JPH082873B2 - オクタヒドロインドール誘導体の製造方法 - Google Patents

オクタヒドロインドール誘導体の製造方法

Info

Publication number
JPH082873B2
JPH082873B2 JP62262951A JP26295187A JPH082873B2 JP H082873 B2 JPH082873 B2 JP H082873B2 JP 62262951 A JP62262951 A JP 62262951A JP 26295187 A JP26295187 A JP 26295187A JP H082873 B2 JPH082873 B2 JP H082873B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
derivative
following formula
salt
give
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP62262951A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS63104957A (ja
Inventor
フランシス・ブリオン
ジヤン・ビユアンデイア
クリステイアン・マリー
Original Assignee
ルセル−ユクラフ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ルセル−ユクラフ filed Critical ルセル−ユクラフ
Publication of JPS63104957A publication Critical patent/JPS63104957A/ja
Publication of JPH082873B2 publication Critical patent/JPH082873B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/08—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a six-membered ring
    • C07C61/09—Completely hydrogenated benzenedicarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
  • Graft Or Block Polymers (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、オクタヒドロインドール誘導体の製造方法
に関する。
〔従来の技術とその問題点〕
ヨーロツパ特許出願には、既に次式 の誘導体の製造並びにこれらをアンジオテンシン転化酵
素の抑止作用を付与された物質の製造に使用することが
記載されている。また、このような製造は、テトラヘド
ロン・レター（Tetrahedron Letters）24、5343及び2
4、5347（1983）に記載されているが、次のように式で
表わすことができる。
しかしながら、この合成法は、工業的規模では、第一
工程から水銀を硝酸塩の形で化学量論的な量で使用する
という不都合を有する。さらに、最終工程では、ニトリ
ルがエピマー混合物中に30％のレベルで存在し、同じ割
合が酸にも見られる。
なお、上記の式において、波線はニトリルがα−β混
合物として存在することを示し、また3a位置の炭素の実
線は水素がα又はβ配置にあることを示す。
〔発明の具体的説明〕
しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ） （ここで3a及び7a位置の水素はcis又はtrans配置であ
る） のオクタヒドロインドール誘導体並びにそれらの酸付加
塩の不整製造方法であつて、次式（II） の化合物をホフマン反応に付し、次いでシアン化物イオ
ン及び１〜５個の炭素原子を含有するハロゲン化脂肪族
アシル又はハロゲン化ベンゾイルの存在下にホルムアル
デヒドを作用させて次式（III） （ここでＲは１〜５個の炭素原子を含有する脂肪族アシ
ル基又はベンゾイル基を表わす） の誘導体を得、この誘導体を環化して次式（IV） （ここでＲは既に示した意味を有する） の誘導体を得、そのアミド官能基を無機酸の希水溶液に
より選択的に加水分解して次式（IV′） の誘導体を得、次いでそのニトリルを無機酸の濃水溶液
により加水分解して所期の式（Ｉ）の誘導体の対応する
塩を得、所望ならばその塩を単離し、又は所望ならばそ
の塩を遊離化し、単離し、又は所望ならば別途塩形成
し、単離することを特徴とするオクタヒドロインドール
誘導体並びにその酸付加塩の不整製造方法にある。
酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、よう化水素
酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、
安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、
くえん酸、しゆう酸、グリオキシル酸、アスパラギン
酸、メタン又はエタンスルホン酸のようなアルカンスル
ホン酸、ベンゼン又はｐ−トルエンスルホン酸のような
アリールスルホン酸又はアリールカルボン酸で形成され
た塩であつてよい。
ここで、不整製造方法とは、3a及び7a炭素の絶対配置
が方法中ずつと保持される方法をいう。したがつて、例
えば3a（Ｒ）transの式（II）の誘導体は3a（Ｒ）trans
の式（Ｉ）の誘導体を導くということである。本発明
は、cis及びtransの両化合物、好ましくは後者、特に3a
Rの化合物の製造を目的とする。
式（II）の脱カルボニルされた誘導体を導くホフマン
反応は、標準的な条件（例えば、メルクインデツクス
（Merck Index）９版、p.ONR45を参照）で行われる。
ホルムアルデヒドは好ましくはそのまま用いられる
が、重亜硫酸塩複合物で又は特にパラホルムアルデヒド
の形で重合した形態でも用いられる。
シアン化物イオンは、好ましくはシアン化ナトリウム
又はシアン化カリウムのようなシアン化アルカリによつ
て供給される。
ハロゲン化脂肪族アシル又はハロゲン化ベンゾイル
は、よう化物、臭化物又は好ましくは塩化物である。脂
肪族アシルは１〜５個の炭素原子を含有するが好ましく
は２又は３個の炭素原子を含有する。
ハロゲン化ベンゾイルが好ましくは用いられ、特に塩
化物として用いられる。
これらの操作のいずれも、好ましくは、反応中間体を
単離することなく同じ反応容器で行われる。もちろん、
所望ならば反応中間体を単離してもよい。
式（III）の誘導体の環化は、好ましくは、ハロゲン
化アルキルスルホニル又はハロゲン化アルキルフエニル
スルホニルと反応させ、次いで強塩基を作用させること
によつて行われる。
ハロゲン化アルキルスルホニルは、よう化物、臭化
物、好ましくは塩化物である。アルキル基は１〜３個の
炭素原子を有し、好ましくは１個だけの炭素原子を含有
する。
塩化メタンスルホニル（即ち、塩化メシル）が好まし
い。
ハロゲン化アルキルフエニルスルホニルは、よう化
物、臭化物、好ましくは塩化物であつてよい。アルキル
は１〜３個の炭素原子を有し、好ましくは１個だけの炭
素原子を有する。特に、塩化（４−メチルフエニル）ス
ルホニル（即ちトシル）があげられる。
強塩基は、好ましくは、水素化カリウム、特に水素化
ナトリウムのような水素化アルカリである。アルカリア
ルコラート、好ましくはカリウムｔ−ブチラートのよう
なその他の塩基も用いることができる。
式（IV）の誘導体を２工程で加水分解することによつ
て、所望異性体が０〜70％にすぎない式（IV）の誘導体
から出発して所望の異性体を80〜98％の収率でもつて得
ることができる。
アミドを選択的に加水分解するための第一工程では、
例えば1.5〜3.0当量、好ましくは約2.5当量の希無機
酸、例えば硫酸、臭化水素酸、、特に塩酸が用いられ
る。酸は例えば１〜3N濃度で用いられる。操作は、酸の
濃度に応じて、反応混合物の還流温度以下の温度で行う
ことができる。
ニトリルを加水分解するための第二工程においては、
好ましくは約２〜５当量又はそれ以上の酸が上記よりも
濃厚なものとして添加される。操作は、3N以上、好まし
くは５〜6Nの濃度で好ましくは反応混合物の還流温度で
行われる。酸は、第一工程で用いたものと異なつていて
よいが、好ましくは同じものである。
これらの条件下では、所望の異性体が０％である混合
物より出発すれば、加水分解後に約80％の所望異性体が
得られ、また70％の所望の異性体を含有する混合物から
出発すれば95％の所望異性体が得られる。
塩形成された形で得られた式（Ｉ）の化合物は、所望
ならば、標準的な方法によつて、遊離化し又は別の形で
塩形成することができる。
好ましい実施態様として、前記の方法は、式（II）の
誘導体を次式（Ｖ） のラクトンを開環しエピ化し、次いでエステル化して次
式（VI） （ここでAlkは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わす） の誘導体を得、この誘導体をアミド化して次の構造式
（IIA） を有する式（II）の所期誘導体を得るか、或るいは式
（Ｖ）のラクトンの開環とアミド化を同時に行つて次の
構造式（IIB） を有する式（II）の所期誘導体を得ることによつて製造
することを特徴とする。
式（Ｖ）のラクトン開環及びエピ化は、例えば、ジエ
チルアミンのような線状又は分岐状の第二アミン、好ま
しくはモルホリン、ピペリジン又は特にピロリジンのよ
うな環状第二アミンを作用させることによつて行われ
る。
その操作は、好ましくは、触媒量の１〜５個の炭素原
子を含有するアルカリアルコラート（特にナトリウムメ
チラート）の存在下に、このアルカリアルコラートに相
当するアルカノールのような溶媒中で行われる。
エステル化は、好ましくは、濃硫酸又はｐ−トルエン
スルホン酸のような無機又は有機酸媒体の存在下に、エ
ステル化のために選んだアルカノール、例えばイソプロ
パノール、プロパノール、特にエタノール、メタノール
に溶解することによつて行われる。
アミド化は濃アンモニアによつて行われる。
ラクトンの開環と同時的なアミド化は、濃アンモニア
によつて行われる。
式（Ｖ）の化合物は既知である。特に、P.D.ケンネウ
エル氏他によりJ.Chem.Soc.Perkin I、1982、2563に記
載の文献を参照されたい。
他の好ましい条件下では、式（Ｖ）の化合物は、 （ｉ） 次式（VII） の無水物に１〜５個の炭素原子を含有するアルカノール
の過剰量を作用させて次式（VIII） （ここでAlkは既に示した意味を有する） の誘導体を得、この誘導体にブタの肝臓エステラーゼを
作用させて次式（IX） （ここでAlkは既に示した意味を有する） の誘導体を得、この誘導体をアンモニア中でのナトリウ
ム又はジエチルジヒドロアルミン酸ナトリウムを作用さ
せることにより還元して式（Ｖ）の所期誘導体とするこ
とによつて、或るいは （ii）式（VII）の無水物に１〜５個の炭素原子を含有
するアルカノールをほぼ化学量論的割合で作用させて式
（IX）の誘導体と次式（Ｘ） （ここでＸは既に示した意味を有する） の誘導体との混合物を得、これを分離し、式（IX）の誘
導体を上記のように処理して式（Ｖ）の所期誘導体を
得、そして式（Ｘ）の誘導体にハロゲノぎ酸C1-3アルキ
ルを作用させた後に水素化ほう素アルカリで還元して式
（Ｖ）の所期誘導体とすることによつて製造される。
式（VII）の無水物と過剰量のアルカノールとの反応
は、好ましくは、塩酸、特に硫酸のような無機酸の存在
下に行われる。１モルの無水物に対して約２モルのアル
カノールが反応せしめられる。
式（VIII）の誘導体とブタの肝臓エステラーゼとの反
応は、例えば、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.23（1984）、N
o.1、p.67−68に記載のような条件下で行われる。
式（IX）及び（Ｘ）の誘導体は、特に化学的分割方
法、好ましくはクロラムフエニコールの右又は左ジメチ
ル塩基とのジアステレオマー塩の再結晶によつて分離さ
れる。
〔発明の効果〕
本発明の主題である上記の製造方法及び中間体は、特
に、次式 （ここでR1はC1-6アルキル、特にエチルであり、R2はC
1-6アルキル又はフエニル−C1-4アルキル、特にプピル
又はフェニルエチルであり、3a位置の水素は３α（cis
誘導体）又は特に３β（trans誘導体）である） のアニジオテンシンの転化酵素の阻害剤の製造を可能に
する。
〔実施例〕
下記の実施例は本発明を例示するためのものである。
実施例1:〔2RS（2a,3aα,7aβ）〕オクタヒドロ−1H−
インドール−２−カルボン酸塩酸塩 工程A:N−（シアノメチル）−Ｎ〔（trans）−２−ヒド
ロキシメチルシクロヘキシル〕ベンズアミド ホフマン分解 不活性雰囲気下に５℃で60ccの5N水酸化ナトリウムに
3.6ccの臭素を10分間で添加する。得られた溶液を５℃1
5分間かきまぜ、次いで10gの（1S,trans）−２−（ヒド
ロキシメチル）シクロヘキサンカルボキサミドを加え、
15分間かきまぜる。冷却浴をはずし、さらに30分間かき
まぜる。次いで反応混合物を油浴に入れ、75℃に30分間
加熱し、次いで10℃に冷却し、17ccの36゜▲Ｂ′ ｅ▼濃
塩酸を注意深く導入することによつてpHを７に調節す
る。次いで4.4ccの40％ホルモール水溶液と4.15gのシア
ン化カリウムを加え、周囲温度で５時間かきまぜ、次い
で５℃で16時間かきまぜる。この後、8gの炭酸ナトリウ
ム、50ccの酢酸エチル及び8.5ccの塩化ベンゾイルを20
℃で加え、20分間かきまぜ、次いで過し、酢酸エチル
で抽出する。抽出物を水洗し、乾燥し、過し、減圧下
に乾固させ、シリカでクロマトグラフイー（溶離剤：シ
クロヘキサン−酢酸エチル１−１）することによつて精
製し、7.76gの所期化合物を得た。イソプロピルエーテ
ルから再結晶した後のmp＝115℃。
工程B:1−ベンゾイルオクタヒドロ−1N−インドール−
２−カルボニトリル 不活性雰囲気下に7.2gの工程Ａの生成物を36ccのテト
ラヒドロフラン中でかきまぜて溶液とし、５℃に冷却す
る。4.3ccのトリエチルアミン、次いで2.37ccの塩化メ
タンスルホニルを加え、５℃で１時間かきまぜ、次いで
14.4ccのジメチルホルムアミド及び5.25gの50％水素化
ナトリウムを加え、20℃で16時間かきまぜる。５℃に冷
却した後、等量部の水とテトラヒドロフランとの混合物
の10ccを少量づつ加え、次いで酢酸エチルで希釈し、10
0ccのりん酸モノナトリウム溶液中に注ぎ、過し、過
酸エチルで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥し、過
し、減圧下に乾固させて9.4gの所期化合物を得た。これ
をシリカでクロマトグラフイー（溶離剤：シクロヘキサ
ン−酢酸エチル１−１）することにより精製し、4.43g
の所期化合物を得た。イソプロピルエーテルから再結晶
した後のmp＝125℃。塩化メチレン−イソプロピルエー
テル２−５の混合物より再結晶した後、CN基をβ配置で
含むエピマー96％を含む所期化合物を得た。96％βと４
％αの混合物のmp＝約135℃。
工程Ｂの別法 工程Ｂは、中間誘導体を単離することによつて二工程
で行うことができる。
操作は、溶媒として10容の塩化メチレンを使用する
が、ただし５℃で２時間30分かきまぜながら実施する。
中間体のＮ−（シアノメチル）−Ｎ−trans−３−メチ
ルスルホニルオキシメチルシクロヘキシルベンズアミド
を得た。イソプロピルエーテルから結晶化した後のmp＝
115℃。水素化ナトリウムをジメチルホルムアミドに溶
解したもので処理した後、所期化合物を得た。mp＝115
℃。β配置のCNは70％、α配置のCNは30％。
工程C:〔2RS（2a,3aα,7aβ）〕オクタヒドロ−1H−イ
ンドール−２−カルボン酸塩酸塩 500mgの工程Ｂの生成物（βCNとαCNが70−30の混合
物）を1.5ccのジオキサンに不活性雰囲気下にかきまぜ
ながら溶解し、0.95ccの36゜▲Ｂ′ ｅ▼濃塩酸を50％に
希釈したものを加え、還流（約92℃）しながら１時間30
分かきまぜる。次いで0.42ccの濃塩酸を導入し、全体を
１時間還流させ、次いで周囲温度に冷却し、1ccの水で
希釈し、水いで5ccづつの酢酸エチルで２回抽出するこ
とによつて安息香酸を除去する。0.5ccの水で洗浄した
後、水性相を蒸発させ、塩化メチレンで処理する。塩化
メチレンで溶解し、分離し、洗浄し、20℃で減圧乾燥す
ることによつて465mgの所期化合物を得た。βCN＝96
％。
また、上記のように実施するが、ただしαCN＝100％
の工程Ｂの生成物より出発することによつてβCN＝83％
の所期化合物を得た。
（1S,trans）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサ
ンカルボキサミドの製造 工程1:（1S,trans）−１−〔〔２−（ヒドロキシメチ
ル）−１−シクロヘキシル〕カルボニル〕ピロリジン 4gの（3aS,cis）ヘキサヒドロ−１−（3H）−イソベ
ンゾフラノンを20ccのメタノール及び4.76ccのピロリジ
ン中で0.386gのナトリウムメチラートとともに20時間還
流させる。50℃で減圧下にメタノールの半分を蒸留し、
水と氷を加え、2N塩酸を加えてpHを１に調節する。塩化
メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、過し、
減圧下に蒸発させ、イソプロピルエーテルから結晶化
し、3.89gの所期化合物を得た。mp＝115℃。
工程2:（1S,trans）−２−（ヒドロキシメチル）シクロ
ヘキサンカルボン酸メチル 790mgの上記工程の生成物を8ccのメタノール及び0.2c
cの硫酸（ｄ＝1.84）と８時間還流させる。メタノール
の一部を留去し、残りを冷水中に注ぎ、塩化メチレンで
抽出する。抽出物を水洗し、乾燥し、過し、減圧下に
乾固し、次いでシリカでクロマトグラフイー（溶離剤：
塩化メチレン−酢酸エチル９−１）することによつて精
製し、506mgの所期化合物を得た。
〔α〕Ｄ＝＋27.5゜（ｃ＝0.5％、クロロホルム）。
工程3:（1S,trans）−２−（ヒドロキシメチル）シクロ
ヘキサンカルボキサミド 200mgの上記工程の生成物を2ccの濃アンモニア中で16
時間かきまぜ、次いで遠心処理し、沈殿を10％のメタノ
ールを含む塩化メチレンに溶解する。これを濃縮し、次
いでイソプロピルエーテルで溶解し、小容積となるまで
濃縮し、分離し、非常に少量のイソプロピルエーテルで
洗浄し、134mgの所期化合物を得た。mp＝170℃。
〔α〕Ｄ＝＋45゜（ｃ＝0.9％、メタノール）。
（1S,cis）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン
カルボキサミドの製造 250mgの（3aS,cis）ヘキサヒドロ−１−（3H）−イソ
ベンゾフラノンを2.5ccの28゜▲Ｂ′ ｅ▼濃アンモニア
中で周囲温度で24時間かきまぜる。生じた沈殿を分離
し、乾燥し、150mgの所期化合物を得た。mp＝153℃。
また、cis化合物は、例１で記載のように処理すると
相当する（3a,7a）cis誘導体を導いた。
（3aS,cis）ヘキサヒドロ−１−（3H）−イソベンゾフ
ラノンの製造 工程A:イソ−cis−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸の
ジメチルエステル 100gのヘキサヒドロフタル酸無水物を78ccのオルトぎ
酸メチル及び325ccのメタノール中で2.6ccの濃硫酸の存
在下に20時間還流させて123.3gの所期化合物を得た。
工程B:（1S,cis）−1,2−シクロヘキサンジカルボン酸
のモノメチルエステル 70gの工程Ａの生成物を175ccの水と175ccのりん酸塩
緩衝液pH＝７（0.2M）に溶解したものを4ccのブタの肝
臓エステラーゼ（40mg）（ベーリンガーゾーン・マンハ
イム社製）とともにかきまぜながら48時間30℃となすと
ともに1N水酸化ナトリウムを添加してpHを７に維持す
る。3ccのエステラーゼを加え、次いで96時間後にさら
に3ccを加える。120時間後に酢酸エチルで抽出し、母液
を濃塩酸でpH＝２まで酸性化し、次いで酢酸エチルで抽
出し、乾燥し、過し、減圧下に乾固させた後、61gの
所期化合物を得た。mpは50℃以下。
工程Ａ′＝（dl,cis）−1,2−シクロヘキサンジカルボ
ン酸のモノメチルエステル 30gのヘキサヒドロフタル酸無水物を300ccのメタノー
ル中で２時間30分間還流させる。次いでこれを減圧下に
蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフイー（溶離
剤：シクロヘキサン−酢酸エチル６−４）し、ヘキサン
より再結晶して32.6gの所期化合物を得た。
工程Ｂ′１＝（1S,cis）−1,2−シクロヘキサンジカル
ボン酸のモノメチルエステル 2.235gの工程Ａ′の生成物を40ccの塩化メチレンに溶
解してなる溶液に2.883gのクロラムフエニコールの右ジ
メチル塩基を加え、40ccの酢酸エチルを加え、塩化メチ
レンを減圧下に留去して2.655gの結晶化生成物を得た。
これを塩化メチレンに溶解し、氷を約80ccの0.1N塩酸と
ともに加え、塩化メチレンで抽出する。抽出物を蒸発さ
せ、次いで−60℃でヘキサンから結晶化させ、0.87gの
所期化合物を得た。mp＝50℃。
〔α〕Ｄ＝＋４゜（ｃ＝１％、メタノール）。
工程Ｂ′2:（1R,cis）−1,2−シクロヘキサンジカルボ
ン酸のモノメチルエステル 2.402gのクロラムフエニコールの左ジメチル塩基と1.
862gの工程Ａ′の生成物より出発して上記のように実施
し、2.216gの化合物を光学塩基の塩として得た。得られ
た塩から0.736gの所期化合物を得た。mp＝50℃。
〔α〕Ｄ＝約−６゜（ｃ＝0.3％、メタノール）。
工程C:（3aS,cis）ヘキサヒドロ−１−（3H）−イソベ
ンゾフラノン 別法１ 400ccのアンモニアを−65℃に凝縮させ、14.6gの工程
Ｂ又はＢ′１の生成物を60ccのエタノールに溶解してな
る溶液を加え、次いで18gのナトリウムを少量づつかき
まぜながら加える。導入が終つてからさらに30分間かき
まぜ続け、次いで120ccのエタノールをゆつくりと加
え、アンモニアを16時間蒸発させ、得られた白色固体を
まず60ccのエタノール、次いで酢酸エチル、さらに水を
添加して溶解する。68ccの濃塩酸で酸性化した後、酢酸
エチルで抽出する。抽出物を洗浄し、乾燥し、濃縮す
る。そのようにして得られた5.5gの残留物を70ccのトル
エン中で165mgのｐ−トルエンスルホン酸とともに還流
する。これを蒸留して水を除去し、次いで冷却し、氷と
重炭酸ナトリウムを加える。酢酸エチルで抽出し、抽出
物を洗浄し、乾燥し、過し、乾固させ、シリカでクロ
マトグラフイー（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチ
ル）することによつて精製し、2.9gの所期化合物を得
た。bp＝70℃/1mmHg。
〔α〕Ｄ＝−26.5゜（ｃ＝1.5％、メタノール）。
別法２ 256mgのクロルぎ酸エチルを0.6ccのテトラヒドロフラ
ンに溶解してなる溶液を、440mgの工程Ｂ′２の生成物
及び239mgのトリエチルアミンを3.3ccのテトラヒドロフ
ランに溶解してなる溶液に−５℃で数分間で加える。こ
れを30分間かきまぜ、次いで沈殿を過する。液を23
5mgの水素化ほう素ナトリウムを2.3ccの水に95％の濃度
で懸濁させた約12℃に保持したものに滴下し、次いでこ
れを周囲温度で３時間30分放置する。次いでこれを冷却
し、2N塩酸で酸性化し、塩化メチレンで抽出する。抽出
物を乾燥し、乾固し、シリカでクロマトグラフイー（溶
離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル65−35）することに
よつて精製し、228mgの所期化合物を得た。
〔α〕Ｄ＝−47゜（ｃ＝0.6％、クロロホルム）。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式（Ｉ） （ここで3a及び7a位置の水素はcis又はtrans配置であ
    る） のオクタヒドロインドール誘導体並びにそれらの酸付加
    塩の不整製造方法であって、次式（II） の化合物をホフマン反応に付し、次いでシアン化物イオ
    ン及び１〜５個の炭素原子を含有するハロゲン化脂肪族
    アシル又はハロゲン化ベンゾイルの存在下にホルムアル
    デヒドを作用させて次式（III） （ここでＲは１〜５個の炭素原子を含有する脂肪族アシ
    ル基又はベンゾイル基を表わす） の誘導体を得、この誘導体を環化して次式（IV） （ここでＲは既に示した意味を有する） の誘導体を得、そのアミド官能基を無機酸の希水溶液に
    より選択的に加水分解して次式（IV′） の誘導体を得、次いでそのニトリルを無機酸の濃水溶液
    により加水分解して所期の式（Ｉ）の誘導体の対応する
    塩を得、所望ならばその塩を単離し、又は所望ならばそ
    の塩を遊離化し、単離し、又は所望ならば別途塩形成
    し、単離することを特徴とするオクタヒドロインドール
    誘導体並びにその酸付加塩の不整製造方法。
  2. 【請求項２】3a及び7a位置の水素がtrans配置であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】ホフマン反応、次いでCN-の存在下でのホ
    ルムアルデヒドの作用により生じる誘導体にハロゲン化
    ベンゾイルを作用させ、そして式（III）の誘導体の環
    化をハロゲン化アルキルスルホニル又はハロゲン化アル
    キルフェニルスルホニルを作用させ、次いで強塩基を作
    用させることによって行うことを特徴とする特許請求の
    範囲第１又は２項記載の方法。
  4. 【請求項４】次式（Ｉ） （ここで3a及び7a位置の水素はcis又はtrans配置であ
    る） のオクタヒドロインドール誘導体並びにそれらの酸付加
    塩の不整製造方法であって、次式（Ｖ） のラクトンを開環しエピ化し、次いでエステル化して次
    式（VI） （ここでAlkは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
    基を表わす） の誘導体を得、この誘導体をアミド化して次の構造式
    （IIA） の誘導体を得るか、或るいは式（Ｖ）のラクトンの開環
    とアミド化を同時に行って次の構造式（IIB） の誘導体を得、得られた式（IIA）及び（IIB）に相当す
    る次式（II） の化合物をホフマン反応に付し、次いでシアン化物イオ
    ン及び１〜５個の炭素原子を含有するハロゲン化脂肪族
    アシル又はハロゲン化ベンゾイルの存在下にホルムアル
    デヒドを作用させて次式（III） （ここでＲは１〜５個の炭素原子を含有する脂肪族アシ
    ル基又はベンゾイル基を表わす） の誘導体を得、この誘導体を環化して次式（IV） （ここでＲは既に示した意味を有する） の誘導体を得、そのアミド官能基を無機酸の希水溶液に
    より選択的に加水分解して次式（IV′） の誘導体を得、次いでそのニトリルを無機酸の濃水溶液
    により加水分解して所期の式（Ｉ）の誘導体の対応する
    塩を得、所望ならばその塩を単離し、又は所望ならばそ
    の塩を遊離化し、単離し、又は所望ならば別途塩形成
    し、単離することを特徴とするオクタヒドロインドール
    誘導体並びにその酸付加塩の不整製造方法。
  5. 【請求項５】開環及びエピ化を１〜５個の炭素原子を含
    有するアルカリアルコラートの存在下に第二アミンを作
    用させることにより行い、エステル化をそのエステル化
    のために選ばれたアルカノールに溶解した酸媒体中で行
    い、アミド化を濃アンモニアで行い、ラクトンの開環及
    びそれと同時のアミド化を濃アンモニアで行うことを特
    徴とする特許請求の範囲第４項記載の方法。
  6. 【請求項６】次式（Ｉ） （ここで3a及び7a位置の水素はcis又はtrans配置であ
    る） のオクタヒドロインドール誘導体並びにそれらの酸付加
    塩の不整製造方法であって、次式（VII） の無水物に１〜５個の炭素原子を含有するアルカノール
    の過剰量を作用させて次式（VIII） （ここでAlkは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
    基を表わす） の誘導体を得、この誘導体にブタの肝臓エステラーゼを
    作用させて次式（IX） （ここでAlkは既に示した意味を有する） の誘導体を得、この誘導体をアンモニア中でのナトリウ
    ム又はジエチルジヒドロアルミン酸ナトリウムを作用さ
    せることにより還元して次式（Ｖ） のラクトンを得、このラクトンを開環しエピ化し、次い
    でエステル化して次式（VI） （ここでAlkは既に示した意味を有する） の誘導体を得、この誘導体をアミド化して次の構造式
    （IIA） の誘導体を得るか、或るいは式（Ｖ）のラクトンの開環
    とアミド化を同時に行って次の構造式（IIB） の誘導体を得、得られた式（IIA）及び（IIB）に相当す
    る次式（II） の化合物をホフマン反応に付し、次いでシアン化物イオ
    ン及び１〜５個の炭素原子を含有するハロゲン化脂肪族
    アシル又はハロゲン化ベンゾイルの存在下にホルムアル
    デヒドを作用させて次式（III） （ここでＲは１〜５個の炭素原子を含有する脂肪族アシ
    ル基又はベンゾイル基を表わす） の誘導体を得、この誘導体を環化して次式（IV） （ここでＲは既に示した意味を有する） の誘導体を得、そのアミド官能基を無機酸の希水溶液に
    より選択的に加水分解して次式（IV′） の誘導体を得、次いでそのニトリルを無機酸の濃水溶液
    により加水分解して所期の式（Ｉ）の誘導体の対応する
    塩を得、所望ならばその塩を単離し、又は所望ならばそ
    の塩を遊離化し、単離し、又は所望ならば別途塩形成
    し、単離することを特徴とするオクタヒドロインドール
    誘導体並びにその酸付加塩の不整製造方法。
  7. 【請求項７】ブタの肝臓エステラーゼがブタの肝臓粉末
    であることを特徴とする特許請求の範囲第６項記載の方
    法。
  8. 【請求項８】次式（Ｉ） （ここで3a及び7a位置の水素はcis又はtrans配置であ
    る） のオクタヒドロインドール誘導体並びにそれらの酸付加
    塩の不整製造方法であって、次式（VII） の無水物に１〜５個の炭素原子を含有するアルカノール
    をほぼ化学量論的割合で作用させて次式（IX） （ここでAlkは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
    基を表わす） の誘導体と次式（Ｘ） （ここでAlkは既に示した意味を有する） の誘導体との混合物を得、この混合物を分離し、分離さ
    れた式（IX）の誘導体をアンモニア中でのナトリウム又
    はジエチルジヒドロアルミン酸ナトリウムを作用させる
    ことにより還元して次式（Ｖ） のラクトンを得、そして式（Ｘ）の誘導体にハロゲノぎ
    酸C1-3アルキルを作用させた後に水素化ほう素アルカリ
    で還元して式（Ｖ）のラクトンを得、このラクトンを開
    環しエピ化し、次いでエステル化して次式（VI） （ここでAlkは既に示した意味を有する） の誘導体を得、この誘導体をアミド化して次の構造式
    （IIA） の誘導体を得るか、或るいは式（Ｖ）のラクトンの開環
    とアミド化を同時に行って次の構造式（IIB） の誘導体を得、得られた式（IIA）及び（IIB）に相当す
    る次式（II） の化合物をホフマン反応に付し、次いでシアン化物イオ
    ン及び１〜５個の炭素原子を含有するハロゲン化脂肪族
    アシル又はハロゲン化ベンゾイルの存在下にホルムアル
    デヒドを作用させて次式（III） （ここでＲは１〜５個の炭素原子を含有する脂肪族アシ
    ル基又はベンゾイル基を表わす） の誘導体を得、この誘導体を環化して次式（IV） （ここでＲは既に示した意味を有する） の誘導体を得、そのアミド官能基を無機酸の希水溶液に
    より選択的に加水分解して次式（IV′） の誘導体を得、次いでそのニトリルを無機酸の濃水溶液
    により加水分解して所期の式（Ｉ）の誘導体の対応する
    塩を得、所望ならばその塩を単離し、又は所望ならばそ
    の塩を遊離化し、単離し、又は所望ならば別途塩形成
    し、単離することを特徴とするオクタヒドロインドール
    誘導体並びにその酸付加塩の不整製造方法。
JP62262951A 1986-10-22 1987-10-20 オクタヒドロインドール誘導体の製造方法 Expired - Lifetime JPH082873B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8614650A FR2605630B1 (fr) 1986-10-22 1986-10-22 Procede de preparation de derives de l'octahydroindole et intermediaires de preparation
FR86-14650 1986-10-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS63104957A JPS63104957A (ja) 1988-05-10
JPH082873B2 true JPH082873B2 (ja) 1996-01-17

Family

ID=9340061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62262951A Expired - Lifetime JPH082873B2 (ja) 1986-10-22 1987-10-20 オクタヒドロインドール誘導体の製造方法

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4879392A (ja)
EP (1) EP0267098B1 (ja)
JP (1) JPH082873B2 (ja)
AT (1) ATE71937T1 (ja)
CA (1) CA1292001C (ja)
DE (1) DE3776273D1 (ja)
DK (1) DK170095B1 (ja)
ES (1) ES2038684T3 (ja)
FI (1) FI84473C (ja)
FR (1) FR2605630B1 (ja)
GR (1) GR3004338T3 (ja)
HU (1) HU198452B (ja)
IE (1) IE60280B1 (ja)
PT (1) PT85964B (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19801646A1 (de) * 1998-01-17 1999-07-22 Bayer Ag Substituierte alpha,beta-annellierte Butyrolactone
DE19900205A1 (de) 1999-01-07 2000-07-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von (2S,4R,9S)-Octahydro-1H-indol-2-carbonsäure und Zwischenprodukte dafür
CA2477391A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Denis Schrier Method of treating osteoarthritis
JP4884758B2 (ja) * 2005-12-12 2012-02-29 株式会社フジキン エントランス絞り溝付微小流量制御装置の設計方法、
US7570523B2 (en) * 2006-07-31 2009-08-04 Sandisk 3D Llc Method for using two data busses for memory array block selection
AU2010273259B2 (en) * 2009-07-16 2013-03-07 Abbott Laboratories Processes for the synthesis of (2S, 3aR, 7aS)-octahydro-1H-indole carboxylic acid as an intermediate for trandolapril
AU2014200205B2 (en) * 2010-05-24 2016-03-31 Bgp Products Operations Gmbh Preparation of (3aS,7aR)-hexahydroisobenzofuran-1(3H)-one by catalyzed biological resolution of dimethyl cyclohexane-1,2-dicarboxylate
US9080193B2 (en) 2010-05-24 2015-07-14 Abbvie Inc. Preparation of (3aS,7aR)-hexahydroisobenzofuran-1(3H)-one by catalyzed biological resolution of dimethyl cyclohexane-1,2-dicarboxylate
CN103360299B (zh) * 2012-04-06 2017-03-01 武汉启瑞药业有限公司 群多普利中间体的异构体的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2315661A (en) * 1939-05-27 1943-04-06 Winthrop Chem Co Inc Manufacture of nitrile compounds
DE1695609A1 (de) * 1967-01-12 1972-02-24 Ruetgerswerke Ag Verfahren zur Herstellung von Indolyl-3-acetonitril
US4156016A (en) * 1977-03-03 1979-05-22 Hoffmann-La Roche Inc. Indole compounds and process for their preparation
CA1125783A (en) * 1978-03-27 1982-06-15 Michael E. Condon Thioalkanoylalkanoic acid compounds
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
CA1341296C (en) * 1981-12-29 2001-09-25 Hansjorg Urbach 2-azabicycloalkane-3-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use
US4490386A (en) * 1982-09-23 1984-12-25 Warner-Lambert Company Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI874639L (fi) 1988-04-23
IE872652L (en) 1988-04-22
FI84473B (fi) 1991-08-30
EP0267098B1 (fr) 1992-01-22
FR2605630A1 (fr) 1988-04-29
US4879392A (en) 1989-11-07
HUT45494A (en) 1988-07-28
DK550587A (da) 1988-04-23
FI84473C (fi) 1991-12-10
EP0267098A1 (fr) 1988-05-11
GR3004338T3 (ja) 1993-03-31
PT85964A (fr) 1987-11-01
ATE71937T1 (de) 1992-02-15
IE60280B1 (en) 1994-06-29
FR2605630B1 (fr) 1989-06-30
DK550587D0 (da) 1987-10-21
ES2038684T3 (es) 1993-08-01
DE3776273D1 (de) 1992-03-05
HU198452B (en) 1989-10-30
CA1292001C (fr) 1991-11-12
JPS63104957A (ja) 1988-05-10
PT85964B (pt) 1990-07-31
FI874639A0 (fi) 1987-10-21
DK170095B1 (da) 1995-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1200384B1 (de) 2-alkyl-5-halogen-pent-4-encarbonsäuren und deren herstellung
BG64986B1 (bg) Метод за получаването на 5-цианфталид
JPH082873B2 (ja) オクタヒドロインドール誘導体の製造方法
JPH0739385B2 (ja) 新規なピロリジン化合物
JP2531935B2 (ja) Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチルアミド類の製造法
JPH0231075B2 (ja)
JPS60199884A (ja) ベスタチン類の新規製造法
US3407210A (en) Aminoethyl-benzofurans and derivatives thereof
JP2986464B2 (ja) キラルコハク酸誘導体の製造方法
JPH06340622A (ja) ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体
JP2769058B2 (ja) シクロプロパン誘導体の製法
JPH06340623A (ja) ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体
KR910006126B1 (ko) N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아세톡시아세트아미드의 제조방법
JPS626719B2 (ja)
JP3828197B2 (ja) 光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸アルカリ金属塩の製造法
JPS60146884A (ja) １，５ベンゾチアゼピン誘導体の製造法
JP2893883B2 (ja) アセチレンジカルボン酸エステルの製造方法
JPH11302216A (ja) ジアルコキシ置換インダノン誘導体の製造方法
JPH0149150B2 (ja)
JPH0244465B2 (ja)
EP0911324A1 (de) Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten
KR20030042883A (ko) 옥시라세탐의 제조방법
EP0078860A1 (en) New 5-(N-alkyl-N-acyl-amino)-thiophen-2-carboxylic acid derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compounds containing the same
GB2111477A (en) Eburnane derivatives
JPS59199684A (ja) ３−ベンゾチエニルグリシン類の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080117

Year of fee payment: 12