JPS60136563A - フエノキシ誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明ｔ」、１・記一般式（１）て示さオＬる新規なフ
ェノキシ誘導体及びその塩並びにそえしらの製θミｅ〈
二関する。 Ａ−Ｂ　−Ｑ−０−Ｒ（（’） １：式中の記号は以下′の意味を有する。 Ａ；イミダゾリル基、ピリジルオキシ基、又はオキシ置
換りロメニルオキシ基。 Ｂ；単結合１式−（ＣＩ（２）ｍ　Ｃ０ＮＴ（（Ｃｌ−
１２）ｎ　−、−（ＣＨ，、）ｍＲ。 −０−９又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−で示される基。 Ｒ；水素原子、低級アルキル基。 ｋ″−３ ｐ−メンタン−８−イル基。 ｍ；１〜６の整数。 ｎ；０．又は１〜５の整数。 ＲＩ；水素原子、又は低級アルギル基。 ｄ；０．又は１〜５の整数。 Ｒ２，Ｒ，及びＲ，；同−又は異って、水素原子又は低
級アルキル基。以下同様］ 本明細書の一般式の基の定義において、゛低級“なる語
は炭素数が１〜５個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味す
る。従って、低級アルギル基としては具体的にはメチル
基、エチル基、プロピル基、インプロピル基、ブチル基
、イノフチル基、５ｅｅ−ブチル基、　ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ぺブチル（アミル）基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、　ｔｅＪ’ｔ−ペンチル基等が挙げられる。 −１−記一般式（１）で示される化合物は塩を形成する
。本発明は化合物（１）の塩をも包含する。 ！１１ｊに、好適な塩としては塩酸、硫酸、臭化水素酸
、リン酸等の無機酸−やギ酸、酢酸、乳酸、シュウ酸、
コハク酸、ノマール酸、マレイン酸。 メタンスルホン酸、エタンスルボン酸、ベンゼンスルホ
ノ酸等の４３機酸との酸伺加」ふ１．及びヨウｆしメチ
ル等のハロケン化アルギルとの第７１アンモニウム塩等
が挙けらノする。 斗／、−１本発明化合物中には幾何異性体や各種の光学
異性体（ラセミ体及び光学活性体等）の右で１する化合
物も含マＪシており９本発明にはこれ、らの全ての異性
体かさ−１：ｉＬる。 本発明の代表的な化合物を以下に例示する。 （ＩＩ　５−Ｌ　ｐ−Ｉ　：（−（Ｊ−イミダゾリル）
プ１ｊボギシー１フェノギ／Ｊ　−２，２−ジメチル−
ペンタン酸メチルエステル ＋２１　５−　Ｌ　Ｉｌ＋　［２−［４−（１−イミダ
ゾリル）プチラミドコエチルコフェノキシ］−２，２−
ジメチルペンタン酸エチルエステル（３１４’−ヒドロ
キシ−６−（１−イミダゾリル）ヘキサンアニリド・塩
酸塩 ｆ＜）　ｐ　−［Ｎ−Ｅ　４−（Ｊ−イミダゾリル）ブ
チル］−Ｎ−メチルアミノｊフェノール（５１５−［ｐ
−［６−（１−イミダゾリル）へキザナミド］フェノギ
シ−１−２，２−ジメチルペンクン酸エチルエステル （Ｇｌ　２−−　［ｐ−（］−イミダゾリル）フェノキ
−７ｊ　−−２−メチルプロピオン酸エチルエステル （７）　５−［ｐ−［Ｎ−［４−（１−イミダゾリル）
ブチル］　−Ｎ−、、−メチルアミノ：１ノエノギ’／
　Ｊ　−２，２−）メチルペンタン酸エチルエステル （８）　Ｎ−［４−’（Ｊ−イミダゾリル）プブール１
−４−　（シス−ｐ−メンタン−８−イルオ・〜・シ）
−Ｎ−メチルアニリノ （９１７−［ｐ　−−［３−（］−イミダゾリル）プロ
ポキシ］フェノキン］−２，２−ジメチルヘブタン酸 ０（め　７−　［ｐ−［’　３−（，１−イミダゾリル
）プロポキン］フェノキ／］−２，２−ジメチルへブタ
ン酸メチルエステル Ｉｌｌ　７−１１ｐ−［３−（１−イミダゾリル）プロ
ポキシ」フェノキン］−２，２−ジメチルへブタン酸エ
チルエステル Ｈ５−−［ｐ　−−［６−−（１、−−イミダゾリル）
へキシロキシ」フェノキシ］　−２，２−ジメチルペン
タン酸メチルエステル （１３＋　７−　［ｐ−［−２−［１Ｉ−（１−イミダ
ゾリル）ブチラミド」エチル］フェノキシ］−２，２−
シノチルノ＼ブタン酸エチルエステルブタン酸エチルエ
ステル （ｌ！ｎ　５−［ｐ　［７−（１−イミダゾリル）へブ
タナミド」フェノキシＪ−２，２−ジメチルペンクン酸
エチルエステル （則　７−［ｐ−［Ｎ−［４−（１−イミダゾリル）］
］ブチルーＮ−メチルアミノｌフツギ／−：３．２−ヘ
プタン酸エチルエステルＱ７１　５　［ｐ　［６（Ｌ　
Ｗミタ７”）ル）ヘキサナーミド］フェノキシ１ペンタ
ン酸エチルエステル ０樽　５〜［ｐ−［６−（１−イミダゾリル）−＼キザ
ナミド］フェノキシ」−２−メチルペンタンｊ浚エチル
エステル 翰　５［ｐ−［６−（ｉ−イミダゾリル）へキサナミド
］フェノキシ」−２−ペンチルペンタン酸エチルエステ
ル ’２”ｆｉ　Ｇ−［ｐ−［５−（Ｊ−イミダゾリル）ペ
ンチロキシコツエノキシ］　−２，２−ジメチルベキザ
ン酸エチルエステル ｃ：＋１　７−　’［ｐ−［５−（１−イミダゾリル）
ペンチロキシコツエノキシ］　−２，２−ジメチルへブ
タン酸エチルエステル彎塩酸塩 ｃ２２）　７−［ｐ−［３−（１−イミダゾリル）グロ
ボキシ］フェノキシ］　７２．２−ジメチル−ブタン酸
メチルエステル Ｃ２：１１　５−［ｐ−［４−（１−イミダゾリル）ブ
チラミド］フェノキシ］　−２，２−ジメチルペンクン
酸エチルエステル Ｃ！＋ｌ　６−　［ｐ　−［４−（１−−イミダゾリル
）ブチラミド］フェノキシ］−２，２−ジメチルベキザ
ン酸エチルエステル Ｃ２５１７−［ｐ［４（１−イミダゾリル）ブチラミド
］フェノキシ］−２，２−ジメチルへブタン酸エチルエ
ステル （２６１５−［ｐ　［５−−（１−イミダゾリル）ペン
クヲ゛ミド１フェノ八ｔ／Ｊ−２，２−ジメチルペンク
ン酸エチルエステル 鰭　６−　［ｐ−［５−（］−イミダゾリル）ペンタナ
ミド」フェノキシｊ−２．２−ジメチルノ＼キサン酸エ
チルエステル 弼　７−［：　ｐ−［５−（，１−イミダゾリル）ペン
タナミド］フェノキ／］−２，２−ジメチル・＼ブタン
酸エチルエステル □□□　６−　［ｐ−［６−（１−イミダゾリル）ヘキ
サナミド」フェノキシ］−２，２−ジメチルベキーサン
酸エチルエステル （７）　７−　［Ｐ　−［６−（Ｊ　−イミダゾリル）
−＼キサナミド］フェノギシ］−２，２−ジメチルへブ
タン酸エチルエステル ６９７−［ｐ−［３−（３−ピリジルオキシ）グロボキ
シ］フェノギシ］　−２，２−ジメチルへブタン酸メチ
ルエステル Ｃ１３２，２−ジメチル−５−１−ｐ　−１−３−（３
〜ピリジルオキシ）プロポキシ」フエノギ／］１ペンタ
ン酸メチルエステル Ｑ３２．２−ジメチル−７１：　ｐｌ−＋：　−（：３
　＝ピリジルオキシ）へキサナミド−１フ□ツキシー１
へブタン酸エチルエステル Ｃ１４１５−［１）−［５−（２−クロメ、ノン−７−
イルオキシ）ペンチロキシ−１フエノキ／Ｊ　−２、２
−ジメチルペンタン酸エチルエステル一般式（１）で示
される化合物及びそのｊ＝　ｈＬ。 優れた血小板凝集阻止作用を有し−Ｃおり、動脈硬化症
、脳梗塞、一過性虚血発作、狭心症、末梢性血栓及び閉
塞の予防、治療に有用である。 本発明化合物の薬理効果は以下の実験によって確認され
／９二ものである。 血小板凝集阻止作用： 使用する多血小板血１［；↓（ＰＲＰ）および乏血小板
１ｒ１１　’ｊｒＪ　（Ｐ　Ｐ　Ｐ　）　（／ｉ１日本
白色家兎）静脈血Ｌ　リ調製した。血小板凝集能の測定
は’　Ｂ　ｏｒｎ　Ｇ、Ｖ、Ｒ，；Ｎａｔｕｒｅ、　１
９４．９２７（１９６２）”　に記載された方法で行い
、アラキドン酸（最終儂１Ｗ　Ｏ，：３ｍＭ　）によっ
て惹起される血小板凝集能に対する化合物の血小板凝集
阻止作用をアブリボメーター（プライストン社製）で測
定した。この結果１本発明化合物）１．　ＩＣ，、ｏ１
０〜１００　ｔｔＭの濃度で阻止作用を示し７’ｊ　、
、。 −また１本発明化合物のあるものはコレステロール低下
作用、高比重リボ蛋白（ＩｔＤＬ）増加作用を併イｊ１
〜でおり、ｌ°記疾病の予防及び治療に一層効果的であ
る。 一般式（１）で示される化合物やその塩を主成分として
含有する薬剤ｒ１．当分野において通常用いられている
製剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法
によって調製することができる。 投力は錠剤、丸剤、ノツプセル剤、顆粒剤、へ′４剤、
液剤等による経［］投与、あるいは静／１．筋注等の注
射剤、坐剤等による非経１」投Ｉ−ｊのい−１れの形態
であってもよい。投句ＮＵ　ｉ土症状、投ＩＪ対象の年
令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定され
るが２通常経１」投ｒｊの場合成人１日当り１〜１１０
０ｎ１．好捷シクけ５〜２５　＋１：ｇ／ｋｇ程度であ
り、これを１回で、あるいｄ：２〜・１回に分けて投与
する。 本発明によれｔ」二本発明化合物（１）及びその塩は以
下に例示する方法により製造することができる。 Ａ製法 Ａ　−（ＣＨ，、）ｍｃＯＯＨ又はその反応性誘導体＋
ＩＩ、Ｎ−（ＣＩ、、　）ｎ　ｅ　Ｏ’　Ｉｔ（１１）
　（ＩＩＩ） Ａ−（ＣＨ２）ｍｃＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ）−０−Ｒ
（Ｉａ） 本発明化合物中一般式（Ｉａ）で示される酸アミド化合
物は一般（１１）で示される複素環置換アルカン酸又ｄ
、その反応性誘導体と、一般式（ＩＩＪ）で示されるア
ミンとを反応させることにより製造することができる。 化合物（１■）の反応＋’ｌ′、誘導体としては、酸ク
ロライド、酸ブロマイド等の酸ハライド；酸アジド；Ｎ
−ヒドロキシベンゾトリアゾールのエステル−ヤｌ］＝
−二トロフェニルエステル、ｐ−りロルフェニルエステ
ル等の活性エステル；対称型酸無水物；混合酸無水物例
えばインブチル炭酸クロライド、メチル炭酸り「Ｊライ
１へ　エチル炭酸ブｌ−１マイトの如きアルギル炭酸ハ
ライドと化合物（１１）を反応させて１１、）られるア
ルギル炭酸混合酸無水物等である。 化合物（１１）を遊離のノノルボン酸で反応させるとき
＆１．Ｊ１．Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド、Ｉ、】−力ルボニルジイミダゾール等の縮合剤の存
在１：′に実施するのが有利である。 まだ２反応性ｉＸＡ導体を作用させるときは２反応を促
進させるために１−１Ｊエチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、ルチジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン如き三級塩
基、あるいｄ：炭酸カリウム。 炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの
如き塩基の存在下に行うのがイｊ利な場合がある。 溶媒や温度条件等は用いられる反応性誘導体の種類など
によって適宜選択され、設定される。 通常使用される溶媒は、ピリジン、ベンセン。 トルエン、ジノチルボルムアミド、／２４キッン。 エーテル、テトラヒドロフラン、クロロボルム。 ジクロルメタン、ジクロルエタン等の有機溶媒あるいは
これらのｒＸ合溶媒が挙けられる。 Ｂ製法 酸 Ａ　−Ｂ　−ｆ５０−Ｒ，−ノー一→Ａ　−１３−／Ｑ
）−ｏＦＩ（Ｈ））　（Ｉｃ） （反応式中、Ｒ５けｐ−メンクン−８−イル暴を意味す
る。以下同様） 一般式（１ｃ）で示される本発明のフゴ、ノール化合物
は対応するエーテル化合物（■ｂ）の酸等による開裂反
応によって製造することができる。 鼓に用いられる酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、トリフルオロ酢酸等が、その他の開裂化剤とし
てはピリジンの塩酸塩、三臭化ホウ素等が挙げられる。 反応は通常水やベンゼン、トルエン、ジクロルメタン、
ジクロルエタン、無水酢酸等の溶媒中。 室温乃至加温下に実施するのが好適である。 Ｃ製法 Ａ−１３−Ｑ−０Ｍ　−１−Ｒ１１−Ｘ（ＩＶ）　（Ｖ
） □−→Ａ−１３−Ｑ＋　Ｏ−１尤。 （■ｄ） （反応式中、Ｒ６は低級アルキル基、又は式はアルカリ
金属を、Ｘは・・ロゲン原子を意味する。以下同様） 本発明化合物中、一般式（■ｄ）で示されるエーテル化
合物は、対応するフェノール化合物（１Ｖ。 Ｍ＝Ｈ）を塩基の存在下に、あるいはアルカリ金属フェ
ノキシト（ＩＶ、Ｍ−アルカリ金属）として、一般式（
ｖ）で示されるアルキルハライド類と反応させることに
よって製造することができる。 鼓に、ハロゲン原子としてはヨウ素原子、臭素原子、塩
素原子等が挙げられ＋’ｉ、にアルカリ金属としてはナ
トリウム、カリウノ、が好捷しい。 反応ハ、メタノール、エタノール等のアルコール、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルポル１１アミド、ベンゼン
、トルエン、キシレン、エーテル、テトラヒドロフラン
等の反応に不活性な有機溶媒中、室温乃至加温下に実施
するのがイＪ利である。 直接フェノール化合物（ＩＶ、Ｍ−■−１）と、アルキ
ルハライド類（Ｖ）とを反応させる際の塩基としては、
炭酸カリウム、ナトリウｔ、アミド。 水酸化ナトリウム等が好適である。 Ｄ製法 Ａ−Ｍ　−１−Ｘ−Ｂｏｏ−Ｒ （Ｖｌ）　（Ｖｌｌ） −ｍ＝→Ａ　−Ｂ　−Ｃ＞　０Ｒ （１） 本発明化合物（１）は化合物（ｖｌ）と化合物（Ｖｆｆ
）とを反応させることにより合成することができる。 反応に１．メタノール、エタノール等のアルコール、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ベンゼン
、トルエン、キシレン、エーテル、デトラヒドロノラン
等の反応に不活性なイ」機溶媒中、室温乃至加温下に行
なうのが好適である。 化合物（＼・１）としてＭが水素原子である複素Ｉζ１
化合物を選択する場合には塩基の存在下に実施するのが
好剤しい。 使用される塩基としては、水素化ナトリウムの如きアル
ノノリ金属水素化物、ナトリウムエトキサイドの如きア
ルカリ金属アルコラード、ｎ−ブチルリチウム等の有機
リチウム化合物等が好ましい。 Ｅ製法 Ａ−（、ＣＨ２）ｍＮ）Ｉ−Ｃ＞Ｏ−Ｒ＋Ｒ，−ｘ（〜
’ｌ１ｌ）　（ＩＸ） Ｒ１ Ａ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−Ｃ＞０−Ｒ （Ｉｅ） 本発明化合物中、一般式（ｌｅ）で示されるｐ　−’−
置換−Ｎ−低級アルキルーＮ−イミダゾリルアルキルア
ニリン訪導体は、対応するｐ−置換−Ｎ−イミダゾリル
アルキルアニリン誘導体（ｖ＋＋ｉ）を塩基の存在下に
低級アルギルハライド（１Ｘ）と反応させるＮ−アルキ
ル化により合成することができる。 反応は通常メタノール、エタノール等のアルコール、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ベンゼン
、トルエン、キシレン、エーテル、テトラヒドロフラン
等の有機溶媒中。 塩基の存在下に宰瀞１乃至加温下で実施される。 使用される塩基としてＱよ、炭酸カリウム、炭酸すＩ・
リウム、水酸化ナトリウム等である。 このように種々の方法により製造された本発明化合物は
、遊離のま才、あるいはその塩とじてｔｌｌ、離され、
精製される。中離、精製は、結晶化、蒸留、抽出、各種
クロマトグラフィー、再結晶等当分野において通常用い
られる方法によって行われる。 以卜に実施例を挙げて本発明を更に詳、別に説明する３
、なお１本発明の原わ１化合物中には新規な物質もａ′
まれており、このような化合物につい−てＱｌ、参ぢ例
を掲記し、その製法を明らかにする。１ ｔ（ｉ’＋・、参−ぢ例１（１）及び２の目的物は卜部
り製法の原料化合物（〜′１１）として、−土た参考例
３，４及び５０目的物はＡ製法の原料化合物（Ｉｌｌ）
としてさらに参考例６，７の目的物はＡ製法の原料化合
物（１１）として使用するものである。 参考例１゜ （１） 水素化す）　ＩＪ−ラム（鉱油中６０％懸濁）５．０ｇ
を乾燥ベンゼンで洗った後乾燥ジメチルホルムアミド１
００　ｍｌを加え室温で攪拌下ｐ−ハイドロギノンベン
ジルエーテル２５ｇを加える。激しい発泡がおさまった
後この懸濁液を８０℃で３０分間加熱攪拌し。 ついで室温まで冷却する。これにジブ口上プロパ１ン７
５ｍ４を乾燥ジメチルホルムアミド４０ｍ１に溶がした
溶液を加え６０℃で４時間加熱攪拌する。反応液より溶
媒を減圧下に留去し残留物を塩化メチレンに溶解しこれ
を５％炭酸水素すトリウム水溶液。 水、飽和食塩水で順次洗い無水硫酸すトリウムで乾燥す
る。乾燥後溶媒を減圧下に留去し残った油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに伺し、ベンゼン−〇−
ヘキサン混液（２：３）を溶離液として目的物を溶出さ
せ溶出液より溶媒を減圧留去し目的とするｐ−（３−ブ
ロモプロポキノ）フェニルベンジルエーテルが油状物と
して得られる。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２）（内部標準ＴＭＳ
　）δ（ｐｐｍ）； １．９（ｑｕｉｎｔ、２Ｈ，−Ｃ−Ｃｉ、−Ｃ−、Ｊ＝
７．２Ｈｚ）３．４　（ｔ、　２ｋＩ、　Ｂｒ　ＣルＣ
、Ｊ−７，２Ｈｚ　）：３．９　（ｔ、　２Ｈ，−Ｃ）
−０−Ｃ月２　、　Ｊ””７．２Ｈｚ　）Ｈ３ 乾燥テトラヒドロフラン７５ｍｌに溶かしたジイソプロ
ピルアミン１５ｇにｎ−ブチルリチウム（１，５ｗ／ｗ
。 ｎ−へキザン溶液）１．００ｍ１を一５〜Ｏ℃で滴下し
同温度で３０分間攪拌した後イソ酪酸６．７　ｇを滴下
する。 同温度で１時間攪拌を続けた後この溶液にｐ−（３−ブ
ロモプロポキシ）フェニルベンジルエーテル２０ｇを乾
燥テトラヒドロフラン６０ｍＺに溶かした溶液を滴下す
る。３０分後混合物を放置して室温に加温させしめて１
６時間攪拌を続ける。混合物を冷却し水２５０　ｍｌを
加え水層をエーテルで洗浄した後６Ｎ−塩酸で酸性にし
塩化メチレン７０ｍ１で２回抽出し。 抽出液を飽和食塩水で洗い無水硫酸すトリウムで乾燥す
る。乾燥後溶媒を減圧下に留去し残留物を酢酸エチルエ
ステルより再結晶し目的とする５−（ｐ−ベンジルオキ
シフェノキシ）　−２，２−ジメチルペンクン酸を得る
。 融点　１１２〜］、１．３℃ 元素分析値（Ｃ２０Ｈ２４０４として）Ｃ（％）■（（
％） 理論値　７３．１５　７．３７ 実験値　７３．３４　７．４０ ｃｌｉ。 ５　（ｐ−−ベンジルオキシフェノキシ）　−２，２−
ジメチルペンクン酸９ｇをテトラヒドロフラン１００ｍ
１に溶解しジアゾメクンーエーテル溶液にて常法により
処理し５　（ｐ−ベンジルオキシフェノキシ）−２，２
−−ジメチルペンクン酸メチルエステルを得る。ここに
得たエステルをメタノール２００ｍｔに溶か１〜１０　
％パラジウム炭素を加えて常圧下で水素雰囲気中理論１
１；の水素が吸収されるまで攪拌下に反応させた。パラ
ジウム炭素を０５去し溶媒を減圧下に留去すると目的と
する’、＞　−（ｐ　−ヒドロキシン、ノキシ）−２，
２−ジメチルペンクン酸メチルエステルが結晶として得
られる。 融点　５３〜５４°Ｃ 元素分析値（ＣＩＪ　Ｈ２ｏ　０４　として）Ｃ（％）
　Ｈ（％） 理論値　６６．６５　７．９９ 実験値　６６．５３　８．０１ ＣＩ（。 参考例１（１）において、ｐ−ハイドロキノンベンジル
エーテルの代りに５−（ｐ−ヒドロキシフェノキシ）　
−２，２−ジメチルペンクン酸メチルエステルを用い同
様に反応処理して５−［、ｐ−（３−ブロモプロポキシ
）フェノキシ、］−２，２−ジメチルペンクン酸メーｔ
−ルエステルヲ得り。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２）（内部漂準ＴＭＳ
）１．４〜２．０　（ｍ　、４　Ｈ，Ｂ　ｒ−Ｃ−ＣＨ
，、−Ｃ−、０−Ｃ−ＣＨ，−Ｃ）２．０〜２．３　（
ｍ、　、２Ｈ，−ＣＨ，、＝Ｃ−Ｃ０）〜　１ ３．５８（ｔ、　２Ｈ，Ｂｒ７Ｃ７（２−’、　Ｊ＝６
．５Ｈｚ　）３．６２（ｓ、’　３Ｈ，ＣＨｌＯＯＣ−
）参考例２゜ ｌ１１ ５−（ｐ−ヒドロキシフェノキシ）−２，２−ジメチル
ペンタン酸メチルエステル２５２ｇおよび無水炭酸カリ
ウム１３８ｇにエタノール３０ＩＴｌｔを加え。 ３０分間加熱還流下抱拌する。冷接、このものに１．５
−　ジブロモペンクン２５３ｇを加え、加熱還流下−後
反応させる。溶媒を減圧下に留去後、得られる残直に水
を加え、クロロホルムで抽出する。クロロポルム層を飽
和炭酸水素すトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し
た後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に
１１′イ去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付す。 ｎ−ヘキサンー酢酸エチル混液（８：１容量比）を用い
て目的物を溶出させ、溶媒を留去し、目的トｊ　ル５−
（ｐ　−（５−ブロモペンチロキノ）−フェノキシ）−
２，２−ジメチルペンクン酸メチルエステルを油状物と
して得る。゛ 参考例３゜ ＣＩＩ。 ｐ−二トロフェノールナトリウム３２２ｇど５−ブロモ
ー２．２−　ジメチルペンクン酸エチルニスデル４７４
ｇとをエタノール４０ｍ１に溶解し、加熱還ｖｉＣ下２
４時間反応させる。 溶媒を減圧下に留去し、得られる残♂Ｆに氷水を加え、
クロロホルムで抽出する。クロロポルム層を水洗後無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、
油状物として５−’（１）−ニトロ）フェノキシ−２，
２−ジメチルペンタン酸エチルエステルを得る。このも
のをエタノールｌ　０　（ｌ　ｍｔに溶解し、５％パラ
ジウム炭素０．３　ｇを加えて常圧下で水素雰囲気中、
理論量の水素が吸収されるまで］Ｙｊ、拌卜″に反応さ
せる。 パラジウム炭素なＰ力抜、溶媒を減圧下に留去］〜イ（
ｔられる残Ｃ査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にイ・ト１−クロロホルム−メタノールｍ　液（１００
：１容ｈｔ比）を溶離液として目的物を溶出させ、溶出
液より溶媒を減圧下に留去し、油状物として５−　（ｐ
−アミン）フェノキシ−２，２−ジメチルベンクン酸エ
チルエステルヲ得る。 参考例・１〜５ ｃｈ＋。 参、４例：３におけイ）５−ブロモ−２，２−ジメチル
λ ペンタン酸エチルエステルのかわりに十二４，５の化合
物を１９０Ｉ化合物として＋４］　１．・、参考例３と
同様に反応、処理をして参考例・１〜５の化合物を製造
しプこ。 参考例６ 水素化すトリウム（鉱油中６０％懸濁）２．７ｇを乾燥
ベンゼンで洗った後乾燥ジメチルホルムアミ１’　５　
（ｌ　ｍ／、を加え、室７．−Ｗで攪拌下、３−ヒドロ
キシピリジン６、／Ｉ　ｇを加える３、激しい発泡がお
さまった後。 この懸濁液を８　Ｉ）　”Ｃ：で３０分間加熱Ｊｆｆｔ
拌し、ついで室売１までイ令刈ｊする１、これに６−ブ
ロモヘキサン酸エチル１．５．（Ｉｇを乾燥ジメチルポ
ルムアミド２０　ｍｌに溶かしたイ１“ｆ液を加え、８
０゛←て゛４時間加熱攪拌する。 反応ｉｉ’ｔ　、１．り溶媒を減圧下に留去後、残留物
をＪδ１を化メチレンに溶解し２こ４

【を５％炭酸水素
すトリウノ、水溶７１し１．水、飽和食Ｊ−１１１Ａ水
でＩｌ’ｉ次洗い無水硫酸すトリウｊ、で乾燥する。溶
媒を減圧下し、残った油状物を減月、蒸留に伺し２］］
］的どする６−（３−ピリジルオギ７）ノ＼キ」ノーン
酸エチルエステルを（４）る。 沸点　１３４〜Ｉ　３　［５’す１０．４ｍｍ１ｇ０参
考例７ ６−　（３−ヒＩＪ　シルオキシ）−＼ギリーン酸ニー
１−　ルエステル２５ｇをエタノール５＋＋＋ｌ、Ｊ、
　Ｎ−水酸化すトリウム水溶液１５ｍ１中に溶解し室ｌ
晶に゛ｃ３時間撹拌を続けた後、減圧下にエタノールを
１１′１去し水層をエーテルにて洗浄する。一つい“Ｃ
水層に１Ｎ−塩酸水溶液１５ｍ１を加え析出する結晶を
θｊ取し。 水でよく洗浄した後エタノールより出結晶して。 目１′白とする６−（：３−ピリ・ンルオキシ）へキザ
ノ酸を得る。 融点８９℃ 実施例１ Ｃ１１３ １１ｒ　（Ｃ１１、、）＋ｌ　０−１ｆＪ：）−０（Ｃ
Ｈ２）３　Ｃニーｃｏｏｃｎ、。 Ｃ１１゜ 水素化すトリウム（鉱油中６０％懸濁）　２１０１１１
８なＱｌ′１．燥へ／ゼンで洗った後、これに乾燥ジメ
チルポルムアミド２　（ｌ　ｍ／を加えＷ／、　４”Ｐ
　’　ｌ−に史にイミダゾール３ｆｉｆｌ　Ｉｔ釈を加
える。激しく・発泡がおさまった後、この１゛と濁液な
８（Ｊ（で３０分間加熱攪拌しつ℃・てシＺ温迄冷却す
る。これに５−［ｐ（３−ブＩノモソ１フホパノ）ノｒ
ノ・＼ン’：ｌ−２，２−ジメチルベンクン酸メチルニ
スデル１．８　ｇ　ヲ乾燥シメチルポルムブミト’　”
、）　ｍｌに市かした浴液を加え６０”Ｃ，て１１時間
１責拌な続し）゛る。その後反応液より溶媒を減圧１・
−に留太し残った油状物を１：１．【化メチレンに溶解
し５Ｌ／′ｏ炭酸水素すトリウム、水、飽和食塩水で順
次６１１、ｒｆ’　Ｌ無水１流酸す）・リウムて、ｊ（
、：燥する。：ｊｔ′Ｌ燥後溶媒を減圧１−下に留去し
残った油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
イてｔ　Ｌクロロホルム−メタノール混液（５０：　１
　）を溶離液として目的物を溶出させ溶出液より溶媒を
減月ドに留去し７残留物を酢酸エチル−ｎ−へキザンよ
り出結晶し目的とする５−Ｃｐ−Ｃ３−（］　イイミダ
ゾリルグ「ｌポキシ〕フェノキシ］−２，２−７ノチル
ベノクノ酸メチルエステルをイ４Ｉる。 融点４７〜７１９　”Ｇ　。 元素分（）１飴（Ｃ２＋＋　Ｈ２ｓ　Ｎ２０４として）
Ｃ（％）１］（鉤　Ｎ（％） 理論値　６６，６４　７，８３　７．７７実験イ１／ｊ
　６０，７５　７，９４　７．７３実施例２ （■１３ ４−（Ｊ−イミダゾリル）酪酸１，６ｇと１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール ルムアミド１００ｍ／に溶かした溶液を４０〜５０℃に
加熱し攪拌下にジ／クロヘキシル力ルポジイミド２、１
ｇを加え約３０分間攪拌を続けた後これに５−Ｃｐ−（
２−アミノエチル）フェノキシ）２．２−ジメーチルペ
ンタン彪エチルエステル３　０ｇ　ヲ乾燥ジメチルホル
ムアミドＩ　５　ｍｌに溶かした溶液を徐々に〆＋ｌｔ
ｉ下する。同温度で約１時間攪拌を続は反応が完」′す
るのを確認した後析出したジシクロへキシルウレアをＰ
去し減尺−下に溶媒を留去し残った油状物をクロロホル
ムに浴解しこれを５％炭酸水素ナトリウム水溶液，水，
飽和食塩水で順次洗（・無水硫酸すＩ・リウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下に留去し残った油状物をノリ力ゲルカ
ラｌ、クロマトグラフィーに付しクロロホルム−メタノ
ール（９：Ｉ）を溶離Ｃ夜として目的物を溶出させ溶出
液より溶媒を減ｊＦ卜″に留去し目的とする５−Ｃ　ｐ
　−　Ｃ　’２　−（　４　−　（　、１　イミダゾリ
ル）ブチラミド〕エチル〕７１ノギノ：］−２．２−ジ
メチルペンタン酸エチルエステルを油状物として得る。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２）（内部標準ＴＭＳ
　）δ（ｐｐｍ）　；　１．２　５　（　ｔ，　３Ｈ，
　Ｃ！！，−、　Ｊ”７．２Ｉ（ｚ　）１、２０　（　
８，　６Ｈ，　ＣＨ，、−Ｃ−ＣＨ，）１、６　〜１．
８’　（　ｍ，　４Ｈ，　Ｎ−Ｃ−ＣＨ，−Ｃ，−０−
Ｃ−ＣＨ２−　Ｃ　）３、４　９　（ｑ，：　２）（、
　ｃｏＮｎ−ｃｏ２ｃ，　Ｊπ７．２　Ｎ７．　）３、
８〜４１　（　ｍ，　４　Ｈ，　７１％−Ｃ，ＧＯ−Ｃ
！！２−Ｃ　）４、１　２　（　ｑ，　２Ｈ，　ＣＯＯ
ＣＨ，、−Ｃ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ）５、６　０　（　ｂ
ｒｏａｄ　ｔ，　１　Ｈ，　−−ＣＯＮＩｔ−Ｃ）実施
例３ ＣＩ（３ ヲ一→−Ｎ−（ｃｕ２）、、　ＣＯＮＩＩ−Ｃ＞−０１
１Ｎ，７ ６−　（１−イミダゾリル）−４’−（ジス−ｐ−メツ
タン−８−イルオキ／）−＼キサンアニリド１０ｇを：
ｌ　Ｎ−ＧｉＡ酸２００ｍ１中’４＜　’６’ｕ′１で
１５時間攪拌した後反応に１液なエーテルで洗浄し水層
を減圧下に濃縮する。得られた結晶を水より１−１Ｇ結
晶し目的とずイ＋−１’−ヒトロギ／−６−（１−イミ
ダゾリル）へキサンアニリ］・塩酸塩をイ４る。融点１
．７８〜１７９”Ｇ。 （なオ６．ツリーの化合物は融点１５９　ｍｌ　６２　
”Ｃ）几、４＜分」１１（直（’−＋＊”２ｏ　Ｎ：＋
０２　ＣＩとり、　−Ｃ）Ｃ（飼　Ｈ（％）　Ｎ（弼）
　ＣＩ（％）理論値　５８．１６　６．５１　１：３５
６　１１．４４実　１１．旬　イ１自　５８（）・ｌ　
（ｉ　５８　１　３５８　１　１．５９実施１り１．１ Ｎ−［，１−（＋−イミダゾリル）ブチル〕−・１−（
ンス−ｐ　メンタン−８イルオキシ）−Ｎ−メチルアニ
リ７１１５ｇを６Ｎ−塩酸２００ｍ１中室温で１５時間
４貴拌する。反応後反応液をニーデルにて洗浄後６Ｎ−
水酸化す］・リウノ、水溶液しこて中和シワクロロホル
ムにて抽出し、クロロポルム層ヲ水、飽和食塩水にて順
次洗浄し、無水硫酸すトリウムで乾燥する。乾燥後溶媒
を減圧１・に留太し。 得られた結晶を酢酸エチルにて再結晶し目的とするｐ　
−ＣＮ−Ｃ４−（］−イミダゾリル）ブチル〕−Ｎ−メ
チルアミン〕フェノールを得る。 融点１１７〜１１８′ｃ。 元素分析値（ＣＩ４　Ｉ（１０Ｎ３０として）Ｃ（％ｌ
　Ｈ（％ｌ　Ｎ（係） Ｊ里論イ直　６８５４　７．８１　１７１：う実験値　
６８，６６　８．０８　］　７．］　３実施例５ １１３ １１′−ヒドロキシ−６−（Ｉ　イミダゾリル）ヘキサ
ン−ノ゛ニリド１品酸塩３ｇをエタノール５０　ｍｌに
懸濁し攪拌下に無水炭酸カリウム２．８　ｇ及び５−ブ
ロモ−２，２−ジメチルペンクン酸エチルエステル２４
ｇを加え８時間加熱還流下に攪拌する。反応液より溶媒
を減圧下に留去し残留物を塩化エチレンに溶解し５９′
ｏ炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗
浄した後無水硫酸プ用・リウムで乾燥−４る３、乾燥後
溶媒を減圧Ｉ−に留去し肯られた結晶を酢酸エチルより
出結晶し目的とする５−〔ｐ−〔６（ｌ　−イミダゾリ
ル）へキサナミド〕フェノキシ’１１２．２−ジメチル
−くンタン酸エチルｊ−ステルを１４する。融点８１〜
８２　”に０几素分１ｉ（＋！’、　（Ｃｚ＋ｌ］ｌｒ
、ＮａＱ＋として）Ｃ（φ）Ｉ１（鉤　Ｎ（％） 理論値　（３７］１　８．２１　９．７８実験値　６６
．９３　８．＝１４　９．７９実施例６ ｐ−（］−イミダゾリル）フェノール１６ｇをエタノー
ル５０ｍＺに溶かし無水炭酸カリウム１４ｇを加え攪拌
下にα−ブロモイソ酪酸エチルエステル２１ｇを滴下し
た後２０時間加熱還流下に攪拌を続ける。 室温に冷却後反応液より溶媒を留去し２残留物をＪ晶化
ノチレンに溶かし５％炭酸水素すトリウム、水。 飽和食塩水にて順次洗浄した後無水硫酸す（・リウムで
乾燥する。乾燥後溶媒を減１Ｔ−，”Ｆ−に留去し残−
）だ油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ−イーに
伺しクロロホルム−メタノール（り：Ｉ）を溶離／ｆグ
として目的物を溶出させ溶出液より溶媒を減圧１’に留
去し目的とする２−〔ｐ−（１イミダゾリル）フェノキ
シ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステルを油状物
として得る。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２）（内部標専ＴＭＳ
　）δ（ｐｐｍ）　；　１．２６　（ｔ、　３１−Ｉ、
　−Ｃ心、　Ｊ＝５．５Ｈ７）巽・ １．６２　（ｓ、　６　Ｈ，０−Ｃ−Ｃｏ　）晶３ ４．２６　（Ｑ、　２　Ｈ，Ｃ００ＣＨ２Ｃ，Ｊ　＝　
５．５　Ｈｚ　）と 実施例７ 実施例５に於いて４′　ヒドロ＝Ａ−７−６（］−イミ
ダゾリル）へキザノアニリド塩酸塩のかわりに１）　−
ＣＮ　〔４−（ｌ−イミダゾリル）ブチル］−Ｎ−メチ
ルアミン〕フェノールを用（・て同４Ｍに反応処理して
目的とする５　−Ｃ１１〔、Ｎ−Ｃ４，＝（１−イミダ
ゾリル）ブチル’］　、−Ｎ　メチルアミノコフェノキ
シ’：ｌ−２，２−ジメチルペンクン酸エチルエステル
を油状物として得る。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１，）　（内部標１（ｌ
ｊ、　ＴＭＳ　）δ（ｐｐｍ）　；　１．２２　（ｓ、
　６　ＩＩ、　Ｃ！ｌ！３−Ｃ−Ｃ！！、　）１、：２
４　（ｔ、　４３　Ｂ、　−Ｃ−ＣＨ３，Ｊ−（ｉ、５
　Ｈｚ　）１．５〜］、、９’（＋ｎ、　４　Ｈ，Ｎ−
Ｃ−ＣルＣ尼２−Ｃ−）１９〜２．１　’　（ｍ、　２
　Ｈ，Ｃ−ＣＨ２−Ｃ）〜６ ３．２４　（ｓ、　３　Ｉ−１，Ｎ−Ｃ小）３、Ｇ〜４
．２（ｍ、　４１Ｌ　（ｙｏｃｐ、−、ｃ−５−＃　）
４．４４　（ｂｒｏａｄ、　ｔ、　２Ｈ，Ｎ、Ｎ−Ｃｏ
２−Ｃ）４．１．２　（ｑ、　２Ｈ，Ｃ００ＣＨ２−’
＋　Ｊ−（３，５ｌ−１Ｚ）屓イ　） ７．４０．７．５２　（ｂｒｏａｄ　ｓ、　２　ＨＮ、
Ｎ−１ ９，６４（ｓ、Ｉｆ（、ｒ−） −ｙＮ一 旦 実施例８ Ｎ　−（’４−（１−イミダゾリル）ブチル〕−４−（
ンヌーｐ−メンタノー８−イルオキシ）アニリン１２．
：３　ｇをエタノール］　０　（ｌ　ｍｌに溶解し攪拌
下に無水炭酸カリウム４６５ｇを加え、続（・てヨウ化
メチル４．７ｇをｌ商ヰし、室温で４時間攪拌後還流−
Ｆで２時間（Ｉｆ打なＦＭける。冷後反応液より溶媒を
留去し、残留物を塩化メチレンに溶解し、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸すトリウムで乾燥する。溶媒を減ｊ丁［・−に留去
し、イ；↑られた油状物をノリ力グルカラムク１コマト
ゲラフイーに伺し、クロロホルムなｍ離液として用いて
精製すると目的とするＮ　−Ｃ）＋、　−（１−イミダ
ゾリル）ブチル〕　・ｌ　（／ス−ｐ　−メンタン　８
−イルオキシ）　−、−Ｎ　メチルアニリンを油状物！
として得る。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、）（内部標準ＴＭＳ
　）δ（ｐＰ”）　：　Ｏ９８（ｄ＋　３　Ｈ９ｃｕ３
（）、　Ｊ−７，２Ｈｚ）２．８４（ｓ、　３Ｈ，Ｎ　
ＣＨ３） ３．２４　（ｔ、　２Ｈ，Ｎ　−ＣＨ２−Ｃ，Ｊ　＝ｔ
；５１１７．　）７．４３（８，ＩＨ，Ｐ″′ｌ） ＮＮ 実施例　９ ｐ−［５−（１−イミダゾリル）ペンチロギソ］フェノ
ール３５ｇおよび炭酸カリウム３９ｇＫエタノール：３
００　ｍｌを加えた後、６０Ｕで加熱攪拌し、つし・で
室１品迄冷却する。これＶこイ５−ブロモー２．２−ジ
メチルへキザン酸エチルエステル４：３ｇをエタノール
５ｆ）　ｍｌにａｉかし−Ｃ加え、撹拌下−晩加熱還流
する。反応液より溶媒を減圧下に留去し、残留物をクロ
ロポルレノ・にＭ角ｉ（Ｌこれを１Ｎ−水酸１［ニナト
リウノ・水溶液、水、飽和食塩水で順次読し・、無水硫
酸すトリウ１ｘ−Ｑ乾燥する。乾燥後溶媒を減圧下に留
去し残−）た油状物を−／す力ゲルカラムクロマトグラ
ノイー〇こ句し、クロロホルム−メタノール混液（：Ｅ
　：　Ｉ　）を浴部液としてに１的物を浴出さぜ、溶出
液上り溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチル　ロ
ーへギーリ−７より４ＩＪ結晶し、目的とする（５−ｊ
　ｐ−”１１５−（１，−イミダゾリル）ペンチロキシ
」フェノキン］−２．２−ジメチルヘギザノ酸エチルエ
ステルを得ろ。　融点　１０〜・ＩＩ　Ｕ元素分析値（
Ｃ２４Ｉ３６　Ｎ２　ｏ４として）Ｃ（％）１１（チ）
　Ｎ（暢 理論値　６９，２０　８，７１　６．７２実験値　５９
．１　］　８．９４　６．ｆｉ７実施例　１０ 実施例９において、（３−ブロモ−２，２−ジメチルへ
キザノ酸エチルエステルのかわすｖこ７−ブロモ−２，
２−ジメチルへブタノ酸エグールエステルを原料化合物
として用（・、実施例９と同様の反応。 処理をして、得られた油状物に飽和塔化水素メクノール
を加え、溶媒を減圧下に留去し残留物を酉′１酸エチル
で再結晶し、目的とする７−Ｌｐ−１５−（１−イミダ
ゾリル）ペンチロキシ」フェノキシ］−２，２−ジメチ
ルへブタン酸エチルエステル塩酸塩を得る。　融点　Ｉ
２：３〜１２４Ｃ元素分析値（Ｃｚ５１１＋ｇＮ２　Ｃ
１０４として）Ｃ（＠Ｈ（％ｌ　ＮＦ個　ＣＩ（＠ 理論１１１シ　（ｉ　４，２９８．４２　６４１０　７
．５９実験値　（Ｉ３．９９　８，４８　５，８８　７
．５９実施例　１１ 実施例ｆｌ　９Ｃ本；いＣ、ｐ　−［５−（Ｊ−イミダ
ゾリル）ベンチロ・＼・ノ１フェノールのかわりＯてｌ
）＝［：３−（＋−イミグゾリル）ゾロボギン１フェノ
ールイセ′、！また　０−　ブロモ　’、１．’、３−
７メチルへキザノ酸エチルニＬステルのかワリシこ７−
フ゛ロモ−２゜２−ジメチル′＼ノクン酸エチルエステ
ルを原、ｌ゛−１化合物と（１，て月１℃・、実施例１
）と同様の反応、処理をし１口的どする　７−［ｐ−［
：３−（Ｉ−イミダゾリル）ブＤボキ／」フェノキノ」
−２，２−ジメチルへブタノ酸エチルエステルを油状物
として得る。 核磁気共鳴スペクト＃　（ＣＩ）、ＯＤ−■）へ４ＳＯ
（１，，１−１）ＣＩ　）（内部標；ｑ−，Ｔ　Ｍｓ　
） 帆 １．２４（３Ｈ，ｓ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　−ＣＯ（）
−ＣＩ（２−−ＣＩ３　）１．２〜１．９　（８Ｈ、ｍ
、◎−〇−Ｃ１１，，Ｃｐ、、−四（Ｑ、、−（１１１
１２（’？　）′　１ ２：う７（２１１，ｑｕｉｎ、　Ｊ＝５．８１１Ｚ、　
Ｎ−Ｃ１１２−％−ｅｌｌ；、　−０）＋３９（バ２＋
１．ｔ、Ｊ＝５．８＋１Ｚ、０４）−０Ｃ，Ｑ２−Ｃ１
１，、−Ｃｌ１２−Ｃ１１，、−ｅｌｌ、）４０　（２
Ｈ、Ｌ、　Ｊ＝５．８１１Ｚ、　ＣＩ、、−ＣＨ２−Ｃ
１１２−０−＠Σ０−）４］（１（２ｔｌ、ｑ、　Ｊ−
＝７．２ＬＩｚ、　−ｃＯＯＣＩＩ２−ＣＩＩ３　）４
．３２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５，８ｆｌｚ、　Ｎ−Ｃｐ２　
ＣＴ（２−Ｃ１ｉ２−０−）７．５６（２Ｈ，氾゛〒伐
　） Ｎ　、Ｎ ９１６（ＩＨパ・Ｊ−１８″−“′・ＮγＮ　）実施例
　１２ 水素化すトリウム（鉱油中６０％懸濁）１１０ｍｇを乾
燥ベンゼンで洗った後、こ」ｔに乾燥ジメチルホルムア
ミド１０　ｍｌを加え攪拌下に更にイミダゾール１９０
１１１ｇを加える。激しし・発泡がおさまった後。 この懸濁液を８０Ｃで１３０分間加熱攪拌し、ついで室
温迄冷却する。これに、７−［ｐ−に３−プロモプロボ
ギ／）フェノキシ］−２，２−ジメチルへブタン酸メチ
ルニスデル８７０１１１ｇを乾燥ジメチルホルムアミド
１０　ｍｔｋｃ　Ｍかした浴液を加え６０Ｃで５１１ｉ
’ｊ間ｔｆｔ、　ｉＴを続ける。その後反応液より淫ｊ
媒を減圧下に留去し残った油状物をべ／ゼンに浴解し、
飽和炭酸水ふり一トリウム水的液、水。 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸すトリウムで乾燥す
る。乾燥後泗媒を減圧［：しζ１Ａ′１去し残った油状
物を７リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロポルム−メタノール溶？ｆｆ１（５０：１　）ヲ溶離
液として目的物を溶出させ溶出液より隘媒を減圧下に留
去し、目的とする７　ｃｐ−［３−（１−イミダゾリル
）プロポキン］フェノキンＪ　−２，２−ジメチルへブ
タン酸メチルエステルを油状物どして得た１゜核磁気共
鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）　（内部標準ＴＭＳ）３．
６４（３Ｈ，ｓ、Ｃ００ＣＨ３） ４．１８（２１（、ｔ、　Ｊ＝５．８１ｈ、　Ｃ−墾２
０−侮ｏ−）７４ｓ０Ｈ，ｓ、　’　） ？一 実施例　１３ ４−（１−イミダゾリル）酪酸０．６２　ｇおよびｌ−
ヒドロキシベノゾトリアゾール０．５９　ｇを乾燥ジメ
チルポルムアミド２０　ｍｌに溶解し、ＩｆｌＬ拌下こ
の溶液に４０〜４５Ｃでシンクロヘキシルカルボジイミ
ド０．９１ｇを加える。 反応（？ｉ液中シこ、シンクロへキソルウレ７′が析出
した後、　同温度でジメチルホルムアミド５　ｍｔに溶
角了しｌこ５−（ｐ−アミン）フェノキン−２，２−ジ
メチルペンタノ酸エチルエステルを滴下し、同温度で一
時間攪拌する。ジシクロヘキシルウレアをｊ１１去後、
溶媒を減圧下に留去する。残直に氷水を加え、クロロポ
ルムで抽出し、クロロホルム層を飽和炭酸水素すトリウ
ム水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ／
ラムで乾燥する。 減圧下しこクロロホルムを留去し、得られる残渣を７リ
カゲルカラムクロマトグラフイーに伺ず。 クロロホルム−メタノール混液（４Ｃ１：　Ｉ　容ｉｉ
ｔ比）を溶離液として目的物を溶出させ、溶出液上りｎ
−１媒を減圧下に留去後、残った白色固体をエーテル−
ベンゼンの混合溶媒より再結晶すると　５−　ｌ、−［
４−（１−イミダゾリル）ブチラミド−１フエノキシ］
　−２，２−ジメチルペンタノ酸エチルエステルの白色
結晶が得られた。融点　９２〜９；３Ｃ元素分析値（Ｃ
２２Ｈ３１Ｎ３　ｏ４として）Ｃ（％ｌ　Ｈ（’ｎ　Ｎ
Ｆ＠ 理論値　６５．８１　７．７８　１０．４７実験値　６
５，８０　７．６８　１０．：う８実施例　１４〜１８ 実施例１３で用いた原１：ｌ化合物の他１１コ、　ｍ　
＝’　／Ｉである５−（１−イミダゾリル）ペノタ／酸
、また！ 参考例４〜５で得た邊＝　４．５のｐ−アミノフェノキ
シカルボン酸エチルエステル化合物を組合わせをかえ゛
Ｃ原刺化合物として用℃・、実施例１：３と同様に反応
、処ｉｊｌをして′ＪＫ：施例１４〜１８の化合物を製
造した。 実施例　１９゜ 実施例３で得た４′−ヒドロキシ−６−（１−イミダゾ
リル）へキザノアニリド１３７ｇおよび無水炭酸カリウ
ム０６９ｇとをエタノール２（ｌ　ｍ乙に加え。 加熱還流下Ｋ　３０分間攪拌する。冷接、このものに６
−７’ロモ−２，２−ジメチルへギザノ酸エチルエステ
ル１２６ｇを加え、加熱還流下に一夜反応させる。 反応液より溶媒を減圧下に留去し＋（！）Ｅ）れる残ｔ
ｌ’ｉに水を加え、クロロポルムで抽出ず２）。クロロ
ホルム層をＩＮ−水酸化ナトリウム水浴液飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧下に留太し＋　（ｌられ２）残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーＵこイー１ず。 クロロホルム−メタノール混液（５０：　Ｉ　容ｆｉｔ
比）を用−・て目的物を溶出さぜ、溶媒な減Ｙｉ＋、下
に〜Ｙ（去して得られる結晶をｎ−へキザノー酢酸エチ
ルの混合溶媒より再結晶してＧ−［ｐ−［６−（１−イ
ミダゾリル）ヘキサナミド」フェノギンＩ−２，２−ジ
メチルへ、キザノ酸エチルエステルの白色結晶を得た。 　融点　６４〜６５　ｃ 元素分析値（Ｃ２５Ｎ３７　Ｎ３０４として）Ｃ（鋲　
Ｈ（％Ｊ　Ｎ［咽 理論値　６７，６９　８，４１　９．４７実験イ１〆１
６７・１８８゜６５　９．４６実施例　２０ 実施例１９＆コおし・て６−　ブロモ−２，２−ジメチ
ル−＼ギザ／酸エヂルエスデルのかわり。こ７−ブロモ
−，２，２−−ツメチル−＼ブタン酸エヂルエスデルを
原料化合物として用い、実施例Ｊｃ）と同様に反応処理
Ｌ−Ｃ７−１ｐ　−１’　（５（１−イミダゾリル）へ
：Ｖ−ツナミド−１ノエノキ／ｉ　−２，２−ジメチル
へブタン酸エチルエステルを得た。 融点　５８〜５（）Ｃ 元素分析値（Ｃ２６Ｈａｌｌ　Ｎ３　ｏ４として）Ｃ（
鉤　Ｈ（鉤　Ｎ（＠ 理論値　６８，２４　８，５９　９．１８実験値　６８
，２８　８．７２　９Ｊ０実施例　２１ 実施例１２において、イミダゾールのがわりに。 ３−ヒドロキシピリジンを出発原料として用Ｌ・。 実施例１２と同様の反応、処理をし、［」的とする７−
［１）−［３−（：３−ピリジルオキソ）プ叶ミキノ１
フェノキシ］　−２，２−ジメチルへブタン酸メチルエ
ステルを油状物として？Ｕた。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ５）　（内部標準ＴＭ
Ｓ　）２．２３（２Ｈ，ｑｕｉｎ、Ｊ＝６Ｈｚ、　０−
ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２０）４．１８（２１＋、ｔ、Ｊ
＝６１１ｚ、−Ｃ１ｌ、、−ＣＨ２−Ｃｌ４２−０−（
ミ■シ〕〉）実施例　２２ 実施例１２にお℃・て、７−［ｐ−（３−ブロモプロポ
キン）フェノキシ］−２，２−ジメチルへブタン酸メチ
ルエステルのかわりＫ　５−［ｐ　−（’３−ブロモプ
ロポキン）フェノキシ］−２．２−ジメチルペノタン酸
メチルエステルを、またイミダゾールのがわりに３−ヒ
ドロキシピリジンを出発原料として用いて、実施例１２
と同様の反応、処理をし、［」的とする　２．２−ジメ
チル−５−［ｐ　−［：３−（３〜ビリジルオキシ）プ
ロポキシ］フェノギ／］ベノタン酸エチルエステルを油
状物として得た。 核磁気共鳴スヘクＩ−＃　（ＣＤＣｌ、）　（内部標準
ＴＭＳ　）（］（：１号　−ピリジルオキシ）へキザノ
酸１．４７ｇを塩化メチレノ２５　ｍｌとトリエチルア
ミン０．７１　ｇとに浴かし、指、拌しながら一５Ｃ”
−０Ｃに冷却し、クロロギ酸イノプｆ−ル０！＋ｔｉｇ
を加えイノ。さＬ′）に、　：３（１分間攪拌した後、
参考例５で１（）た　５−　（ｐ−了ミノフエノキシ）
−２，２−ジメチルへブタン酸エチルエステル２．（１
５ｇを塩化メチレン１５　ｍｌＫ　浴かした溶液を滴下
する。滴下終了後、室温まで昇温し一夜攪拌する。反応
溶液に氷水を加えて・１１機層を分ＪＩＶ　Ｌ　。 飽和炭酸水素ナトリウム水、水で順次θじ浄し、無水硫
酸マグネシウム−Ｃ乾燥する。溶媒を８￥１人し７１７
−られる残１１−ｉを７す力ゲルブノラノ、クローント
グラノイーｔこ（＝ｌ　ｔ。クロＩコポルム　ツタノー
ル混液（旧）＝１容量比）を用し・てａ４出さぜ７隘媒
を減月−（：°に１．イ去し、得られる結晶なｎ−ヘキ
サンー工−デルの混合溶媒より再結晶し−Ｃ２，２−ジ
メチル−７・−１ｐ　Ｆ：　Ｇ　−（３−ピリジルオキ
シ）−＼八・す゛ナミド１フェノキ／へキザン酸エチル
エステルヲ得イ）。 融点　６４〜（５６Ｃ 元素分析値（Ｃ２８Ｈ，。Ｎ２０．どして）Ｃ（係ｉ　
Ｈ（＠Ｎ（灼 理論値　６９，３９　８．：１２　５．７８実験値　６
９：３２　８．’Ｊ　８　５．７５実施例　２４゜ 実施例１２にお（・て７−１−ｐ−（３−ブロモプロポ
ギア）フェンキノＪ　−２，２−ジメチルへブタン酸メ
チルエステルのかわりＶこ参考例２でイ５）た５−ｔ］
　ｐ−（５−−プロ七ベンチロキシ）フェニルオキシｊ
−２．２−シメヂルペ／タノ酸メチルエステルを、また
イミダゾリルのかわりに７−ヒドロキシクマリンを出発
原石として川（・て実施例１２と同様の反工し１．処理
をして、［１的とする５　−［ｐ−１５−（２−り［コ
メノン−７−イルＡキ／）ペンチロキン１フ」９ノギソ
１−２．２−　ジメチルペノタノ酸メチルエステルを得
た。１融点　１００〜１０１Ｃ元素５”ｐ　ＪＪｉ値（
Ｃ２８＋１３１０．とじて）Ｃ（絢　１■（＠ 理論面　ｆｉ　９．ｆｉ　９　７．　Ｉ　Ｏ′Ｊ１　験
　１１市　（ｉ　０・Ｉ　（ｉ　７．　Ｉ　（１！１”
Ｊｌ’：’、’ｊ’、１出願人　山之内製薬株式会社代
理人弁理士　長井省王 手続補正書（自発） 昭和５９年４月　（ら１１ 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 λ発明の名称 フェノ−Ｙ−シ誘導体及びその製法 ３、補正をする者 事件とのＩＷＩ係　特語出願人 住　所　東京都中央区［１本（ｎ木用２　’Ｊ’ｔＩ５
香地１名　林地１名６６７）山之内製蘂株式会社代表者
　森　岡　茂　人 ４、代理人 住　所　東ｊ貫都仮Ｗ区／ＩｚＶ’：ｄ＜　ｌ　Ｉ−ｌ
　１１　Ｍ’８　弓山之内製薬株式会社　’ｌ’＋１ｉ
’１部内０、補正の内容 明Ｓ叱ｑ第５９頁第１５行実施例２４の末尾に続け、行
を改めて１−記実施例２５を加入する。 ［実施例２５ （３−［１）−（４−（１−イミダゾリル）ブートラミ
ｌ〕ファノ。１−、シ］−２，２−ジメチルヘキサ／酸
エチルニスツル１．００　＋：　’ｃ　Ｊ”タ／−ル１
０ｍ１．ＩＮ−水酸化す“トリウム水溶液１０１中に溶
）１？シ、４０°Ｃ番ごてＩ（ｉ１１！７１ｉｆ１１ｉ
ｆ’ｌ゛を続りた後、１威ｊ１ユ下にエタノールを留去
し水層をりｔ＋＋ｌ；ｌ、ルｌ、にて洗浄する。ついて
水層に１Ｎ−塩酸水１０１Ｉ＋　ｌを加えＩ’ｌ’ｆｌ
ニーＪ“るイ＋’ｉ　１’＋７＋をろ取し、イソプロピ
ルアル］Ｊ−ルより１１１結晶して、Ｉ１１＋！」と１
゛る（３−しｌ）−［４−（１−イミダゾリル）ブチラ
ミ１〕フユ７〜１−７］　Ｑ、２−ジメチルベキサン酸
を得る 融点１４０．５°Ｃ〜１．５０．５゛Ｃ元素分ｔｌｉ値
　（Ｃ２＋　１１２！］　Ｎｌ　０４として）Ｃ（％）
　■（％）　Ｎ（％） Ｅｌ！　；ｉ臼　（直’　Ｇ５．１０　’乙５／１　１
０．１（４実測値　６４．０７　７．７７　１０．８７
手続補正書（自発） Ｓ 昭和５９年学月　１６日 １、事件の表示 昭和５８年特許願第２４８９２８号 ２　発明の名称 フェノキン誘導体及びその製法 ３　補正をする者 事ｆ１との関係　！侍♂１出願人 住　所　東京都中央１ス日本橋本町２ＴＩ：１５番地１
名　称　（＋３６７）　山之内製薬株式会ネ」代表者　
台　岡　茂　夫 ４　代　理　人 住　所　東京都板橋区小−ノ沢ＩＴＬｌ　Ｉ番８号山之
内製薬株式会社　特許部内 ６　補正の内容 （１）「特許請求の範囲」を別紙の通り補正４−る。 （２）　明細書第２１頁下から第３行の反応式中［ｎ　
−Ｃ４１１，、ＬｉＪとあろを「ｎ−Ｃ，ＩＩ、Ｌｉ　
ＪにｉＪ正−づイ）。 （３）　明細書第３３頁第５行の［、うＯｇＪな［３ｏ
ｇＪに；ｉｆ’　ｊ）’する。 （４）　同第３８頁第４行のｒｌ４．ｇＪをｒｌ、４ｇ
ｊに、＋＋止」る。 （５）　同第・１イ頁第８行の式 （（１）　同第４６頁第４行の［（：うＩＩ、　ｓ、　
Ｊを［（：ｎｌ、　ｔ、　Ｊに、１１正する。 特許請求の範囲 １一般式 ％式％ ［式中の記号はν下の意味を有する。 Ａ；イミタゾリル基、ピリノルオキシ基又はオキソ１１
゛り換りｐ／ニルオキ７基。 Ｂ　；　１１１結合１式−（Ｃ１１２）ｍｃＯＮ）Ｉ（
ＣＨ２）ｎ−。 Ｒ５ −（ＣＨ，）ｍ−０−＋又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−で示
される基。 ■ｔ；水素原子、低級アルＡ−ル基。 １（２ 式−（Ｃ１（２）６−Ｃ−ＣＯＯＲ１で示される基、又
はＲ。 【）−メンタン−８〜イル基。 ＋ｎ　；　Ｉ〜０の整数 ｎ；０．　又は】〜５の？数 ＋１．；水素原子、又は低級ｌ′ハ八へ基。 （？；０．　又は１〜５の整数 Ｉｔ２．　Ｒ，及び１ｔ、；　同−又は異って水素原子
又は低級７′ルキル基］ で示されるフェノキン誘導体又はその塩２一般式 （式中の記号は以下の意味を有１ろ。 Ａ：イミクゾリル基、ビリ）　ｚｌＡ−４−；基、又は
オキソ置換クロメニルオキ７基 Ｍ；水素原子、又はアルカり金属。以下同様）で示され
る化合物と、一般式 ［式中の記号は以下の意味を有する。 Ｂ　；　＋１結合１式−（Ｃ１１２）　ｍｃＯＮＨ（Ｃ
１１２）　ｎ　。 １ （ＣＨ２’）ｍ　Ｏ、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−で示さ
れる基。 Ｒ；水素原子、低級アルギル基。 ２ 式−（ｃｏ２）ａ−ｃ−ｃｏｏ＋ｔ４で示されろ基、又
ｉｌｌ３ ｐ−メンタ／−８−イル基。 ｍａｌ〜６の整数。 ｎ；０．又は１〜５の整数。 Ｒ１；水素原子、又は低級アルキル基。 ｌ；０．又は１〜５の整数。 Ｒ２，Ｒ３及びＲ６；同−又は異って、水素原子又は低
級アルキル基。 Ｘ；・・ρゲン原子。以下同様］ で示さ」Ｌるハ１ｊケ、化物とを反応させることを特徴
と一４″る一般式 で示さＪする゛ノエノハン話導体の製法子　続　補　正
　−１書）　（自発） 昭和５９年　９月　４１」 １　事件の表示 昭和５８年特許願第２−１８９２８号 ２　発明の名称 一フェノー１−ン誘カ一体及びその１（′１θミ３　補
正をする者 事件との関係　特許出願人 ｆ）″　所　東京都中央区口本橋本町２Ｊ薯１５番ＪＬ
！！１名　祢　（６６７）　山之内製セ；１５株式会社
山之内製薬株式会社　４’Ｎ′１部内 ５　補正の対象 明細書の１−発明の詳細な説明」の欄 ６　補止の内容 明細庸第５９Ｊ：ｉ第１５行と第１６行との間に昭和５
９年４　Ｊ’ｌ　Ｉ　Ｇ　Ｉ３　（’Ｊで提出１−５た
手続補正ν１最終頁の「実施例２５」の末尾に続げ゛（
−１・記実施例を挿入する。 ［実施例２６ 実施例１１に於いてイＵた。　６−１−ｐ−１］４−（
１−イミダソ゛リル）ノ゛チルン“ミド」フェノキン−
１−２，２−ジフ丁−ルヘキサン酸エチルエステル１０
０ｇをエク、／−ルー、　００．ｍｌ　Ｋ溶解した後、
攪拌下、塩酸１４２ｇを含むＪ■り／−ル５ｍｌを加え
、１時間攪拌後、溶媒を減圧−１・に留太し、残留物を
１−タノールー酢酸五ｆルより再結晶し−Ｃ、１１，’
、、、ｌ的とする６−［ｐ−［４−（Ｊ、−−−（ミ　
り　］′　リ　ル　）　−ノ　−−ルフ′　ミ　）・　
１　／　エ　ノへ′ノ］−２，２−７メチルへ・１−リ
〕酸【−１ルｒノ、ｊ−ル塩ｌ′ｉン塩を得た。　融点
１１日〜ｌ　３２　に元素分析値（Ｃ２３Ｎ３４　Ｎ３
０イＣｔとし、−Ｃ）Ｃ緩１１■（％ｉ　Ｎ（％ｌ　Ｃ
ｌ（俯理論ｊ１１１’、　６１，１２　７，５８　９．
：月）７．８４泪算１直　６］、０１　７．７５　９，
２９　７．９７」 以」二

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式 ％式％ １式中の記号は以下の扁味を有する。 Ａ；イミダゾリル基、ピリジルオキシ基又ｄ、オキソ１
   と１１１換りＹ」メニル基。 １３；中結合２式−（Ｃ１１２）ｍｃＯＮＩＩ（Ｃ１１
   ２）ｎ−。 ■也；水素原Ｊ′、低級アルキル基。 ■え。 式−（Ｃ１１２Ｍ　−Ｃ−ＣＯＯＲ４で示される基、又
   は■え、 １）−−メンタン−８−イル基。 ｍ；■〜６の整数 ｎ；０．又は１〜５の整数 Ｒ５；水素原子、又は低級アルキル基。 ｅ；０．又は１〜５の整数 Ｒ２，Ｒ３及びＲ６；同−又は異って水素原子又ｒＪ−
   低級アルキル基］ で示されるフェノキシ誘導体又Ｑまその塩２、一般式 （式中の記号は以下の意味を有する。 Ａ；イミダソ゛リル人１　ピリ、ンルオキ７シー、。 又はオキシ置換りロノニルオキシ基 Ｍ；水素原子、又はアルカリ金属。以−１・同様） で示さ！しる化合物と、一般式 ％式％ ［式中の記号は以下の意味をイｊする。 Ｂ；単結合９式−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＩＩ　（ＣＩ４．
   ２）ｎ　−。 Ｒ；水素原子、低級アルキル基。 ｐ−メンタン−８−イル基。 ｍ　；　Ｉ〜６の整数。 ｎ　；　０　、又は】〜５の整数。 ｒｔ、；水素原イ、又は低級アルキル基。 ｅ；０．又は１〜５の整数。 ＋ｔ、　、　ｒｔ、及びＲ，；同−又は異って、水素原
   子又は低級アルキル基。 Ｘ；ハロゲン原ｒ−ｏ以下同様］ て示さｆＬるハロゲン化物とを反応させることを１１１
   １徴とする一般式 ％式％ で示さり、るフェノキシ誘導体の製法