JPS6011915B2 - スピロ〔４ｈ−２，３−ジヒドロベンゾピラン（４，５′）オキサゾリン〕−２′−オン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は糖尿病性白内障及び神経病のような真性糖尿病
から生じる特定の慢性合併症の治療に有用な新規スピロ
オキサゾリジンジオン類を製造するための中間体に関す
る。

過去、新規なより効果的な経口糖尿病剤を得るため各種
の試みがなされた。

一般に、これらの努力には新規有機化合物、特にスルホ
ニル尿素の合成及び経口投与したとき実質的に血糖舎量
を低下するそれら化合物の能力の決定が含まれていた。
しかしながら、例えば糖尿病性白内障、神経病及び網膜
症のような糖尿病の慢性合併症の防止または軽減におけ
る有機化合物の効果に関してあまり知られていない。米
国特許第３８２１斑３号は１・３ージオキソーＩＨーベ
ンズ〔ｄ・ｅ〕ーイソキノリン‐２（祖）‐酢酸及びそ
の譲導体のようなアルドース還元酵素抑制剤がこのよう
な病状を治療するのに有用であることを開示している。
このようなアルドース還元酵素抑制剤は酵素、アルドー
ス還元酵素の活性を抑制することにより機能するもので
あり、この酵素は人間その他の動物におけるアルドース
、例えばグルコース及びガラクトースの対応するポリオ
ール、例えばソルビトール及びガラクシトールへの還元
を制御することが主な役割である。このようにして、ガ
ラクトース皿症の患者の水晶体におけるガラクトースの
不都合な堆積及び各種糖尿病患者の水晶体、末梢神経素
及び腎臓におけるソルビトールの不都合な堆積が防止ま
たは低下できる。従ってこのような化合物は特定の慢性
糖尿病合併症、例えば眼に関する性質のものを制御する
ためのアルドース還元酵素抑制剤として治療的価値があ
る。なぜならばこの分野で眼の水晶体中にポリオールが
存在すると白内障を引起し、同時に水晶体の澄明度を失
なう。本発明は慢性的糖尿病合併症を防止または軽減す
るための治療剤として有用な新規なアルドース還元酵素
抑制剤である。下記式で表わされる新規スピローオキサ
ゾリジンジオン類及びその薬学的に適当な塩を製造する
ための中間体である。（式中Ｒ，ないしＲ３は上記定義
のとおりである。）本発明は下記式で表わされる中間体
を提供する。（式中、Ｒ．、Ｒ２及びＲ３は水素または
クロルであり、Ｒ４は炭素原子１〜４個のアルキルであ
る。

〉式１で表わされる化合物を製造する反応順路は反応経
路Ａに示したが、これについて以下説明する。経路Ａ ケトンｌａが先ずシアン化トリアルキルシリル、（Ｒ′
）３ＳＩＣＮと反応して、４ーシアノ−４ートリアルキ
ルシリロキシ誘導体泌が生成される。

この反応に用いる好ましいシアン化トリアルキルシリル
はシアン化トリメチルシリルであるが、各アルキル基中
に１〜４個の炭素原子を有するシアン化トリアルキルシ
リルも使用できる。反応はルイス酸触媒、例えばハロゲ
ン化亜鉛、ハロゲン化アルミニウムまたは三弗化ホウ素
の存在下で行なわれるが、このうちョウ化亜鉛が最も好
ましい。約０〜５０ｑｏの範囲の温度が通常用いられ、
好ましくは約０℃ないし２０℃であり、不活性有機溶媒
、典型的にはジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等中で行なわれる。次い
で、化合物勿は酸とアルコール溶媒Ｒ４０日中で反応さ
せることによりアルキル４−ヒドロキシー４−カルボキ
シィミデート誘導体４に転換される。好適な酸にはハロ
ゲン化水素、特に塩化水素が含まれる。アルコールＲ４
０Ｈは炭素原子１〜４個の低級アルカノールである。反
応は一般に約一１０午０から約２ｙｏの範囲の温度で、
好ましくは約０００から１０℃で行なわれる。４ーヒド
ロキシ−４−カルボキシィミデート誘導体４はまたはケ
トン出発原料ｌａからシアノヒドリソ誘導体＄を経て製
造できる。

誘導体３はケトンを液体シアン化水素と、ピベリジン、
ピリジン等のような塩基の存在下、約００〜５０ｑｏの
温度で、好ましくは約０〜１０℃で、Ｓｂｕｇｈｔｏｎ
、Ｊ．Ｃ．Ｓ．６３、２３７６（１９４１）により記載
された方法に従って反応される。次いで、シアノヒドリ
ンは２から４への転換について前記したようにアルコー
ル溶媒中でハロゲン化水素を用いて４−ヒドロキシ−４
−カルボキシィミデート誘導体４に転換される。シアノ
ヒドリン粉は４−シアノ−４−トリアルキルシリロキシ
誘導体鉾から生成でき、前記したようにハロゲン化水素
及び適当なアルコールと反応させることにより幻から４
への転換の第一段階中に中間体として単離できる。

４−ヒドロキシ−４−カルボキシィミデート誘導体４は
多数の方法により直接スピローオキサゾリジン−２・４
−ジオン既に転換できる。

全ての場合、スピローオキサゾリジンー２ーオン５は中
間体であり、所望ならば反応混合物から単離できる。し
かしながら、このような中間体５の単離を行なわずに、
直接４から鰍に転換するのが一般に好ましい。４ーヒド
ロキシー４−カルボキシイミデートはホスゲンと、トリ
ェチルアミンまたは各ァルキル基中に１〜４個の炭素原
子を含有する他のトリァルキルアミンのような塩基の存
在下、エーテル（例えばジェチルェーテル、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシェタソ、ジオキサン等）のような
不活性有機溶媒中で反応できる。

ホスゲンは一般に反応溶液中に約一１０ｑｏから約１０
午０の温度で約１５〜７５分間吹込まれ、溶液は次いで
約２０〜５０℃、好ましくは室温で約１２〜４錨時間擬
拝され、ここでスピローオキサゾリン一２ーオン５が主
として生成される。次いでこの中間体は約一１ｏｏ０か
ら１０００で約１５〜７５分間更にホスゲンを吹込み、
次いで室温で更に約１２〜４錨時間燈梓することにより
所望のスピローオキサゾリジンー２・４ージオン斑に転
換できる。あるいは、中間体５の溶液に炭酸アルカリ金
属、例えば炭酸カリウムもしくはナトリウムまたは炭酸
アンモニウムを添加し、約１５〜５０ｑｏの温度で、好
ましくは室温で約６〜２独特間鷹拝することにより所望
のスピローオキサゾリジン−２・４ージオンを生成する
ことができる。所望のスピローオキサゾリジン−２・４
−ジオンはまた４−ヒドロキシ−４−カルボキシイミデ
ート誘導体４からこれをアルキル基が１〜４個の炭素原
子を含有するハロ蟻酸ァルキルと反応させることにより
製造できる。このハロ蟻酸アルキルの好ましいものはク
ロル蟻酸エチルである。反応は一般に中間体４をハロ蟻
酸アルキルと共に不活性溶媒、例えばピリジンと、約一
１０００から約ｌｙｏの温度で好ましくは約０℃で約３
０分間から２時間蝿拝し、次いで溶液をより高温、約５
０〜１５０３０、好ましくは約９０〜１２０ｏｏ、例え
ばピリジンの還流温度に約２〜６時間加熱することによ
り行なわれる。所望ならば、スピローオキサゾリン−２
−オン中間体５を、溶液を比較的短かし、時間、例えば
１時間加熱した後、最初の反応混合物から単離すること
ができる。スピローオキサゾリジンー２・４−ジオン類
はまた中間体４から、これを１・１ーカルボニルジィミ
ダゾールと反応させることにより製造できる。

この反応は一般に約５０〜１５０ｑｏの温度で、好まし
くは約８０〜１１０二○で、無溶媒またはジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルェー
テル等のような不活性有機溶媒中で行なわれる。所望な
らば、中間体のスピローオキサゾリン一２−オン５はわ
ずか比較的短時間、例えば約３０〜９び分間加熱するこ
とにより得ることができる。実施例 １ ６ークロル−４′−エトキシースピロー〔４Ｈ−２・３
−ジヒドロベンゾピラン〔４・５）オキサゾリン〕一２
−オンエチル６−クロルー４ーヒドロキシ一辺Ｈ−２．
３−ジヒドロベンゾピラン−４一カルボキシイミデート
（１．１５夕、４．００ｍｍｏｌ）を６０机のテトラヒ
ドロフラン中に溶解させた溶液を０℃に冷却し、ホスゲ
ンで５分間滋流しながら燈拝した。

３０分後、反応物の薄層クロマトグラフィーによりＲｆ
＝０．５７（ケイ酸上１：１クロロホルム：酢酸エチル
）に新しいスポットが存在し、Ｒｆ＝０．２９には出発
ィミデートが存在しないことが分った。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は水素またはクロル
   であり、Ｒ＿４は炭素原子１〜４個のアルキルである。 ）。