JPS5984865A - ４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、その製法および用途 - Google Patents
４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、その製法および用途Info
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- JPS5984865A JPS5984865A JP58149513A JP14951383A JPS5984865A JP S5984865 A JPS5984865 A JP S5984865A JP 58149513 A JP58149513 A JP 58149513A JP 14951383 A JP14951383 A JP 14951383A JP S5984865 A JPS5984865 A JP S5984865A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は新規な無食欲誘発性化合物に関する。
現在、最も有効な無食欲誘発性化合物としてアンフェタ
ミンが知られておシ、これはドーノ９ミンおよびノルア
ドレナリンシステムのレベルにおいて中枢生化学的機構
による活性を示す。
ミンが知られておシ、これはドーノ９ミンおよびノルア
ドレナリンシステムのレベルにおいて中枢生化学的機構
による活性を示す。
しかし、とのアンフェタミンおよびその誘導体は中枢神
経系に興奮作用を生じさせること、耐性の可能性、薬痢
依存性があシ患者に潜在的危険性をもたらすという欠点
がある。
経系に興奮作用を生じさせること、耐性の可能性、薬痢
依存性があシ患者に潜在的危険性をもたらすという欠点
がある。
そのため、そのような興奮作用のないアンフェタミン誘
導体を捜すための多くの研究がなされて、きた。たとえ
ばエチルアンフェタミンのフェニル基の゛′メタ”の位
置にトリフルオロメチル基を導入したものは“フェンフ
ル２ミン（ｆｓｎｆｌｕｒａｍｔｎｅ ） ”の商品名
で知られ、これは興奮作用の代シに、鎮静作用を有する
。
導体を捜すための多くの研究がなされて、きた。たとえ
ばエチルアンフェタミンのフェニル基の゛′メタ”の位
置にトリフルオロメチル基を導入したものは“フェンフ
ル２ミン（ｆｓｎｆｌｕｒａｍｔｎｅ ） ”の商品名
で知られ、これは興奮作用の代シに、鎮静作用を有する
。
このフエンフラミンおよびその誘導体がアンフェタミン
およびその、誘導体よシ優れている点はその作用機構に
基づくものである。事実、アンフェタミンの無食欲作用
は脳ノルアドレナリンの解放によって中介されるのに対
し、フェンフルラミンの無食欲作用は中枢ノイロン（神
経単位）の内因のセロトニンの解放およびセロトニンの
摂取の抑制に依存するものである（ＮＵＴＲＩＴＩＯＮ
ＡＮＤ Ｉ）ＲＵＧ ｌＮＴｌ：ＲＲｌｉＬＡＴＩＯ
Ｎ”１９７８、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ ＋ ２
１〜８２ ）。
およびその、誘導体よシ優れている点はその作用機構に
基づくものである。事実、アンフェタミンの無食欲作用
は脳ノルアドレナリンの解放によって中介されるのに対
し、フェンフルラミンの無食欲作用は中枢ノイロン（神
経単位）の内因のセロトニンの解放およびセロトニンの
摂取の抑制に依存するものである（ＮＵＴＲＩＴＩＯＮ
ＡＮＤ Ｉ）ＲＵＧ ｌＮＴｌ：ＲＲｌｉＬＡＴＩＯ
Ｎ”１９７８、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ ＋ ２
１〜８２ ）。
しかし、フェンフル２ミンを無食欲誘発投与量に近い量
で投与した場合、脳のセロトニンの割合を著るしく減少
させ（Ａｒｃｈ、 Ｉｎｔｅｒｎ。
で投与した場合、脳のセロトニンの割合を著るしく減少
させ（Ａｒｃｈ、 Ｉｎｔｅｒｎ。
Ｐｈａｒｍａａｏｄｙｎ、 Ｔｈｏｒ、 １９６７ ＊
１７０ ＋ ２７６ ）、セロトニンの持続的欠乏は
潜在的神経中毒の徴候と考えられている（ Ｌｉｆｅ
Ｓｅｔ、 １９７２ 、ＰａｒｔＩ、１１．８３）。
１７０ ＋ ２７６ ）、セロトニンの持続的欠乏は
潜在的神経中毒の徴候と考えられている（ Ｌｉｆｅ
Ｓｅｔ、 １９７２ 、ＰａｒｔＩ、１１．８３）。
本発明は下記構造式、
ＣＦ３
（但し、Ｒは非置換又は炭素数１〜４のアルキル基置換
ピリジル、ピリジル１−オキシド又はナフチル基：Ａｌ
ｋは炭素原子数２−４の直鎖又は分岐状アルキレン基）
で示される４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１，２，３，６−テトラヒドロビリジン又はその薬理
的許容酸付加塩からなる化合物が無食欲活性が大きく、
毒性も著るしく小さいことを見出した仁とに基づくもの
である。この構造式（１）およびその塩は生化学的にア
ンフェタミンおよび７エンフルラミンと異なる。なぜな
らば、これらの物質は中枢神経系統の興奮を生じさせず
、ノイロンセロトニンの解放も生じさせないからである
。特に、上記構造式（１）の化合物はセロトニンの後シ
ナグシス受容体に対して親和性が大きく、セロトニン欠
乏による副作用を生ずることなく無食欲活性を呈する。
ピリジル、ピリジル１−オキシド又はナフチル基：Ａｌ
ｋは炭素原子数２−４の直鎖又は分岐状アルキレン基）
で示される４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１，２，３，６−テトラヒドロビリジン又はその薬理
的許容酸付加塩からなる化合物が無食欲活性が大きく、
毒性も著るしく小さいことを見出した仁とに基づくもの
である。この構造式（１）およびその塩は生化学的にア
ンフェタミンおよび７エンフルラミンと異なる。なぜな
らば、これらの物質は中枢神経系統の興奮を生じさせず
、ノイロンセロトニンの解放も生じさせないからである
。特に、上記構造式（１）の化合物はセロトニンの後シ
ナグシス受容体に対して親和性が大きく、セロトニン欠
乏による副作用を生ずることなく無食欲活性を呈する。
したがって、本発明の目的は上記構造式（１）の化合物
およびその薬理的に許容し得る酸付加塩ならびにその製
造法を提供することである。
およびその薬理的に許容し得る酸付加塩ならびにその製
造法を提供することである。
この薬理的に許容し喪る酸付加塩としては鉱酸又は有機
酸から得られる非毒性の塩、たとえば塩素酸化物、臭素
酸化物、くえん酸塩、酒石酸塩、こはく酸塩、フマレー
ト、マレート、４．４′−メチレン−ビス−（３−ヒド
ロキシ−２−ナフトニート、２−す７タレンスルホネー
ト、メタンスルホネー）、ｐ−）ルエンスルホネート等
である。
酸から得られる非毒性の塩、たとえば塩素酸化物、臭素
酸化物、くえん酸塩、酒石酸塩、こはく酸塩、フマレー
ト、マレート、４．４′−メチレン−ビス−（３−ヒド
ロキシ−２−ナフトニート、２−す７タレンスルホネー
ト、メタンスルホネー）、ｐ−）ルエンスルホネート等
である。
この発明の方法は下記構造式、
ＣＦ３
からなる４−（３−）リフルオロメチル−フェニル）
−１，２，３，６−テトラヒドロヒリシンヲ一般式Ｘ−
ａ（但しＲは非置換又は炭素数１〜４のアルキル基置換
ピリジル、ピリジル１−オキシド又はナフチル基；Ｘは
炭素数１〜４のクロロ−、ブロモ−、ヨードアルキル基
又は吸電子性基、又はＲが置換ナフチル基以外の場合は
非置換又は１ないし２メチル基置換、又はエチル基置換
ビニル基）と、有機溶媒中で、温度２０〜２００℃で反
応させることを特徴とするものである。
−１，２，３，６−テトラヒドロヒリシンヲ一般式Ｘ−
ａ（但しＲは非置換又は炭素数１〜４のアルキル基置換
ピリジル、ピリジル１−オキシド又はナフチル基；Ｘは
炭素数１〜４のクロロ−、ブロモ−、ヨードアルキル基
又は吸電子性基、又はＲが置換ナフチル基以外の場合は
非置換又は１ないし２メチル基置換、又はエチル基置換
ビニル基）と、有機溶媒中で、温度２０〜２００℃で反
応させることを特徴とするものである。
この出発物質４−（３−）リフルオロメチルフェニル）
−１，２，３，６−テトラヒドロビリジンは周知であ
る。
−１，２，３，６−テトラヒドロビリジンは周知であ
る。
この場合、好ましい有機溶媒としては炭素原子数１〜６
の脂肪族アルコール、たとえばメタノール：エタノ−／
Ｉ／−、Ｈ−シタノールのほか、ヘキサン、ジメチルホ
ルムアミド１ジメチルスルホキシド、５スルホラン、ア
セトニトリル、ピリジン等を使用することができる。
の脂肪族アルコール、たとえばメタノール：エタノ−／
Ｉ／−、Ｈ−シタノールのほか、ヘキサン、ジメチルホ
ルムアミド１ジメチルスルホキシド、５スルホラン、ア
セトニトリル、ピリジン等を使用することができる。
この反応は塩基性縮合剤、たとえばトリエチルアミンの
存在下でおこなうことが、特に反応剤Ｒ−Ｘがハロダン
誘導体である場合に有利である。
存在下でおこなうことが、特に反応剤Ｒ−Ｘがハロダン
誘導体である場合に有利である。
反応温度は室温（約２０℃）ないし２００℃でおこない
、羊れによっ゛て膚応時間も異なってくる。たとえば１
００〜１５０℃の温度で４〜５時間の反応で反応は終了
し、得られる生成物を通常の手段に１シ分離し、必要に
応じて有機溶媒、たとえばアルコール、（好ましくはエ
タノール、イソグツ臂ノール）、エーテルたとえば１．
２−ジメトキシエタン、エチルアセテート、又は炭化水
素、たとえばヘキサン中で単純な塩化によシ塩に変換さ
れる。
、羊れによっ゛て膚応時間も異なってくる。たとえば１
００〜１５０℃の温度で４〜５時間の反応で反応は終了
し、得られる生成物を通常の手段に１シ分離し、必要に
応じて有機溶媒、たとえばアルコール、（好ましくはエ
タノール、イソグツ臂ノール）、エーテルたとえば１．
２−ジメトキシエタン、エチルアセテート、又は炭化水
素、たとえばヘキサン中で単純な塩化によシ塩に変換さ
れる。
本発明の他の態様は上記構造式（Ｉ）でＡｌｋが直鎖の
もの、すなわち、 ＣＦ。
もの、すなわち、 ＣＦ。
（但し、Ｒは前記同様、ｎは１〜４の整数）の製造法を
提供するものであって、下記構造式、ＣＦ。
提供するものであって、下記構造式、ＣＦ。
（但し、Ｒは上記と同様であって、ｎは１〜４の整数）
を水素化アルミニウム又はリチウムおよび水素化アルミ
ニウムの錯体によシネ活性有機溶媒中で０℃ないし該有
機溶媒の沸点の温度下で還元し、又はこの還元で得られ
た生成物を薬理的に許容し得る酸付加塩に変換させるこ
とを特徴とする方法を提供するものである。
を水素化アルミニウム又はリチウムおよび水素化アルミ
ニウムの錯体によシネ活性有機溶媒中で０℃ないし該有
機溶媒の沸点の温度下で還元し、又はこの還元で得られ
た生成物を薬理的に許容し得る酸付加塩に変換させるこ
とを特徴とする方法を提供するものである。
この場合、還元は水素化アルミニウム、又はリチウム、
水素化アルミニウム錯体、たとえばＬｉＡｔＨ、Ｌ１１
’、ｔＨ（ＯＣＨ３）３等を還元剤として用い公知の方
法でおこなわれる。仁の還元は通常、不活性溶媒くたと
えばエーテル、すなわちジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタン中で
おこなわれる。
水素化アルミニウム錯体、たとえばＬｉＡｔＨ、Ｌ１１
’、ｔＨ（ＯＣＨ３）３等を還元剤として用い公知の方
法でおこなわれる。仁の還元は通常、不活性溶媒くたと
えばエーテル、すなわちジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタン中で
おこなわれる。
この出発物質■の還元は好ましくはジエチルエーテル中
および不活性雰囲気下で温度２０〜３０Ｃで、リチウム
と水素化アルミニウムの等モルを用いて（ＬｉＡｔＨ４
）おζなわれる。これによ９１時間で還元は終了し、構
造式■の化合物が通常の手段によシ遊離の塩基又は塩の
形で分離することができる。
および不活性雰囲気下で温度２０〜３０Ｃで、リチウム
と水素化アルミニウムの等モルを用いて（ＬｉＡｔＨ４
）おζなわれる。これによ９１時間で還元は終了し、構
造式■の化合物が通常の手段によシ遊離の塩基又は塩の
形で分離することができる。
この遊離の塩基は有機溶媒、たとえばアルコール、好ま
しくはエタノール、イソプロノやノール、エーテル、た
とえば１．２− Ｓ）メトキシエタン、酢酸エーテル、
ヘキサン等の有機溶媒中で簡単な塩化によシ塩に変換す
ることができる。
しくはエタノール、イソプロノやノール、エーテル、た
とえば１．２− Ｓ）メトキシエタン、酢酸エーテル、
ヘキサン等の有機溶媒中で簡単な塩化によシ塩に変換す
ることができる。
構造式■の化合物は４−（３−）リフルオロメチルフェ
ニル） −１，２，３，６−テトラヒドロビリジン（構
造式■）を、下記構造式Ｖ、Ｒ−（ＯＨ２）ｎ−、−Ｃ
０ＯＨ（Ｖ）（Ｒおよび難は前記同様） のカルボン酸誘導体と有機溶媒中で温度−１０℃ないし
該溶媒の沸点以下で反応させて得られる。
ニル） −１，２，３，６−テトラヒドロビリジン（構
造式■）を、下記構造式Ｖ、Ｒ−（ＯＨ２）ｎ−、−Ｃ
０ＯＨ（Ｖ）（Ｒおよび難は前記同様） のカルボン酸誘導体と有機溶媒中で温度−１０℃ないし
該溶媒の沸点以下で反応させて得られる。
′活性化された遊離酸、無水物、混合無水物、活性エス
テル又は酸ハロダン化物、好ましくは塩化物を好ましい
官能誘導体として用いることができる。この活性エステ
ルのうち、ｐ−ニトロフェニルエステルは特に好ましい
が、メトキシフェニル、トリチル、ベンズヒドリルエス
テルも同様に好ましい。
テル又は酸ハロダン化物、好ましくは塩化物を好ましい
官能誘導体として用いることができる。この活性エステ
ルのうち、ｐ−ニトロフェニルエステルは特に好ましい
が、メトキシフェニル、トリチル、ベンズヒドリルエス
テルも同様に好ましい。
反応温度は一１０℃ないし使用溶媒の沸点の範囲で変化
させることができるが、一般には室温、又は３０〜５０
℃でおζなわれる。又、発熱反応の場合は冷媒の存在下
で反応をおこなうのが好ましい。たとえば構造式Ｖの安
息香酸の官能性誘導体として塩化物が用いられた場合で
ある。
させることができるが、一般には室温、又は３０〜５０
℃でおζなわれる。又、発熱反応の場合は冷媒の存在下
で反応をおこなうのが好ましい。たとえば構造式Ｖの安
息香酸の官能性誘導体として塩化物が用いられた場合で
ある。
反応溶媒としてはメタノールの如きアルコール、塩素化
メチレン、ジクロロエタンの如キハロダン化溶媒が好ま
しいが、使用される反応剤と相客し得る有機溶媒、たと
えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ヘキサン等の
炭化水素を用いることもできｒる。
メチレン、ジクロロエタンの如キハロダン化溶媒が好ま
しいが、使用される反応剤と相客し得る有機溶媒、たと
えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ヘキサン等の
炭化水素を用いることもできｒる。
この反応はプロトン受容体、たとえばアルカリ性炭酸塩
、第三アミンの存在下でおこなうことも、反応時に塩酸
等の酸が形成される場合には、可能である。しかし、こ
のプロトン受容体の存在は最終生成物を得るために必須
のものではない。
、第三アミンの存在下でおこなうことも、反応時に塩酸
等の酸が形成される場合には、可能である。しかし、こ
のプロトン受容体の存在は最終生成物を得るために必須
のものではない。
反応の終シに得られる生成物は一般に油状であり、これ
を通常の手段によシ分離することもできるが、その粗製
の状態で水素化物で還元してもよい。
を通常の手段によシ分離することもできるが、その粗製
の状態で水素化物で還元してもよい。
本発明の４−、 （３−トリフルオロメチルフェニル）
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびその
塩は著るしく、かつ選択性の無食欲活性を示し、アンフ
ェタミンの如き副作用がない。
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよびその
塩は著るしく、かつ選択性の無食欲活性を示し、アンフ
ェタミンの如き副作用がない。
この選択的無食欲作用は鎮静又は興奮作用のないこと運
動性の抑制などの点からＢすらかである。
動性の抑制などの点からＢすらかである。
実験において、無食欲作用はラットの食物摂取によシ判
定された。体重２００ｙ−のメスラットを用い、これら
ｆ：４時間に亘シ、飲食するように１０日間訓練し、こ
れを８日目に選択した。
定された。体重２００ｙ−のメスラットを用い、これら
ｆ：４時間に亘シ、飲食するように１０日間訓練し、こ
れを８日目に選択した。
１０日ののち、ラットを゛比較グループと複数の６処理
グルーグに分けた。この処理は腹腔内又は日経投与を３
０分又は１時それぞれ食物付与前におこない、最初の１
時間で摂取する食物の量を測定した。
グルーグに分けた。この処理は腹腔内又は日経投与を３
０分又は１時それぞれ食物付与前におこない、最初の１
時間で摂取する食物の量を測定した。
表■は本発明の７種の代表例の化合物音用いた結果を示
している。ζこで、急性中毒はラット中のＬＤ５０とし
て、日経又は腹腔内投与について表わされている（Ａ）
： 無食欲活性は食物の５０チの摂取を抑制する日経又は腹
腔内投与について表わされている（ＩＤ５０．Ｂ）： 急性中毒と無食欲活性の比は急性中毒に関係する治療係
数として表わされている（ Ａ／）３ ） ：この実験
で下記の代表的化合物が用いられた。
している。ζこで、急性中毒はラット中のＬＤ５０とし
て、日経又は腹腔内投与について表わされている（Ａ）
： 無食欲活性は食物の５０チの摂取を抑制する日経又は腹
腔内投与について表わされている（ＩＤ５０．Ｂ）： 急性中毒と無食欲活性の比は急性中毒に関係する治療係
数として表わされている（ Ａ／）３ ） ：この実験
で下記の代表的化合物が用いられた。
１−（２−（２−ピリジル）エチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル） −１，２，３，６−テトラ
ヒドロビリジンヒドロクロリド（実施例１）、 １−（２−（３−ピリジル）エチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テト２ヒ
ドロピリジンヒドロクロリド（実施例２）、 １−（２−（４−ピリジル）エチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジンヒドロクロリド（実施例３）、 １−（２−（６−メチル−２−ピリジル）−４−（３−
）１ｊフルオロメチルフエニル）−エチル） −１，２
，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリ）４（実
施例４）、 ４−（２−（４−（３−）リフルオロメチルフェニル）
−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）
エチル）ピリジン１−オキシドヒドロクロリド（実施例
５）、 １−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロビリジンヒドロクロリド（実施例６）、 １−（２−（２−す′メチル）エチル）−４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジンヒドロクロリＰ（実施例７）。
フルオロメチルフェニル） −１，２，３，６−テトラ
ヒドロビリジンヒドロクロリド（実施例１）、 １−（２−（３−ピリジル）エチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テト２ヒ
ドロピリジンヒドロクロリド（実施例２）、 １−（２−（４−ピリジル）エチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジンヒドロクロリド（実施例３）、 １−（２−（６−メチル−２−ピリジル）−４−（３−
）１ｊフルオロメチルフエニル）−エチル） −１，２
，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリ）４（実
施例４）、 ４−（２−（４−（３−）リフルオロメチルフェニル）
−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）
エチル）ピリジン１−オキシドヒドロクロリド（実施例
５）、 １−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロビリジンヒドロクロリド（実施例６）、 １−（２−（２−す′メチル）エチル）−４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジンヒドロクロリＰ（実施例７）。
この表から、本発明の化合物は無食欲活性が大きく、毒
性が小さいことが明らかであろう。
性が小さいことが明らかであろう。
また、ある化合物の場合は参照の化合物よシ治療係数が
優れていることが分る。
優れていることが分る。
生化学的見地からすると、本発明の４−（３−トリフル
オロメチルフェニル） −１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジンおよびその塩は作用機構において、フエンフ
ラミンおよびその誘導体とは異なる。すなわち、本発明
の化合物はセロトニ５ンの後シナグシス受容体に対する
親オ毘、性が非常に良く、前シナプシス機構、たと２え
ばセロトニン解放（７エン７ラミンの如き）についての
作用が非常に弱い。すなわち、本発明の化合物は無食欲
活性が非常に大きく、副作用が少ない。
オロメチルフェニル） −１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジンおよびその塩は作用機構において、フエンフ
ラミンおよびその誘導体とは異なる。すなわち、本発明
の化合物はセロトニ５ンの後シナグシス受容体に対する
親オ毘、性が非常に良く、前シナプシス機構、たと２え
ばセロトニン解放（７エン７ラミンの如き）についての
作用が非常に弱い。すなわち、本発明の化合物は無食欲
活性が非常に大きく、副作用が少ない。
特に、本発明の化合物は中枢レベルにおいてセロトニン
の欠乏を誘発することがない。したがって、本発明の化
合物を長期に使用しても中枢レベルに副作用を誘発する
おそれもない。
の欠乏を誘発することがない。したがって、本発明の化
合物を長期に使用しても中枢レベルに副作用を誘発する
おそれもない。
表■はセロトニンの脳内比を参照例と比較して示してい
る。この判定はＤｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａａｏｌ。
る。この判定はＤｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａａｏｌ。
１９７Ｏｒ ３９ ｒ ６５３ （Ｃｕｒｚｏｎ ａ
ｎｄ Ｇｒｅｅｎ）に従い、投与２時間後におζなゎれ
た。参照例としてはフェンフルラミンを用いた。
ｎｄ Ｇｒｅｅｎ）に従い、投与２時間後におζなゎれ
た。参照例としてはフェンフルラミンを用いた。
表１．■
実施例１ 腹腔内 １゜６２５ ９３ ±７１／
３．２５ ８５ ±１／／ ７，
５ ｇＢ −±９，１゜実施例２ 口 経
２．０ １１３ ±５実施例３ 日 経 ２．
５ １３２°０±７／／ ５．０ １３４
°０±２／Ｉ １０．０ １２６° ±５実施
例４ 口 軽 ・５．６９ １１９ ±６フエン
フルラミン 腹腔内７．５ ５３°０ ±４日
経 ８．０ ７５°０ ± ５（注）
０ 有効 Ｐ（Ｑ。ｏ５ ００ 有効 Ｐ（０，０１ この表■から、本発明の化合物は無食欲性ＩＤ５０よシ
多い投与量でもセロトニンの脳内比が減少しないが、フ
ェンフルラミンの場合は脳セロトニンの著るしい減少が
見られる。
３．２５ ８５ ±１／／ ７，
５ ｇＢ −±９，１゜実施例２ 口 経
２．０ １１３ ±５実施例３ 日 経 ２．
５ １３２°０±７／／ ５．０ １３４
°０±２／Ｉ １０．０ １２６° ±５実施
例４ 口 軽 ・５．６９ １１９ ±６フエン
フルラミン 腹腔内７．５ ５３°０ ±４日
経 ８．０ ７５°０ ± ５（注）
０ 有効 Ｐ（Ｑ。ｏ５ ００ 有効 Ｐ（０，０１ この表■から、本発明の化合物は無食欲性ＩＤ５０よシ
多い投与量でもセロトニンの脳内比が減少しないが、フ
ェンフルラミンの場合は脳セロトニンの著るしい減少が
見られる。
本発明の化合物の後シナプシスセロトニン受容体に対す
る親和性はＭｏ１ｅｃ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 １９
７９ ＋１６ ＋ ６８７ （’Ｐｅｒｏｕｔｋａ ｅ
ｔ ８ｎｙｄｅｒの方法によって判定したビすなわち、
う、トの皮質膜に本発明の化合物の存在下で一定濃度の
３Ｈ−セロトニンを培養する方法である。
る親和性はＭｏ１ｅｃ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 １９
７９ ＋１６ ＋ ６８７ （’Ｐｅｒｏｕｔｋａ ｅ
ｔ ８ｎｙｄｅｒの方法によって判定したビすなわち、
う、トの皮質膜に本発明の化合物の存在下で一定濃度の
３Ｈ−セロトニンを培養する方法である。
表■は本発明の５種の化合物がセロトニン受容体（ＩＣ
５０）への結合の５０％抑制を与えるモル濃度、すなわ
ち、これら化合物が３Ｈ−セロトニンのその受容体への
結合を仲介する能力を測定したものである。フェンフラ
ミンは参照化合物として使用されている。
５０）への結合の５０％抑制を与えるモル濃度、すなわ
ち、これら化合物が３Ｈ−セロトニンのその受容体への
結合を仲介する能力を測定したものである。フェンフラ
ミンは参照化合物として使用されている。
表゛■
表■から本発明の化合物が後シナ！シスセロトミン受容
体への親和力が非常に大きく、これに対し、参照化合物
は可成シ弱いことが分る。
体への親和力が非常に大きく、これに対し、参照化合物
は可成シ弱いことが分る。
構造式Ｉの化合物は毒性が弱く薬剤として有用である。
したがって、本発明の他の目的は有効成分として、４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン（構造式（■）〕およびその薬
理的に許専し得る酸付加塩を含む薬剤を提供することで
ある。
（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン（構造式（■）〕およびその薬
理的に許専し得る酸付加塩を含む薬剤を提供することで
ある。
本発明の薬剤は日経、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経
皮的又は直腸投与によシ、通常の薬用担体との混合物で
所定の投与単位で動物又はヒトに施し、肥満症の治療に
役立てることができる。
皮的又は直腸投与によシ、通常の薬用担体との混合物で
所定の投与単位で動物又はヒトに施し、肥満症の治療に
役立てることができる。
この投与単位はタゾレット、カプセル、粉体、粒体、溶
液、懸濁物等の形で日経用にして、あるいは舌下用、皮
下用、直腸用等として適当な投与単位を形成することが
できる。
液、懸濁物等の形で日経用にして、あるいは舌下用、皮
下用、直腸用等として適当な投与単位を形成することが
できる。
所望の無食欲効果を得るためには１日当シ体重ｉｋｇ当
、１ ｏ、 ｉ〜１００ｍｙの間でその有効成盆を変化
させることかできよう。各投与単位は有効成分を１〜５
０１１９含むようにして、薬剤担体との混合物として形
成し得る。この投与単位は１日、１〜４回に分けて与え
ることができようＯ この薬剤組成物を錠剤として用いるときは、この有効成
分を、ゼラチン、でん粉、ラフ） −ス、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、アラビアゴム等と混合して用い
ることもでき、この錠剤にシロ糖等でコーテングし、又
はその活性が遅効的となり、所定の量の活性成分を連続
的に解放させるようにしてもよい。
、１ ｏ、 ｉ〜１００ｍｙの間でその有効成盆を変化
させることかできよう。各投与単位は有効成分を１〜５
０１１９含むようにして、薬剤担体との混合物として形
成し得る。この投与単位は１日、１〜４回に分けて与え
ることができようＯ この薬剤組成物を錠剤として用いるときは、この有効成
分を、ゼラチン、でん粉、ラフ） −ス、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、アラビアゴム等と混合して用い
ることもでき、この錠剤にシロ糖等でコーテングし、又
はその活性が遅効的となり、所定の量の活性成分を連続
的に解放させるようにしてもよい。
又、カプセルは有効成分を希釈剤とともに混合し、この
混合物を軟質又は硬質のカプセル中に注ぐことによって
得られる。
混合物を軟質又は硬質のカプセル中に注ぐことによって
得られる。
シロップ又はエリキシール剤の形にするときハせ味刺、
メチル１４ラペン、プロビルパラペン等の防腐斎ト、芳
香料、着色剤等を添加することもできよう。
メチル１４ラペン、プロビルパラペン等の防腐斎ト、芳
香料、着色剤等を添加することもできよう。
水分散性粉体又は粒体として、分散剤、濡れ改良剤、ポ
リビニルピロリドンの如き懸濁剤、甘味料、芳香料等を
含めることもできる。
リビニルピロリドンの如き懸濁剤、甘味料、芳香料等を
含めることもできる。
直腸投与のために、腸内温度で溶ける結合剤たとえばコ
コアバター、−リエチレングリコールを用いて生薬をつ
くることもできる。
コアバター、−リエチレングリコールを用いて生薬をつ
くることもできる。
避腸投与のため、水性懸濁液、等張性塩溶液又は滅菌注
射液等で、分散剤又は濡れ改良剤たと、ｔばプロビレン
グリコール又はブチレングリコール等を含むものを用い
ることもできる。
射液等で、分散剤又は濡れ改良剤たと、ｔばプロビレン
グリコール又はブチレングリコール等を含むものを用い
ることもできる。
有効成分は担体、添加剤等とともにマイクロカプセル化
してもよい。
してもよい。
本発明の化合物はその他の活性成分、たとえば精神安定
剤、抗うつ病剤、脂肪血又は糖尿抑制剤等の肥満病の治
療に有益な薬剤を添加して用いることもできよう。
剤、抗うつ病剤、脂肪血又は糖尿抑制剤等の肥満病の治
療に有益な薬剤を添加して用いることもできよう。
実施例１
４− （３−） ＩＪフルオロメチルフェニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロビリジン７、２ ｙ−、トリ
エチルアミン６．４．Ｐ、２−（２−クロロエチル）ピ
リジヒドロクロリＰ５．６３／−ｅエタノール。
２，３，６−テトラヒドロビリジン７、２ ｙ−、トリ
エチルアミン６．４．Ｐ、２−（２−クロロエチル）ピ
リジヒドロクロリＰ５．６３／−ｅエタノール。
５０ｍ１中に添加した混合物を還流下で２４時間加熱し
たのち、これを濃縮、乾燥させた。この残液をジエチル
エーテル３００ＷＬｌで取シ上げ、ろ過し、溶液を５０
ｄの水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
たのち、これを濃縮、乾燥させた。この残液をジエチル
エーテル３００ＷＬｌで取シ上げ、ろ過し、溶液を５０
ｄの水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
次に塩化水のインプロ・９ノール溶液を用いて酸性化し
、析出物７？を得た。これをエタノール１５０ばから結
晶させ、１−（２−（２−ピリジル）エチル）−４−（
３−ｉｌ；ｙルオロメチルフェニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド５？を得た。そ
の融点は２０６〜２．０８℃であった。
、析出物７？を得た。これをエタノール１５０ばから結
晶させ、１−（２−（２−ピリジル）エチル）−４−（
３−ｉｌ；ｙルオロメチルフェニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド５？を得た。そ
の融点は２０６〜２．０８℃であった。
実施例２
（ａ） ｐ−二トロフェニル３−ヒ１７ シル−アセ
テートｘｘ、３ｙ、４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル） −１，２，３，６−テトラヒドロピリジン１０
７をエタノール１５０ｄ中に懸濁させたものを室温で１
時間攪拌したのち、これを減圧下で濃縮した。この残渣
をジエチルエーテル中に溶かし、その溶液を水で洗った
のち、水酸化ナトリウム、さらに水で洗浄し、硫酸ナト
リウム無水物上で乾燥させ、濃縮した。その結果、１−
（３−ピリジルアセチル）−４−（３−）リフルオロメ
チルフェニル） −１，２，３，６−テトラヒドロげリ
ジン（８？）を油状物として得た。
テートｘｘ、３ｙ、４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル） −１，２，３，６−テトラヒドロピリジン１０
７をエタノール１５０ｄ中に懸濁させたものを室温で１
時間攪拌したのち、これを減圧下で濃縮した。この残渣
をジエチルエーテル中に溶かし、その溶液を水で洗った
のち、水酸化ナトリウム、さらに水で洗浄し、硫酸ナト
リウム無水物上で乾燥させ、濃縮した。その結果、１−
（３−ピリジルアセチル）−４−（３−）リフルオロメ
チルフェニル） −１，２，３，６−テトラヒドロげリ
ジン（８？）を油状物として得た。
これをのちの反応に用いた。
（ｂ） リチウムおよび水素化アルミニウム１．７１
を無水ジエチルエーテル３０．−に懸濁させたものに、
１−、（３−ピリジルアセチル）−４−（３−トリフル
オロメチルフェニル） −１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン８ｔの懸濁液を滴下した。温度を２５℃以下
に保ちながら反応混合物を１時間攪拌し、水を徐々に添
加した。これをろ過したのち、その有機溶液をイソグロ
ックノール中の塩化水素飽和溶液で酸性化した。その結
果、得られた析出物（７Ｉｉ−）をイソグロックノール
：エタノール＝１４：１の混合溶液から析出させ、１−
（２−（３−ピリジル）−エチル）−４−（３−ト’）
フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロビリジンヒＰロクロリド５ＩｉＩ−を得た。その融
点゛は２１７〜２１９℃であった。
を無水ジエチルエーテル３０．−に懸濁させたものに、
１−、（３−ピリジルアセチル）−４−（３−トリフル
オロメチルフェニル） −１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン８ｔの懸濁液を滴下した。温度を２５℃以下
に保ちながら反応混合物を１時間攪拌し、水を徐々に添
加した。これをろ過したのち、その有機溶液をイソグロ
ックノール中の塩化水素飽和溶液で酸性化した。その結
果、得られた析出物（７Ｉｉ−）をイソグロックノール
：エタノール＝１４：１の混合溶液から析出させ、１−
（２−（３−ピリジル）−エチル）−４−（３−ト’）
フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロビリジンヒＰロクロリド５ＩｉＩ−を得た。その融
点゛は２１７〜２１９℃であった。
実施例３
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３
，６−テトラヒドロピリジン７．２１Ｐ、４−ビニルピ
リノン３．２７−、酢酸０．５−および９５チエタノー
ル５０１１１７の混合物を還流下で６時間加熱し、つい
で濃縮、乾燥させた。この残渣をアセトン１．ＯＯｄ中
に溶解させ、木炭上でろ過させた。この溶液をイソグロ
ノ４ノール中の塩化水素で酸性化し、１−（２−（４−
ピリジル）エチル）−４−（３−）！Ｊリフルオロメチ
ルフェニル −１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
ヒドロクロリド６ｉ！−を得た。これをイソプロ・９ノ
ールから結晶化させ、精製物５．５ノを得た。そのもの
の融点は２４０〜２４５℃であった。
，６−テトラヒドロピリジン７．２１Ｐ、４−ビニルピ
リノン３．２７−、酢酸０．５−および９５チエタノー
ル５０１１１７の混合物を還流下で６時間加熱し、つい
で濃縮、乾燥させた。この残渣をアセトン１．ＯＯｄ中
に溶解させ、木炭上でろ過させた。この溶液をイソグロ
ノ４ノール中の塩化水素で酸性化し、１−（２−（４−
ピリジル）エチル）−４−（３−）！Ｊリフルオロメチ
ルフェニル −１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
ヒドロクロリド６ｉ！−を得た。これをイソプロ・９ノ
ールから結晶化させ、精製物５．５ノを得た。そのもの
の融点は２４０〜２４５℃であった。
実施例４
実施例１と同様にして、４−（３−）リフルオロメチル
フェニル） −１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
５．７？をエタノールＧＱｍｌ中のトリエチルアミン７
、５ ｍｌの存在下で２−（：２−クロロエチル）−６
−メチルピリジンヒドロクロリド５．２ノと還流下で１
８時間反応させ、１−（２−（６−メチル−２−ピリジ
ル）エチル）−４−（３−） ＩＪリフルオロメチルフ
ェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロ
クロリド３．５７ ｔ−得た。そのものの融点は２０７
〜２１０℃であった。
フェニル） −１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
５．７？をエタノールＧＱｍｌ中のトリエチルアミン７
、５ ｍｌの存在下で２−（：２−クロロエチル）−６
−メチルピリジンヒドロクロリド５．２ノと還流下で１
８時間反応させ、１−（２−（６−メチル−２−ピリジ
ル）エチル）−４−（３−） ＩＪリフルオロメチルフ
ェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロ
クロリド３．５７ ｔ−得た。そのものの融点は２０７
〜２１０℃であった。
実施例５
実施例３と同様にして、４− （３−） ＋） フルオ
ロメチルフェニル） −１，２，３，６−テト２ヒドロ
ピリジン１５．７ノを４−ビニルぎりジン１−オキシド
（ｎ−ペンチルアルコール２５ｄ中に溶解したもの）２
．５ｊ’と還流下で２４時間反応させ、４−（２−（４
−（３−１リフルオロメチルフエニル） −１，２，３
，６−テトラヒドロぎりビー１−イル）エチル）ピリジ
ン１−オキシドヒドロクロリド３．５１を得た。そ−の
融点は１５８−１６０℃であった。
ロメチルフェニル） −１，２，３，６−テト２ヒドロ
ピリジン１５．７ノを４−ビニルぎりジン１−オキシド
（ｎ−ペンチルアルコール２５ｄ中に溶解したもの）２
．５ｊ’と還流下で２４時間反応させ、４−（２−（４
−（３−１リフルオロメチルフエニル） −１，２，３
，６−テトラヒドロぎりビー１−イル）エチル）ピリジ
ン１−オキシドヒドロクロリド３．５１を得た。そ−の
融点は１５８−１６０℃であった。
実施例６
（ａ）４−（３−）＋７フルオロメチルフエニル）−１
，２，３，６−テトラヒドロピリジン７．５ｙ−、トリ
エチルアミン４．６４（塩化メチレン４９ｍＡりの溶液
に１−ナフチルアセチルクロリド６．７５．１％（メチ
レンクロリド３０ｄ溶液）を０℃で滴下し、その混合物
を攪拌下で０℃で２時間反応させ、ついで水を加えた。
，２，３，６−テトラヒドロピリジン７．５ｙ−、トリ
エチルアミン４．６４（塩化メチレン４９ｍＡりの溶液
に１−ナフチルアセチルクロリド６．７５．１％（メチ
レンクロリド３０ｄ溶液）を０℃で滴下し、その混合物
を攪拌下で０℃で２時間反応させ、ついで水を加えた。
その有機相を分離し、多数回水洗し、減圧下で濃縮して
粗製品１１ｙ−を得た。これｔ−９５％エタノールカ１
ら結晶イヒさせ、１−（１−ナフチルアセチル）４−（
３−トリフルオロメチルフエニ／ｌ−） −Ｌ２ｔ３＋
６−テトラヒドロピリジン（融点１３７−１４０℃）８
ｆを得た。
粗製品１１ｙ−を得た。これｔ−９５％エタノールカ１
ら結晶イヒさせ、１−（１−ナフチルアセチル）４−（
３−トリフルオロメチルフエニ／ｌ−） −Ｌ２ｔ３＋
６−テトラヒドロピリジン（融点１３７−１４０℃）８
ｆを得た。
（ｂ） リチウムおよび水素化アルミニウム１，２？
、無水ジエチルエーテル３０ｍＡ’からなる混合物に、
無水ジエチルエーテル１００ｉＡ！に１−（１−ナフチ
ルアセチル）−４−（３−）’リフルオロメチルフェニ
ル） −１，２，３１６−テトラヒドロピリジン７．５
ｔを懸濁させたものを２５−３０℃で滴下した。その混
合物を室温で２時間攪拌し、過剰のリチウムおよび′水
素イヒアルミニウムを水で消失させ、水相を除去した。
、無水ジエチルエーテル３０ｍＡ’からなる混合物に、
無水ジエチルエーテル１００ｉＡ！に１−（１−ナフチ
ルアセチル）−４−（３−）’リフルオロメチルフェニ
ル） −１，２，３１６−テトラヒドロピリジン７．５
ｔを懸濁させたものを２５−３０℃で滴下した。その混
合物を室温で２時間攪拌し、過剰のリチウムおよび′水
素イヒアルミニウムを水で消失させ、水相を除去した。
エーテル相を水洗し、無水硫酸す） ＩＪウム上で乾燥
させ、減圧下で濃縮させた。この残渣をイソプロ・ぐノ
ールで取シ上げその溶液を塩化水素のイングロノノール
溶液で処理し、析出物を１ｆｉＩｌエタノールから３回
結晶化させた。その結果、１−（２−（１−ナフチル）
−エチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロ
リド（融点２３８〜２４０℃） ３．５ ｆを得た。
させ、減圧下で濃縮させた。この残渣をイソプロ・ぐノ
ールで取シ上げその溶液を塩化水素のイングロノノール
溶液で処理し、析出物を１ｆｉＩｌエタノールから３回
結晶化させた。その結果、１−（２−（１−ナフチル）
−エチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロ
リド（融点２３８〜２４０℃） ３．５ ｆを得た。
実施例７
（、） 実施例６（ａ）と同様にし１．４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル） −１１２，３１６−ｆ
）ラヒドロピリジン７１Ｆを２−ナフチルアセチルクロ
リド６．１５７と、メチレンクロ１ノド中のトリエチル
アミン４．１５ｔの存在下で反応させ、１−（２−ナフ
チルアセチル）−４−（３−）リフルオロメチルフェニ
ル） −１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（融点
ｘｚ５−１３ｏ℃）９？を得た〇 （ｂ） 実施例６（ｂ）と同様にして、上記生成物を
リチウムおよび水素化アルミニウム１．５ｙ−で還元し
、１−（２−（・２−ナフチル）エチル）−４−（３−
）リフルオロメチルフェニル）−ｉ １２１３１６−
テ）ジヒドロピリジンヒドロクロ１ノド（融点２５５−
２６０℃） ５．５１！−を得た。
リフルオロメチルフェニル） −１１２，３１６−ｆ
）ラヒドロピリジン７１Ｆを２−ナフチルアセチルクロ
リド６．１５７と、メチレンクロ１ノド中のトリエチル
アミン４．１５ｔの存在下で反応させ、１−（２−ナフ
チルアセチル）−４−（３−）リフルオロメチルフェニ
ル） −１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（融点
ｘｚ５−１３ｏ℃）９？を得た〇 （ｂ） 実施例６（ｂ）と同様にして、上記生成物を
リチウムおよび水素化アルミニウム１．５ｙ−で還元し
、１−（２−（・２−ナフチル）エチル）−４−（３−
）リフルオロメチルフェニル）−ｉ １２１３１６−
テ）ジヒドロピリジンヒドロクロ１ノド（融点２５５−
２６０℃） ５．５１！−を得た。
実施例８
実施例１と同様にして４−（３−）リフルオロメチルフ
ェニル） −１，２，３，６−テトラヒドロピリジンと
、４−（２−クロロエチル）ビリシン、４−（３−１０
ログロビル）ピリジン、４−（４−クロロブチル）ピリ
ジン、２−（２−クロロ−１−メチルエチル）ピリジン
、２−（２−クロロ−２−メチルエチル’） ぎり−／
ン、４−（３−クロロゾロビル） −ビリジン１−オキ
シドおよび４−（４−クロロエチル）ピリジン１−オキ
シドとそれぞれ反応させ、その結果、下記化合物を得た
。
ェニル） −１，２，３，６−テトラヒドロピリジンと
、４−（２−クロロエチル）ビリシン、４−（３−１０
ログロビル）ピリジン、４−（４−クロロブチル）ピリ
ジン、２−（２−クロロ−１−メチルエチル）ピリジン
、２−（２−クロロ−２−メチルエチル’） ぎり−／
ン、４−（３−クロロゾロビル） −ビリジン１−オキ
シドおよび４−（４−クロロエチル）ピリジン１−オキ
シドとそれぞれ反応させ、その結果、下記化合物を得た
。
１−（２−（４ニピリジル）エチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル） −１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジンヒドロクロリド；１−（３−（４−ピリ
ジル）ｆロピルｌ−４−（３−）！Ｊフルオロメチルフ
ェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒド
ロクロリド； １−（４−（４−ビリゾル）ブチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロぎりノンヒドロクロリド；１−（２−（２−ピリジ
ル）ゾロビル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロク
ロリド； １−（１−メチル−２−（２−ピリジル）エチル）−４
−（３−）リフルオロメチルフエニｋ ） −Ｌ２＋３
＋６− テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； ４−（３−（４−（３−）リフルオロメチルフェニル）
−１，２，３，６−テトラヒドロビリドー１−イル）
ゾロビル）ピリジン１−オキシドζドロクロリド； ４− （４−（４−（３−）リフルオロメチルフェニル
） −１，２，３，６−テトラヒドロヒｌＪ）’−１−
イル）ブチル）ビリノン１−オキシドヒドロクロリド。
フルオロメチルフェニル） −１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジンヒドロクロリド；１−（３−（４−ピリ
ジル）ｆロピルｌ−４−（３−）！Ｊフルオロメチルフ
ェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒド
ロクロリド； １−（４−（４−ビリゾル）ブチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロぎりノンヒドロクロリド；１−（２−（２−ピリジ
ル）ゾロビル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロク
ロリド； １−（１−メチル−２−（２−ピリジル）エチル）−４
−（３−）リフルオロメチルフエニｋ ） −Ｌ２＋３
＋６− テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； ４−（３−（４−（３−）リフルオロメチルフェニル）
−１，２，３，６−テトラヒドロビリドー１−イル）
ゾロビル）ピリジン１−オキシドζドロクロリド； ４− （４−（４−（３−）リフルオロメチルフェニル
） −１，２，３，６−テトラヒドロヒｌＪ）’−１−
イル）ブチル）ビリノン１−オキシドヒドロクロリド。
同様にして４−（３−）リフルオロメチルフェニル）
−１，２，３，６−テトラヒドロヒリシンヲ１− （２
−１０ロエチル）ナフタレン、１−（３−クロロゾロビ
ル）ナフタレン、１−（４−クロロプチル）す７タレン
、２−（２−’ロロエチル）ナフタレン、２−（３−ク
ロロゾロビル）−ナフタレン、２−（４−り０ロクチル
）ナフタレンおよび２−（２−クロロゾロビル）ナフタ
レンとそれぞれ反応させて下記化合管を得た。
−１，２，３，６−テトラヒドロヒリシンヲ１− （２
−１０ロエチル）ナフタレン、１−（３−クロロゾロビ
ル）ナフタレン、１−（４−クロロプチル）す７タレン
、２−（２−’ロロエチル）ナフタレン、２−（３−ク
ロロゾロビル）−ナフタレン、２−（４−り０ロクチル
）ナフタレンおよび２−（２−クロロゾロビル）ナフタ
レンとそれぞれ反応させて下記化合管を得た。
１−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル） −１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジンヒドロクロリド；１−（３−（１−す７
チル）ゾロビル）−４−（３−）！Ｊフルオロメチルフ
ェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒド
ロクロリド； １−（４−（１−ナフチル）ブチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル） −１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジンヒドロクロリド；１−（２−（２−ナフ
チル）エチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル） −１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロ
クロリド；１−（３−（２−す７チル）ｆロピル）−４
−（３−） ＩＪフルオロメチルフェニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−（４−（２−ナフチル）ｆチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６一テト５ヒ
ドロピリジンヒドロク日リド；１−（１−メチル−２−
ナフチル）エチル）−４−（３−） ＩＪフルオロメチ
ルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
ヒドロクロリド。
フルオロメチルフェニル） −１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジンヒドロクロリド；１−（３−（１−す７
チル）ゾロビル）−４−（３−）！Ｊフルオロメチルフ
ェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒド
ロクロリド； １−（４−（１−ナフチル）ブチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル） −１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジンヒドロクロリド；１−（２−（２−ナフ
チル）エチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル） −１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロ
クロリド；１−（３−（２−す７チル）ｆロピル）−４
−（３−） ＩＪフルオロメチルフェニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリド； １−（４−（２−ナフチル）ｆチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６一テト５ヒ
ドロピリジンヒドロク日リド；１−（１−メチル−２−
ナフチル）エチル）−４−（３−） ＩＪフルオロメチ
ルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
ヒドロクロリド。
実施例９
実施例６（ａ）と同様にして、４−（３−）リフルオロ
メチルフェニル） −１，２＋３．６−テ） ラヒドロ
ビリジン〆、２−ピリジルアセチルクロリ′ド、３−（
２−ピリジル）−ゾロぎオニルクロリド、１−ナフチル
アセチルクロリド、２−（１−ナフチル）ゾロピオニル
クロリド、２−ナフチルアセチルクロリドおよび２−（
２−す７チル）プロピオニルクロリＰとメチレンクロリ
ド中でそれぞれ反応させ、下記化合物を得た。
メチルフェニル） −１，２＋３．６−テ） ラヒドロ
ビリジン〆、２−ピリジルアセチルクロリ′ド、３−（
２−ピリジル）−ゾロぎオニルクロリド、１−ナフチル
アセチルクロリド、２−（１−ナフチル）ゾロピオニル
クロリド、２−ナフチルアセチルクロリドおよび２−（
２−す７チル）プロピオニルクロリＰとメチレンクロリ
ド中でそれぞれ反応させ、下記化合物を得た。
１−（２−ピリジルアセチル） −４’−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル） −１，２，３，６−ｆトラヒ
ドロビリノン； １−（３−（２−ピリゾル）プロピオニル）−４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロビリジン；１−（１−ナフチルアセチル）−
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｌ２＋Ｌ６
〜テトラヒドロビリシン； １ ＝ （３’−（１−ナフチル）プロピオニル）−４
−（３−） リフルオロメチルフェニル）＝１．２，３
．６−テトラヒドロピリジン；１−（２−ナフチルアセ
チル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル） −
１，２，３，６−テトラヒドロビリジンおよび １−（３−（２−ナフチル）プロピオニル）−４−（３
−ＩＪｙルオ四メデメチルフェニル１．２．３．６−テ
トラヒドロピリジン。
ルオロメチルフェニル） −１，２，３，６−ｆトラヒ
ドロビリノン； １−（３−（２−ピリゾル）プロピオニル）−４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロビリジン；１−（１−ナフチルアセチル）−
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｌ２＋Ｌ６
〜テトラヒドロビリシン； １ ＝ （３’−（１−ナフチル）プロピオニル）−４
−（３−） リフルオロメチルフェニル）＝１．２，３
．６−テトラヒドロピリジン；１−（２−ナフチルアセ
チル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル） −
１，２，３，６−テトラヒドロビリジンおよび １−（３−（２−ナフチル）プロピオニル）−４−（３
−ＩＪｙルオ四メデメチルフェニル１．２．３．６−テ
トラヒドロピリジン。
（ｂ） 実施例６（ｂ）と同様にして上記の得られた
生成物をリチウムおよび水素化アルミニウムを用いて還
元させた。
生成物をリチウムおよび水素化アルミニウムを用いて還
元させた。
その結果下記化合物を得た。
１−（２−（２−ピリジル）エチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロビリノンヒドロクロリド；１−（３−（２−ピリジ
ル）プロビル）−４−（３−）！Ｊフルオロメチルフェ
ニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロ
クロリド； １−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル） −１，２；３．６−テト２
ヒドロピリジンヒトａクロリド；１−（３−（１−ナフ
チル）プロビル）−４−（３−）！Ｊフルオロメチルフ
ェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒド
ロクロリド； １−（，２−（２−ナフチル）エチル）−４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジンヒドロクロリドおよび１−（３−（２−
ナフチル）プロビル）−４−（３−）！ｊフルオロメチ
ルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
ヒドロクロリドＯ 実施例１０ 実施例１〜９の製品を含む下記組成のものを攪拌混合し
、ついで硬質ゼラチンカプセルに梼大してカプセルを得
た。
フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロビリノンヒドロクロリド；１−（３−（２−ピリジ
ル）プロビル）−４−（３−）！Ｊフルオロメチルフェ
ニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロ
クロリド； １−（２−（１−ナフチル）エチル）−４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル） −１，２；３．６−テト２
ヒドロピリジンヒトａクロリド；１−（３−（１−ナフ
チル）プロビル）−４−（３−）！Ｊフルオロメチルフ
ェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンヒド
ロクロリド； １−（，２−（２−ナフチル）エチル）−４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジンヒドロクロリドおよび１−（３−（２−
ナフチル）プロビル）−４−（３−）！ｊフルオロメチ
ルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
ヒドロクロリドＯ 実施例１０ 実施例１〜９の製品を含む下記組成のものを攪拌混合し
、ついで硬質ゼラチンカプセルに梼大してカプセルを得
た。
活性物質 １５ フラクトース、
１２０ ｍｆマグネシウムステ
アレート ５ ｍｇ実施例１′１ 実施例１〜９の製品を粒径０．４ ｔｒｒｍ以下に粉砕
し、これを下記の成分とともに混合、加圧して錠剤を得
た。
１２０ ｍｆマグネシウムステ
アレート ５ ｍｇ実施例１′１ 実施例１〜９の製品を粒径０．４ ｔｒｒｍ以下に粉砕
し、これを下記の成分とともに混合、加圧して錠剤を得
た。
活性物質 ２０Ｗｖラクトース
１００ り微結晶化セルロース
３０ り乾燥トウモロコシでん粉４０１１
？ マグネシウムステアレート ５ りな
お、同様にして、活性物質４０グを含む錠剤を得た。
１００ り微結晶化セルロース
３０ り乾燥トウモロコシでん粉４０１１
？ マグネシウムステアレート ５ りな
お、同様にして、活性物質４０グを含む錠剤を得た。
実施例１２
実施例１１と同様にして、下記組成の錠剤を得たＯ
活性物質 ５０１９ラクトース
９５ ダトウモロコシでん粉
１００ ηタルク
４．５２ηマグネシウムステアレート０．５η 実施例１３ 下記組成の生薬を得た。
９５ ダトウモロコシでん粉
１００ ηタルク
４．５２ηマグネシウムステアレート０．５η 実施例１３ 下記組成の生薬を得た。
活性物質 ５０ フラクトース
２５０ η生薬′ｆｆ：１．７ ｙ
−にするための錠剤すなわち、活性物質全ラクトースと
混合し、この混合物を溶融錠剤中に懸濁させ、ついで、
これを冷却型に注入し、１．７ｙ−の生薬を得た。
２５０ η生薬′ｆｆ：１．７ ｙ
−にするための錠剤すなわち、活性物質全ラクトースと
混合し、この混合物を溶融錠剤中に懸濁させ、ついで、
これを冷却型に注入し、１．７ｙ−の生薬を得た。
出願人代理人 弁理士 鈴 江９武 彦特許庁長官
若 杉 和 夫 殿 １．事件の表示 特願昭５８−１４９５１３号 事件との関係 特許出願人 サノフイ ４、代理人 昭和５８年１１月２９日 ６ 補正の対象 明細書 ７、補正の内容 別紙の通シ 明細書の浄書（内容に変更なし）
若 杉 和 夫 殿 １．事件の表示 特願昭５８−１４９５１３号 事件との関係 特許出願人 サノフイ ４、代理人 昭和５８年１１月２９日 ６ 補正の対象 明細書 ７、補正の内容 別紙の通シ 明細書の浄書（内容に変更なし）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 下記構造式、 （但し、Ｒは非置換又は炭素数１〜４のアルキル基置換
ピリジル、ピリジル１−オキシド又はす７チル基； Ａ
ｌｋは炭素原子数２−４の直鎖又は分岐状アルキレン基
）で示される４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１１２１３１６−７トラヒドロピリノン又はそる薬
理的許容酸付加塩からなる化合物。 ２、該化合物が４−（２−（４−（３−）リフルオロメ
チルフェニル） −１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ド−１−イル）エチル）ピリジン１−オキシド又はその
薬理的許容酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ３、該化合物が４−（２−（４−（３−）リフルオロメ
チルフェニル） −ｔ １２＋３１６−７ トラヒドロ
ピリド−１−イル）エチル）ピリジン１−オキシドヒド
ロクロリドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、該化合物が１−（２−（２−ピリジル）エチル）−
４−（３−１１フルオロメチルフエニル） −１，２，
３，，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリドである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、該化合物が１−（２−（３−ピリジル）エチル）
−４−（３−） １ｊフルオロメチルフエニル） −１
，２，３，６−テトラヒドロビリジンヒドロクロリドで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、該化合物が１−（２−（４−ピリジル）エチル）−
４−（３−）リフルオロメチルフエ 、ニル） −１，
２，３，６−テトラヒドロピリジンヒドロクロリドであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、該化合物が１−（２−（６−メチル−２−ビリジル
）エチル）−４−（３−）リフルオロメチルフェニル）
−１ｅ２ｅ３Ｔ６− テ） ラヒトロビリジンヒｒ口
多ロリドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、 該化合物が１−（２−（１−ナフチル）エチル）
−４−（３−）１７フルオロメチルフエニル） −１，
２，３，６−テトラヒドロビリジンヒドロクロリドであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、該化合物が１−（２−（２−ナフチル）エチル）−
４−（３−）リフルオロメチルフェニル） −１，２，
３，６−テトラヒドロビリジンヒドロクロリドである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、 下記構造式、 ＣＦ。 かうする４−（３−）リフルオロメチル−７エ二ル）
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンｅ 一般式Ｘ
−Ｒ（但しＲは非置換又は炭素数１〜４のアルキル基置
換ピリジル、ビリゾル１−オキシド又はナフチル基；Ｘ
は炭素数１〜４のクロロ−、ブロモ−、ヨードアルキル
基又は吸電子性基、又はＲが置換ナフチル基以外の場合
は非置換又は１ないし２メ。チル基置換、又はエチル基
置換ビニル基）と、有機溶媒中で、温度２０〜２００℃
で反応させ、又はこれによシ得られた生成物を薬理的に
許容し得る酸付加塩に変換させることを特徴とする下記
構造式、 ｃｒ。 （但し、Ｒは非置換又社炭素数１〜４のアルキル基置換
ピリジル、ピリジル１−オキシド又はナフチル基； Ａ
ｌｋは炭素原子数２−４の直鎖又は分岐状アルキレン基
）で示される４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はその薬
理的許容酸付加塩からなる化合物の製造方法０ １１、 有機溶媒が炭素原子数１〜６の脂肪族アルコ
ールでおる特許請求の範囲第１０項記載の製造方法。 １２、下記構造式、 ＯＦ。 （但し、ｎは１〜４の整数）を水素化アルミニウム又は
リチウムおよび水素化アルミニウムの錯体によシネ活性
有機溶媒中で０℃ないし該有機溶媒の沸点の温度下で還
元し、又はこの還元で得られた生成物を薬理的に許容し
得る酸付加塩に変換させることを特徴とする特許請求の
範囲第１０項記載の４−（３−）リフルオロメチルフェ
ニル） −１，２，３，６−テトラヒドロヒリシン１ ＣＦ。 （但し、ｎは１〜４の整数）およびその薬理的許容酸付
加塩の製造方法。 １３、還元剤がＬｉＡｆｆｉ、である特許請求の範囲第
１２項記６載の製造方法０ １４、化合物、 ＣＦ。 が、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２
，３，６−テトラヒドロピリジン、ＣＦ３ をＲ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＯＨからなるカルゲン酸
誘導体と、有機溶媒中で温度−１Ｏ℃ないし該溶媒の沸
点で、反応させΣことにより−て得ることを特徴とする
特許請求の範囲第１２項ないし第１３項のいずれかに記
載の製造方法。 １５、 カルデン酸銹導体が塩化物であって、反応を
プロトン受容体の存在下でおこなう特許請求の範囲第１
４項記載の製造方法。 １６、 プロトン受容体がトリエチルアミンである特
許請求の範囲第１５項記載の製造方法。 １７、 カル？ン酸誘導体がｐ−二トロ７工二ルエス
テルである特許請求の範囲第１４項記載の製造方法。 １８、下記構造式、 （但し、Ｒは非置換又は炭素数１〜４のアルキル基置換
ピリジル、ピリツル１−オキシド又はす７チル基； Ａ
ｌｋは炭素原子数２−４の直鎖又は分岐状アルキレンり
で示される４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はその薬理
的許容酸付加塩からなる化合物を有効成分として含む無
食欲誘発剤。 １９、投与単位に形成されている特許請求の範囲第１８
項記載の無食欲誘発剤。 ２０、 −投与単位当シ有効成分、１〜５００１１９ｔ
−製薬担体に混合して形成されている特許請求の範囲第
１９項記載の無食欲誘発剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8214169 | 1982-08-16 | ||
| FR8214169A FR2531707A1 (fr) | 1982-08-16 | 1982-08-16 | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5984865A true JPS5984865A (ja) | 1984-05-16 |
| JPH0557266B2 JPH0557266B2 (ja) | 1993-08-23 |
Family
ID=9276890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58149513A Granted JPS5984865A (ja) | 1982-08-16 | 1983-08-16 | ４−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、その製法および用途 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4521428A (ja) |
| EP (1) | EP0101381B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5984865A (ja) |
| AT (1) | ATE16805T1 (ja) |
| AU (1) | AU562789B2 (ja) |
| CA (1) | CA1245662A (ja) |
| DE (1) | DE3361424D1 (ja) |
| DK (1) | DK169269B1 (ja) |
| ES (1) | ES525358A0 (ja) |
| FI (1) | FI73992C (ja) |
| FR (1) | FR2531707A1 (ja) |
| GR (1) | GR78690B (ja) |
| IE (1) | IE55870B1 (ja) |
| IL (1) | IL69348A (ja) |
| NO (1) | NO161855C (ja) |
| NZ (1) | NZ205269A (ja) |
| PT (1) | PT77205B (ja) |
| YU (1) | YU44750B (ja) |
| ZA (1) | ZA835577B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JP2001507012A (ja) * | 1996-12-23 | 2001-05-29 | サノフィ―サンテラボ | テトラヒドロピリジン誘導体を結晶化する方法及び得られる結晶形 |
| JP2009280581A (ja) * | 1996-12-23 | 2009-12-03 | Sanofi-Aventis | テトラヒドロピリジン誘導体の微粒子形態 |
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| US5618822A (en) * | 1990-05-23 | 1997-04-08 | Sanofi | N-substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2672213B1 (fr) * | 1991-02-05 | 1995-03-10 | Sanofi Sa | Utilisation de derives 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiniques comme capteurs de radicaux libres. |
| FR2690158B1 (fr) * | 1992-04-17 | 1994-07-22 | Sanofi Elf | Nouveau derive arylpiperidinique, procede pour sa preparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
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