分を上記選ばれた反応
部と反応させてコンプレックスを形成させ、光学的要素
の液体サンプルへの浸漬は上記のあらかじめ定められた
面積が液体サンプルの既知のＩ’ｌさの層で完全に覆わ
れるようにび６整し、上記液体サンダル層内の光学的砂
床を上記面積と厚さによって決定されるサンプル全量か
ら上記免疫学的反応性を有する部分を捕捉するための拡
散過程に必要な時間具−トインギュベ−１・し、上記光
学的要素に短時間の電磁波による励起放射を行って光学
的要素に付着した上記コンプレックス中の標識の螢光を
励起させ、その螢光を６１１１定する定量方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/410,340 US4447546A (en) | 1982-08-23 | 1982-08-23 | Fluorescent immunoassay employing optical fiber in capillary tube |
| US410340 | 1982-08-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5981560A true JPS5981560A (ja) | 1984-05-11 |
| JPH0521185B2 JPH0521185B2 (ja) | 1993-03-23 |
Family
ID=23624290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58154001A Granted JPS5981560A (ja) | 1982-08-23 | 1983-08-23 | 免疫定量方法およびその装置 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4447546A (ja) |
| EP (1) | EP0103426B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5981560A (ja) |
| DE (1) | DE3380744D1 (ja) |
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