JPS5984815A - 薬剤徐放性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬理活性を有する薬剤を長期にわたって、制
御された速度で放出する薬剤徐放性製剤に関する。

薬剤を投与して所期の治療効果を達成するには、疾患部
又は循環系に長期間にわたって薬剤を有効濃度以上に維
持することが望ましく、このため、従来より薬剤を制御
された速度で放出する徐放性薬剤が種々提案されている
。代表的には、特公昭５４−４６５６６号公報に記載さ
れているように、外側表面をなす裏打ち部材と、皮膚又
は粘膜との接着面をなす感圧性接着剤層と、これら裏打
ち部材及び接着剤層との間の薬剤を含有する薬剤貯蔵層
とからなる積層体である。貯蔵層は、薬剤を透過させて
、その放出速度を制御する樹脂層と、このような樹脂層
中に例えば、単に分散され、或いはマイクロカプセルと
して分散された薬剤とからなり、薬剤は貯蔵層から接着
剤層を拡散して、制御された速度で表面から徐放され、
接着面における皮膚若しくは粘膜から体内に吸収される
。場合によっては、貯蔵層と接着剤層との間に、薬剤の
拡散速度が貯蔵層よりも小さい制御層を介在させること
がある。

しかし、このような徐放性製剤においても、尚、長゛期
間にわたって薬剤が実質的に一定の速度で放出する徐放
性が十分満足すべきものではなく、更に、薬剤の種類に
応じてその放出速度を種々変化させて制御することが困
難であって、放出速度が限定されることが多い。更に、
上記のような徐放性製剤によれば、長期間にわたって皮
膚等に適用すると、貼着面が発メモ等によりかぶれを生
しることがある。

本発明は」−記した間１題をＩＷ決するためになされた
ものであって、長期間にわノこって薬剤を実質的に一定
の速度で放出して、適用面から体内に吸収される薬剤の
血中ａ度を実質的に−・定に保つ徐放性にずくれ、更に
、薬剤の放出速度を広い範囲で制御することができると
共に、皮屑等への貼着面が通気性を有するため、かふれ
の生しない徐放性製剤を提供することを目的と３−る。

本発明の徐放性製剤は、（δ）裏打ち７ｉ１（祠と、（
ｂ）薬剤を含有し、上記裏打５９１書７ｊの上に積）饗
された薬剤貯蔵層と、（Ｃ１この薬剤貯蔵層の上に積層
された゛薬剤不透過Ｘ性圏と、Ｔｄ）薬剤透過性の・前
壁を有し、その開口ｆ＋１Ｍが上記薬剤不透過層を貫通
して上記薬剤貯蔵層内に開口する中空繊維とからなるこ
とを特徴とするものである。

以下に実施例を示す図面に基づいて本発明を説明する。

軒打ち部＋４１は非ｒｉＪ撓性又は可撓性いＪ゛れてあ
ってもよいが、徐放性製剤の多くカ皮喝”や粘膜上に接
着されて適用されるので、打ましくは可撓性の薬剤不透
過性のシー！−＋」料てあ・って、好ましい具（２（８
例として、ｌ！’（Ｉｌ：ｉｕ　ｉシルロース、ニーブ
ールセルし＋　−ス、セＩ゛１ハン、ボリエ・チし・ン
テレフタレー１−３可塑化湧Ｙ酸ヒュルー塩１ヒビニル
共市合体　ポリアミド、ポリエチレン、ポリ塩化ビｊ−
リー）′−ン等の樹脂シート若しくはフィルノ１、アル
ミニウム箔等の金属箔、及びこれらの２以上の積層体を
挙げることができる。

本発明の徐放性製剤において４Ｊ、この裏゛打り部相］
の一表「１１１上に薬剤１１’ｉ’ｉｒ１瓦Ｊｅｔ　２
か、１７１層されている。

この貯蔵層は、薬剤透過性樹脂又ｔｉｔ薬剤溶解性溶剤
と、これに含有される薬剤とからなる。薬剤透過性樹脂
中に薬剤が含゛有される態様は特に制限されない、例え
ば、樹脂と薬剤とを溶融混合し、シー　ｌ−状に成形さ
れたものでも、Ｊ、く、また、薬剤を粉末又は液状で樹
脂層中に均一に分散させたものでもよい。更に、薬剤は
マイク１：ｉカプセルとして樹脂層中に分散されていて
もよい。薬剤溶解性溶剤中に薬剤が含有される場合は、
通常、薬剤は溶剤に溶解された溶液として薬剤貯蔵層を
形成する。

本発明におい−Ｃ用いる薬剤は、皮ｊ首や粘ｊ模から体
内に吸収されて、所期の薬理効果を発現する薬剤であれ
ば、特に制限されるものでばないが、例えば、二１・１
コグリセリン、硝酸イソソルビ１等の抗狭心症剤、アト
ロビン、スコポラミン等の抗ｋｊ１里剤、ペニシリン、
デトラジ・イクリン、クロｌ」テトラサイクリン、オキ
シテトラザイクリン、スルボンアマイド等の抗生物質、
パルビクール、フェノハルビタール、ペントハルヒター
ル、α−ジブ１：１モイソバレリル尿素：ｌディン等の
鎮痛ｆ１旧ＩＩ（剤、インドメザシン、メフェナム酸、
ジクロツェナツク、アルクロフエナ゛ンク、フコニニル
）゛タソ゛ン等の消炎鎮痛剤、りｌ：ｌ　ｌ：Ｉプロマ
シン、チオリダジン、ディアセバム、レセルピン、へロ
ペリドール等の精神安定剤、３−（２−アミノブチル）
インドールアセテート等の精神活力剤、ブレドニゾＩコ
ン・ハイドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニ１゛
、トリアムシノロノア−１トトニ）、メチルテストステ
１：１ン、メゲスヲーＬ：ｌ−ルアセテ〜１・、フルレ
オご１−ジムステＬＪン、エステじノン、ニス１シジオ
ール、エチニルエストラジオール、Ｊ７α−ヒ１１，１
キシプロゲステＩ′Ｊンアセテー１、Ｌ９−ノルプロヶ
ステロン、ノドしＪキシプ１１−１ゲステ１：Ｊンアセ
テートー等のステＩコ−（）ホルモン、アセチルヅ″リ
チル酸、す′リチルアマイ゛ト、ザリヂル散り・１リウ
ム等の解ｐＪＨ剤等を含む。尚、これらの薬剤が皮屑゛
又は粘１１ｆｆｉがら吸収され難いときは、薬学的Ｑこ
許容される溶液とされてよく、また、必要に応じて薬学
的に許容される誘導体とされてもよい。

薬剤貯蔵層を構成するための樹脂は、薬剤透過性を有す
れば、特に制限されないが、例えば、ポリシメチルシ１
フキリーンのようなシリ、：１−ン樹刀ｎ、ボｊｌヒト
ロキシルエナル（ツタ）アクリレート、ポリメチルアク
リレート、ポリブチルアクリレート等の３よ・うなポリ
　（ツタ）アクリル酸エステル、ポリアクリル酸、その
塩、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチ
レンワックス、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルピ
ロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロース、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ポリア
ミド、ポリウレタン、ポリイソブチレン、スチレン−ブ
タジェンゴム、エチレン−酸化炭素共重合体、コラーゲ
ン、ゼラチン、アカシアゴム、トラガカントゴム等の合
成又は天然の樹脂やゴムが好ましく用いられる。

また、薬剤貯蔵層を形成するための溶剤としては、薬剤
の種類及び制御すべき薬剤の放出速度を考慮して適宜に
選ばれるが、例えば、鉱油、シリコーン油のほか、ジエ
チレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール等のグリコール類、オリーブ油、スクアレ
ン、ラノリン等の油脂類等が好ましく用いられる。尚、
必要に応じて、上記樹脂にこれらの溶剤を混合し、薬剤
を含有させて薬剤貯蔵層としてもよい。

本発明の徐放性製剤においては、この薬剤貯蔵層の上に
薬剤不透過層３が設けられている。この薬剤不透過層は
前記した裏打ち部材を構成する”樹脂のほか、例えば、
ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ
塩化ビニル、塩化ビニル−エチレン共重合体、ポリスル
ホン、ポリフェニレンオキサイド、ポリカーボネート、
芳香族ポリアミド、ポリアセタール、ポリフルオロエチ
レン等からなるシート又はフィルムが好ましいが、必要
ならば、エポキシ樹脂、メラミン樹脂等も用いられる。

本発明の徐放性製剤においては、薬剤透過性の管壁を有
する中空繊維４が薬剤不透過層を貫通し、その開口端５
を薬剤貯蔵層中に開口すると共に、中空繊維の大部分を
占める本体部６が、不透過層に関して薬剤貯蔵層と反対
側から外部に露出される。中空繊維は既に種々の重合体
からなるものが知られており、容易に入手できる。本発
明においては、好ましくは、中空繊維は予め織布又は編
布化され、薬剤不透過層と一体的に構造化されて、薬剤
貯蔵層上に積層される。このように中空繊維の開口端が
薬剤不透過層を貫通する構造物は、例えば、中空繊維織
布を所定形状に裁断した後、開目端を有するその周縁部
を薬剤不透過性樹脂の溶液又は溶融液の液面より高く保
ちつつ、織布をこれらに浸漬した後、上記溶液又は熔融
液を加熱して溶剤を蒸発させ、若しくは冷却して凝固さ
せればよい。但し、これらの方法に限定されるものでは
なく、例えば、注型によることもできる。

本発明において、中空繊維は、管壁自体が薬剤を拡散透
過させてもよく、或いは薬剤不透過性の管壁が薬剤を透
過さゼる微孔を有してもよい。中空繊維の素材、壁厚、
径等は用いられる薬剤の種類、所要の拡散速度等によっ
て適宜に選ばれるが、例えば、管径は通常５０〜１００
０μｍであり、管壁が微孔を有する場合は、その孔径は
１０　ｔｔ　ｍ以下が適当である。

また、必要に応して、」二記した中空繊維管内に薬剤貯
蔵層の形成に用いられる溶剤を充填させて、中空繊維内
を薬剤が拡散する速度を調整することもできる。

以上のように、本発明の徐放性製剤によれば、薬剤透過
性樹脂層に含有された薬剤は、貯蔵層を拡散して、この
貯蔵層内に開口している開口端から中空繊維内を薬剤不
透過層を越えて外部に拡散し、中空繊維の管壁から直接
に皮膚若しくは粘膜に接する表面に拡散するので、実質
的に一定の制御された速度で放出される。特に、本発明
の徐放性製剤によれば、中空繊維の材質、管壁の厚みや
その微孔孔径を調整することにより、種々の薬剤につい
てその放出速度を所要の一定値に調整して、体内に吸収
された薬剤の血中濃度をほぼ−・定に保つことができる
と共に、更に、中空繊維からなる織布のような通気性の
ある構造物が皮膚、粘膜等に接するので、従来の徐放性
製剤と異なり、接触面が通気性を有するために、接触面
における斤等による皮膚のかぶれが起こらない。

以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこ
れら実施例により何ら限定されるものではない。

実施例１ ポリアミド系中空繊維（内径３００μ、管壁厚み１００
μｍ、管壁微孔孔径平均３０人）を厚み０．２鶴、見掛
は空隙率４０％の織布となし、これを直径ＩＱｃ＋ｎの
円形に裁断した。この織布において、その周縁の中空繊
維の開口端が、ポリ塩化ビニルのテトラヒドロフラン溶
液の液面より上に位置するように保持しつつ、溶剤を蒸
発させて、ポリｆｆｉ化ビニルをフィルム化し、このよ
うにして、厚み０．２　ｉｎのフィルムの一方の面上に
開口端を有する中空繊維と樹脂フィルムとからなる構造
物を形成した。

次に、これをポリエチレングリコール（分子量４００）
のエタノール溶液に浸漬した後、乾燥させて、中空繊維
内にポリエチレングリコールを含浸させた。

別に、３０％硝酸イソソルビドー乳糖混合物１０重量部
、ポリエチレングリコール（分子量４００）１重量部及
びヒドロキシエチルアクリレート−エチルアクリレート
（重量比３／１）共重合体８９重量部をメタノール−ア
セトン混合溶剤に熔解して、均一な溶液とし、これをア
ルミニウム箔上に塗布し、５０℃の温度で溶剤を蒸発乾
燥させて、厚み０．２　ｍｍの薬剤貯蔵層を形成した。

この薬剤貯蔵層の上に上記の中空繊維とポリ塩化ビニル
フィルムとからなる構造物を、中空繊維開口端が薬剤貯
蔵層内に゛埋没されるように積層接着して、本発明の徐
放性製剤を得た。

この製剤を体！　３．７　ｋｇのウサギの脱毛した背部
に貼付して、硝酸イソソルビドの血中濃度を測定した。

結果を表に示す。尚、血中濃度の測定方法は次の通りで
ある。製剤を上記のように貼付した後、所定時間ごとに
３ｍｌずつ採血し、血漿を分離した後、４ｍｌのへキサ
ンで抽出した。次に、これを不活性ガス中で蒸発乾固し
、１００μρの酢酸エチルに溶解し、ＥＣＤ−ガスクロ
マトグラフィーにて測定した。

また、この製剤は長期にわたる使用によっても、接触面
に発汗によるかぶれ等は認められなかった。

実施例２ ポリスルボン中空繊維（内径３００μ、□管壁厚み１０
０μ、管壁微孔孔径平均１００人）を厚み０、３　ｘｍ
、見掛は空隙率４０％の織布となし、これを直径１０印
の円形に裁断した。この織布周縁の中空繊維の開口端が
ポリエチレン溶融浴上に位置するように保持して浴に浸
漬し、次いで、ポリエチレンを冷却凝固させて、厚みＱ
、　２ｍｍのポリエチレンフィルムめ一方の面上に中空
繊維が開口端を有する構造物を形成した。

次に、これをポリエチレングリコールの１０％エタノー
ル溶液に浸漬した後、乾燥させて、中空繊維内にポリエ
チレングリコールを含浸させた。

別に、インドメタシン２重量部をアクリル酸−２−エチ
ルヘキシル／アクリル酸（重量比９６／４）共重合体１
００重量部と共に酢酸エチルに一溶解させた溶液をアル
ミニウム箔上に塗布し、溶剤を蒸発乾燥させて、薬剤貯
蔵層を形成し、この上に上記した中空繊維構造物をその
開口端が貯蔵層内に埋没されるように積層して、本発明
の徐放性製剤を得た。

【図面の簡単な説明】

図面は本発明の徐放性製剤の要部断面図を示す。 １・・・裏打ち部材、２・・・薬剤貯蔵層、３・・・薬
剤不透過層、４・・・中空繊維、５・・・中空繊維開口
端。 特許出願人　栢水化学工業株式会社 代表者藤　沼　基　利

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１１（ａ）裏打ち部材と、（ｂ）薬剤を含有し、上記
   裏打ち部材の上に積層された薬剤貯蔵層と、（Ｃ１この
   薬剤貯蔵層の上に積層された薬剤不透過性層と、＋ｄ）
   薬剤透過性の管壁を有し、その開口端が上記薬剤不透過
   層を貫通して上記薬剤貯蔵層内に開口する中空繊維とか
   らなることを特徴とする薬剤徐放性製剤。