JPS60146893A - ４，５，６，７‐テトラヒドロチアゾロ［５，４‐ｃ］ピリジン誘導体、その製造方法及び該誘導体から成る医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４，５，８．７−チトラヒドーロチアゾロ［
５，４，−ｃｌピリジン誘導体、これらの製造方法及び
これらを含む医薬組成物に関する。

本発明は、次の一般式Ｉ： ２ ［式においてｎは０または１から３の整数；（１１Ｒ１
およびＲ２のそれぞれは別々に水素原子、１から６個の
炭素原子を有する飽和または不飽和、直鎖または分枝状
の非環式炭化水素基、３から７個の炭素原子を有すや、
シクロアルキル基、フェニル基、ｌまたは２置換フエニ
ル基（この置換基は１から４個の炭素原子を有するアル
キル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキル
スルホニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルア
ミノ基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、ニトロ基
、カルボキシル基、カルボキサミド基またはメチレンジ
オキシ基またはフッ素、塩−素または臭素原子から選ば
れる）または式Ｒ４Ｃ０のアシル基（式においてＲ４は
低級アルキル基、フェニル基または１または２置換フエ
ニル基（この置換基は上記において定義されている通り
である）を表わす）を表わすか、またはＴｉ１Ｒ＋及び
Ｒ２はこれらに結合している窒素原子と共にフタルイミ
ド基または酸素及び窒素から選ばれる他のへテロ原子を
含んでもよい複素五員環または六員環を形成するもので
あり；水素を含む窒素の環原子は任意にアルキル化され
ていてもよく、または［１ｉｉｌ　Ｒ２は水素原子を表
わし、かつＲ１は式Ｒ６ＮＨ−Ｃ＝ＮＲ，のアミジノ基
を表わしく式においてＲ６及びＲ７のそれぞれは別々に
水素原子、ｌから４個の炭素原子を有する直鎖または分
枝状のアルキル基、３から７個の炭素原子を有するシク
ロアルキル基または式％式％ の官能化された釦を表わしく式においてｍは１から３の
整数であり、Ｒは低級アルキル基を表わし、かつＹ−は
臭素、塩素またはｐ−）ルエンスルホネートアニオンを
表わす）；ｘは酸素またはイオウ原子、イミノ基または
式ＮＲ，、ＣＨＮＯ２またはＣＨ３０２Ｒ４の基（式に
おいてＲ８は低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基、ア
ミ７基、アシルアミノ基、カルボキサミド基または低級
アルコキシカルボニル基を表わす）または式Ｃ０Ｒ４ま
たは５０２Ｒ４の基を表わし、またＲ４は−Ｆ記に定義
されている通りである））；Ｒ３はフェニルエチル基、
１から６個の炭素原子を有する飽和または不飽和、直鎖
または分枝状の非環式炭化水素基、３から７個の炭素原
子を有するシクロアルキル基、フェニル基、ｌまたは２
置換フエニル基（この置換基は上記において定義されて
いる通りである）、ベンジル基、１または２置換ベンジ
ル基（この置換基はフェニル基について上記において定
義されている通りである）または式Ｃ０Ｒ４またはＳＯ
□Ｒａ　（式においてＲ４は上記において定義されてい
る通りである）を表わす］ で示される４、５，８．？−テトラヒドロチアゾロ［５
，４−Ｃ１ピリジン誘導体及びその薬学的に許容される
酸付加塩を提供する。

Ｒ，Ｒ＋　、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７、及びＲ８
のいずれかが非環式炭化水素基を表わす場合、その基は
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはインプロピ
ル基、Ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基また
はｎ−ブチル基であることが好ましい。

Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ＆及びＲ７のいずれかがシクロア
ルキル基を表わす場合、その基はシクロプロピル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチ
ル基であることが好ましい。

Ｒ１及びＲ２がこれらＲ８及びＲ２に結合している窒素
原子と共に複素環を形成する場合、これら基はピペリジ
ノ環、１−ピペラジニル環、モルホリノ環または１−ピ
ロリジニル環を形成することが好ましい。

Ｒ８がアシルアミノ基を表わす場合、この基はベンゾイ
ルアミノ基またはアセチルアミノ基であることが好まし
い。Ｒ８がアルコキシカルボニル基を表わす場合、その
基はメトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基
であることが好ましい。一般式１の化合物の酸付加塩は
１種々の無機及び有機の酸、例えば硫酸、リン酸、塩酸
、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、スルファミン酸、
クエン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、
コハク酸、酒石酸、ケイ皮酸、酢酸、トリフルオロ酢醜
、安息香酸、サリチル酸、グルコン酸、アスコルビン酸
及びこれらに類似の酸から誘導される。

上記式ＣＩ）において、好ましくはｎはＯまたはｌであ
り、更に好ましくはＯである。

１ｉ）ＲＩ及びＲ２のそれぞれは別々に好ましくは水素
原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基を
表わし、更に好ましくはメチル基を表わし、または（ｉ
ｌ　好ましくはＲ２は水素原子を表わし、かつＲ１は式
Ｒ６−ＮＨ−Ｃ＝ＮＲ７（式においてＲ６及びＲ７のそ
れぞれは別々に水素原子または３から７個の炭素原子を
有するシクロアルキル基を表わし、更に好ましくはＲ６
及びＲ７は水素原子を表わす）のアミジノ基を表わす。

Ｒ３は好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基
、ｎ−ブチル基、フェニル基、ベンゾイル基、ベンジル
基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基またはｐ−）ルエンスルホニル基を表わし、更に
好ましくはＲ３はイソプロピル基を表わす、又は好まし
くは水素原子またはイオウ原子またはイミノ基、シアノ
イミノ基、ｐ−）ルエンスルホこルイミノ基またはペン
ゾイルイミ７基を表わし、更に好ましくは水素原子を表
わす。本発明の好ましい化合物の具体例は次の通りであ
る： ２−アミノ−５−（メチル−チオカルバモイル）−４，
５，８゜７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピ
リジン、２−アミノ−５−（インプロピル−チオカルバ
モイル）−４，５，８，？−テトラヒドロチアゾロ［５
，４−ｃｌ　ピリジン、 ２−アミノ−５−（フェニル−チオカルバモイル）−４
，５，８，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　
ピリジン、 ２−アミノ−５−（ベンゾイル−チオカルバモイル）−
４，５，８，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ
　ピリジン、 ２−アミノ−５−メチルチオカルバモイル−４，５，８
，７−テトラヒドロチアゾロ［５−，４−ＣＩ　ピリジ
ン、２−アミノ−５−イソプロピルカルバモイル−４，
５，ｌｌｉ、７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ
　ピリジン、２−アミノ−５−フェニルカルバモイル−
４，５，’８．７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ
ｌ　ピリジン、２−アミノ−５−ベンジルカルバモイル
−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロｒ５，４−ｃ
ｌ　ピリジン、２−アミノ−５−（Ｎ−シアノ−Ｎｏ−
ンチルーアミジノ）−４．５．Ｊ？−テトラヒドロチア
ゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジン。

２−アミノ−５−（Ｎ−シアノ−Ｎｏ−イソプロピル−
アミジノ）−４，５，ｆｔ、？−テトラヒドロチアゾロ
［５，４−ｃｌ　ピリジン、 ２−アミノ−５−（Ｎ−シアノ−Ｎｏ−ベンジル−アミ
ジノ）−４，５，８，？−テトラヒドロチアゾロ［５，
４−ｃｌ　ピリジン、 ２−アミノ−５−（Ｎ’−ベンゾイル−アミジノ）−４
，５，ｆｌ。

？−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジン、
２−アミノ−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ−）シル−アミジ
ノ）−４，５，８，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４
−Ｃ１ピリジン、 ２−アミノ−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ−ベンゾイル−ア
ミジノ）−４，５，８，７−テトラヒドロチアゾロ［５
，４−ｃｌ　ピリジン、 ２−グアニジノ−５−（インプロピル−チオカルバモイ
ル）−ａ、５：ｅ、７−テトラヒドロチアゾロ［５，４
−ｃｌ　ピリジン、 ２−グアニジノ−５−イソプロピルカルバモイル−４，
５，８，？−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピ
リジン、 ２−グアニジノ−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ−シアノ−ア
ミジノ）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５
，４−ｃｌ　ピリジン、 ２−グアニジノ−５−（Ｎ’−ベンツイル−アミジノ）
−４，５，８，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ
ｌ　ピリジン、 ２−グアニジノ−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ−）シル−ア
ミジノ）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５
，４−ＣＩ　ピリジン、 ２−グアニジノ−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ−ベンゾイル
−アミジノ）−４，５，８，７−テトラヒドロチアゾロ
［５，４−ｃｌピリジン、 ２−（Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルグアニジノ）−５−
イソプロピルカルバモイル−４，５，８，７−テトラヒ
ドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジン、 ２−グアニジノ−５−シクロプロビル力ルバモｆルー４
．５，８．？−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　
ピリジン、 ２−グアニジノ−５−シクロペンチルカルバモイル−４
，５，６，？−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　
ピリジン、 ２−グアニジノ−５−メチルカルバモイル−４，５，６
，？−テトラヒト゛ロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジ
ン、２−グアニジノ−５−シクロヘキシルカル八モイル
−４，５，８，７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ
ｌ　ピリジン、 ２−グアニジノ−５−トシルカルバモイル−４，５，６
，７−チトラヒドロチアツロ［５，４−ｃｌ　ピリジン
、２−グアニジノ−５−エチルカルへモイル−４，５，
８，７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジ
ン、２−グアニジノ−５−（ｎ−プロピルカルバモイル
）−４，５，６，７−チトラヒドロチアゾロ［５，４，
、−ｃｌ　ピリジン、 ２−グアニジノ−５−（ｎ−ブチルカル八モイル）−４
，５，８゜７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　
ピリジン、２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５
−（イソプロピル−チオカルバモイル）−４，５，６，
？−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジン、 ２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンメチル）−５−イソプロ
ピルカルバモイル−４，５，８，７−チトラヒドロチア
ソロ［５，４−ｃｌ　ピリジン、 ２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−（Ｎ−シ
アノ−Ｎ“−メチル−アミジノ）−４，５，８，７−チ
トラヒトロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジン。

２−アミノ−５−フェネチルカルバモイル−４，５，６
，７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジン
、２−グアニジノ−５−フェネチルカルバモイル−４，
５゜６．７−チトラヒドロチアソロ［５，４−ｃｌ　ピ
リジン、２−クアニシノー５−フェニルカル／へモイル
−４，５，Ｂ。

？−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジン、
２−グアニジノ−５−（フェニル−チオカル／ヘモイル
）−４，５，６，７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−
ｃｌ　ピリジン、 ２−グアニジノ−５−ベンジルカルバモイル−４，５，
６゜７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジ
ン、２−アミノ−５−（ｐ−クロロフェニルカルバモイ
ル）−４，５，６，７−チトラヒドロチアゾロ［５，４
−ｃｌ　ピリジン、 ２−グアニジノ−５−（ｐ−クロロフェニルカルバモイ
ル）−４，５，８，７−チトラヒドロチアゾロ［５，４
−ｃｌ　ピリジン、 ２−アミノ−５−シクロブチルカルバモイル−４，５，
Ｂ。

７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジン、
及び ２−グアニジノ−５−シクロブチルカルバモイル−４，
５，８，７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピ
リジン。

さらに本発明は、一般式Ｉ（式においてＸは酸素または
イオウ原子またはイミノ基を表わし、ｎ、Ｒ，、Ｒ２及
びＲ３は上記に定義されている通りである）の４．５，
８．７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジ
ン誘導体を製造する方法において、一般式ＩＩ ／ ２ （式においてＲ，、Ｒ２及びｎは上記において定義され
ている通りである） の４，５，６．？−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ
ｌ　ピリジン誘導体を一般式■ Ｒ３Ｎ　＝　Ｃ＝Ｘ’　（ｍ） （式においてＲ３は上記において定義されている通りで
あり、Ｘｏは酸素またはイオウ原子またはイミノ基を表
わす） で示されるインシアネート、インチオシアネートまたは
Ｎ−置換シアナミドと縮合させることを特徴とする方法
、を提供する。

また本発明は、一般式Ｉ（式においてＸは上記において
定義したような式ＮＲ８、ＣＨＮＯ２またはＣＨ３Ｏ２
Ｒ４の基を表わし、Ｒ３は式Ｃ０Ｒ４または５ｏ２Ｒ４
の基を除いて上記において定義されているいずれかのも
のであり、Ｒ１，Ｒ２及びｎは上記において定義されて
いる通りである）の４．５，８．７−チトラヒトロチア
ゾｏ　［５，４−ｃｌ　ピリジン誘導体を製造する方法
において、上記において定義されている一般式ＩＩの４
．５，８．７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　
ピリジン誘導体を一般式■ＳＣＨ３ ／ Ｘ″＝Ｃ（■） ＼ ＣＨ３ （式においてＸ”は上記において定義したような式ＮＲ
８、ＣＨＮｏ２マタハｃＨ８ｏ２Ｒ４）基を表ゎす）の
化合物と縮合させ、かつ一般式■２ （式においてＲ，、Ｒ２，Ｘ”及びｎは上記において定
義した通りである）の得られた化合物を式Ｒ３ＮＨ２（
式においてＲ３は式ｃｏＲ４または５０２Ｒ４の基を除
いて上記において定義されているいずれかのものである
） のアミンで処理することを特徴とする方法を提供する。

一般式１（式においてｎ、Ｘ及びＲ３は上記において定
義されており、Ｒ２は水素原子を表わし、Ｒ１は式Ｒ６
ＮＨ−Ｃ＝ＮＲ７（式においてＲ６及びＲ７は水素原子
を除いて上記において定義されているいずれかのもので
ある）の基を表わす）の化合物は、一般式Ｉ　（ｎ、Ｘ
及びＲ３は上記において定義されている通りであり、Ｒ
，及びＲ２の両者は水素原子を表わす）の化合物を式■
Ｒ６−Ｎ、、Ｃ＝Ｎ−Ｒ，（Ｖｌ　） （式においてＲ６及びＲ７は水素原子を除いて上記にお
いて定義されたいずれかのものである）のカルボジイミ
ドと反応させることにより製造することができる。

上記式１１の出発物質は３−ブロモ−４−ピペリドンの
ハロゲン化水素酸塩を一般式■ Ｒ。

＼ Ｎ　−（ＣＨ２）　ｎ　ＣＳ　ＮＨ２（■）／ ２ （式においてＲ，、Ｒ２及びｎは上記において定義され
ている通りである）の試薬と、当業者にとって公知のチ
アゾール環を製造する一般的な方法に従って縮合するこ
とによって製造することができる。

前記縮合は好ましくはメタノール、エタノール、アセト
ニトリル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドのよ
うな溶媒中おいてＯから　１６５℃の範囲内の温度で行
なわれる。生成物は結晶化またはクロマトグラフィーに
よって遊離塩基として、または薬学的に許容される酸の
塩として反応混合物から単離することができる。本発明
の４．５，８．７−チトラヒドロチアゾロ［５，４〜ｃ
１　ピリジン語導体は、経に投与または非経口投与後に
おいて実験動物に対して十分に耐薬品性があり、胃腸系
に対して作用することがわかった。特に、これら誘導体
は実験動物において実験潰瘍の発生率及び胃液の分泌を
抑制するものであり、また非常に効果的なヒスタミンＨ
２−受容体の拮抗薬である。従って、これら誘導体は例
えば十二指腸潰瘍、胃潰瘍及び食道潰瘍のような消化性
潰瘍の予防及び治療に有効であることがわかった。

従って、本発明は、薬学的に許容される希釈剤または担
体と混合されている本発明の４．５，８．７−チトロヒ
ドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジン誘導体またはそ
の薬学的に許容される塩から成る医薬組成物を提供する
。

これら化合物の活性は、ラットにおける抗潰瘍性試験及
び抗分泌試験により評価した。

本発明の化合物の抗ｆ１瘍誘発効果は、例えばこれら化
合物がラットにおけるアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）誘
発胃潰瘍の抑制試験（エム・ヘマティ（Ｍ、　）Ｉｅｍ
ｍａｔｉ）等、ファーマコロジー（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ）、　９．３７４．１９７３　）において有効で
あるという事実から明らかである。水だけを自由に与え
１５時間絶食させた体重　＋９０±ＩＯｇの雄性スプラ
ーゲ・ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ）　＋
１う、ト［Ｃｒｌ：　ＣＤ（ＳＯ）ＢＲ］（チャールズ
・す／ヘー争イタリー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　
Ｈａｌｙ）　）に試験用化合物を経口投与し、６０分後
にＡ　Ｓ　Ａ　（０，２ｍＱ　／体重１００ｇで１１０
０ｒ／ｋｇの経口投与）を服用させた。

ＡＳＡ処理をしてから　４時１ＩＪｌ後に胃潰瘍形成状
態を講へた。胃潰瘍形成に対する抑制効果は潰瘍指数（
ｆｆ１１１単位の潰瘍の合計の長さ）の抑制率で評価し
、ＥＤ５Ｑ（対照ラットと比較して５０％だけ胃潰瘍化
を減少させる服用量）で表わした。結果は下記の表の第
１欄に示されている。

本発明の化合物の抗潰瘍誘発効果は、阿、ウサージ（Ｍ
、　Ｌｌｓａｒｄｉ）等（プロスタクランジンズ（Ｐｒ
ｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）、　８．４３．１９７４）
　０）方法に従ってラットのストレス潰瘍　（２３℃で
４時間水中に拘束）の抑制試験において有効であるとい
う事実からも明らかである。試験用化合物はストレスを
かける　１時間前に経口投与した。１８８時間前させた
６匹のチャールズ・リバー・雄性う・ント（１４０±ｌ
ｏｇの体重）を各実験グループごとに使用した。ストレ
スを加える操作が終わった時点で、ラットを殺し胃ｉ！
ｉ！を瘍を数えて評価した。胃潰瘍の抑制効果は潰瘍指
数（潰瘍の数）の抑制率で評価し、ＥＤ５Ｑで表わした
。結果は表の第２欄に示されている。

システアミンによってラットに誘発される十二指腸潰瘍
の抑制効果は、フジ、　Ｙ、（Ｆｕｊｉ、　Ｙ、）等の
方法　［ジャパニーズＪ、ファーム（Ｊａｐ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、）　、　２５．８８３．１９７５］に従っ
て、潰瘍指数［ラット−匹当たりの潰瘍合計面積　（ａ
ｍ’　）］の抑制率で試験用化合物について評価し、Ｅ
　Ｄ　５Ｑで表わした。結果は表の第３欄に示されてい
る。

本発明の化合物の抗コリン作用は幽門結紮技術（エイチ
・シェイ（Ｈ，５ｈａｙ）等、ガストロエンテロロジー
　（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）、　’ｇ、　
４３゜１９４５）によってラットを用いて評価した。６
匹のスプーゲ中ドーレイ・雄性テント　（体重　１１０
〜１３０ｇ）を各グループごとに使用した。試験の２４
時間前の間、ラットを絶食させたが水は与えた。

試験当日、軽いエーテル麻酔のもとで幽門を結紮した。

結紮して４時間後にラットを殺し、胃分泌物を集め、３
５００ｒ、ｐ、ｍ、で１０分間遠心分離器にかけ、沈降
の少ない体積を測定した。０．ＩＮ水酸化ナトリウムに
対してｐＨ７の絆末点まで滴定することにより、胃液中
の遊離塩酸の量を測定した。

結紮の時にすべての化合物を十二指腸内に注入した。Ｅ
　Ｄ　５０ｍｇ／ｋｇ（対照ラー７トと比較して５０％
だけ塩酸の量を減少させる服用量）で表わした結果を表
の第４欄に示す。

試験管内（１ｎ、マ１ｔｒｏ）におけるモルモットの右
心房に対するヒスタミンＨ２−受容体の拮抗作用につい
て、本発明の化合物を調べた。雄性モルモットの頭をた
たいて殺し心臓を速やかに切除し、９ｇ／ｆＬｃ７）　
ＮａＣＡ　、　０．４２ｇ／交（７）　ＭＣＩ、０．２
４ｇ／　ｎ　ノＣａ（ｊＪ２．０．５ｇ／ＱのＮａＨＣ
Ｏ３，１ｇ／　Ｈノグルコースから成る酸素化リンゲル
・Ｕヤク溶液中に浸漬した。心臓から心房を切除し、こ
の心房から結合組織を除去し、３７℃に温度調節され、
９５％の０２及び５％の００２によってカルボキシル化
されたリンゲル・ロック溶液を含む２０ｍ文の器官浴中
に上記心房をつり下げた。実験前に自発的に拍動してい
る上記心房を少なくとも３０分間浴条件に適合させた。

ヒスタミンを３Ｘ１０’Ｍから開始してｌ　Ｘ　１０′
４Ｍまで累積的に浴に加えた。ヒスタミンによって誘発
される心房拍動の増加を、平坦にさせた後、濃縮物を加
えた。洗浄後、心房拍動の回復を待って、ヒスタミンに
よる累積用量応答曲線を反復する５分前に化合物を加え
た。

化合物がＩＸ１０＝Ｍ以下の濃度でヒスタミンによる用
量応答曲線を右側に移動させることができるならば、そ
の化合物はＨ２−受容体の拮抗薬と考えられる。結果は
表の第５欄に示されている。

いくつかの抗潰瘍剤はアトロピンのように望ましくない
著しい抗コリン作用を示すので、本発明の化合物につい
ても下記症候群に対する拮抗作用を調べてみた。この症
候群は、ジー・ピー・レッッコフスキ−（Ｇ、　Ｐ、　
Ｌｅｓｚｋｏｖｓｋｙ）及びエル赤タートス（Ｌ、　Ｔ
ａｒｄｏｓ）（ヨーロッパ・シェー・）７−マシユテイ
カル（Ｅｕｒｏｐ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃ、）　ｌＬ’ｌ、　１５．３１（１）に
よって述へられている方法に従って腹腔内（ｉ、”ｐ、
）に投与されたオギソトレモリンによってマウス内に誘
発されたものである。試験用化合物を、１００ｍｇ／ｋ
ｇのスクリーニング投与量で体重２０〜２５ｇの５匹の
雄性マウスの各グループに経口投与した。オキソトレモ
リンによって誘発された末梢コリン活性の程度を唾液分
泌及び疏涙によって測定し、中枢コリン活性の程度を振
戦及び低体温の程度により測定した。硫酸アトロビンは
オキソトレモリンによって誘発された末梢及び中枢作用
の両方を抑制した。結果は表の第６欄に示されている。

本発明の化合物のおよその急性毒性（Ｌ　Ｄ　５ｏ）を
マウス及びラットで測定した。この測定は投与量を増加
させながら１回の経口投与により、投与後７日目に行な
った。結果は表の第７欄に示されている。

周知の抗潰瘍剤であるラニチジンを比較用化合物として
使用した。

治療分野において、本発明の生成物は経口的にまたは非
経口的に投与することができる。

一般的に使用される治療組成物は、通常の量の固体また
は液状賦形剤と共に本発明の１つ以上の化合物を含んで
いる。これら組成物は錠剤、散剤、丸剤または経口もし
くは非経口投与に薬学的にふされしい他の剤形に製造す
ることができる。非経口投与には完全に減菌された液状
希釈剤を使用する。賦形剤としては従来のものが使用で
き、最も一般的なものはデンプン、乳糖、タルク、ステ
アリン酸マグネシウムなどである。

人間に対する好ましい経口投与量の範囲は１日当たり約
５０〜４００■ｇである。

次に実施例に従って本発明を説明する。

（ｎ＝０、Ｒ，＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ３、Ｘ　＝　Ｓ
　）　ＦＣＥ　２２８８２ １．５５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４，５，８
，７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジン
を　２５ｍＡのジメチルホルムアミドに溶解し、得られ
た溶液を水浴中で冷却した。次に０．８８ｇ（１２ｍｍ
ｏｌ）のメチルインチオシアネートを加えた。７．５時
間後に溶媒を留去し、残置（約２．２ｇ）をアセトニト
リルから結晶化した。１．２５ｇ（５５％の収率）の純
粋な標記化合物（融点　１８８〜１９０°Ｃ（分解））
を得た。

ピリジン（ｎ＝ｏ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ。

Ｒ、＝　ＣＨ（ＣＨ３）　２、Ｘ＝Ｓ）　ＦＣＥ　２２
８２８メチルインチオシアネートのかわりにイソプロピ
ルインチオシアネートを用いたことを除いて実施例１と
同じ方法に従って、標記化合物（融Ｉ気　１７９〜１８
０°Ｃ（分解））を７５％の収率で得た。

（ｎ＝　Ｏ，Ｒ１’＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｃ６Ｈｓ　。

Ｘ＝Ｓ）　ＦＣＥ　２２９３４ メチルインチオシアネートのかわりにフェニルイソチオ
シアネートを用いたことを除いて実施例１と同様の操作
により、標記化合物（融点　１５５〜１５７℃（分解）
）を４０％の収率で得た。

（ｎ＝ｏ、　Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｃ０Ｒ４Ｘ＝　Ｓ
、Ｒ４＝　Ｃ６Ｈ３）　ＦＣＥ　２３０２［１メチルイ
ンチオシアネートのかわりにベンゾイルインチオシアネ
ートを用いたことを除１．％て実虚例１と同様の方法に
よって、標記化合物（融点　１５８〜１８０℃）を４３
％の収率で得た。

（ｎ＝０．Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ３、Ｘ＝Ｏ）　
ＦＣＥ　２２８８１１ メチルイソチオシアネートのかわりにメチルイソシアネ
ートを用いたことを除いて実施例１と同様の操作に従っ
て、標記化合物（融点２２０℃（分解））を５４％の収
率で得た。

（ｎ＝０、Ｒｌ　＝　Ｒ２＝　Ｈ。

Ｒ３＝　ＣＨ（ＣＨ３）２　、　Ｘ　＝　Ｏ）　Ｆ　Ｃ
Ｅ　２２８２８メチルインチオシアネートのかわりにイ
ソプロピルイソシアネートを用いたことを除いて実施例
１と同様の操作に従って、標記化合物（融点ｔＳＯ〜　
１９２℃　（分解））を５４％の収率で得た。

（ｎ＝０、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｃ６Ｈ５、Ｘ＝Ｏ）
　ＦＣＥ　２２１３３５ メチルインチオシアネートのかわりにフェニルイソシア
ネートを用いたことを除いて実施例１と同様の操作に従
って、標記化合物（融点２０４〜２０６℃）を５３％の
収率で得た。

（ｎ−０、Ｒｌ＝　Ｒ２＝　Ｈ，Ｒ３＝　ＣＨ２Ｃ（、
Ｈ！。

Ｘ＝Ｏ）　ＦＣＥ　２２９５１ メチルインチオシアネートのかわりにベンジルインシア
ネートを用いたことを除いて実施例１と同じ操作に従っ
て、標記化合物（融点１９７〜２００°Ｃ）を４７％の
収率で得た。

（ｎ−０、Ｒ、＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ３、Ｘ＝　ＮＲ
ｅ　、　Ｒｅ　＝　ＣＮ）　ＦＣＥ　２２９５２４０ｍ
文の無水エタノール中に３．１ｇ（２０ｍｍｏ　ｌ）の
２−アミノ−４，５，８，７−チトラヒドロチアゾロ［
５，４−ｃ］ピリジンが溶解されている溶液に、室温で
４．０９ｇ（２８ｍ＋ａｏｌ）のＮ−シアノ−ｓ、ｓ−
ジメチルシアノジチオイミノカルボネート（ｒｖ：ｘ”
＝ＮＲ，、Ｒ，、＝ＣＮ）を加えた。３０時間放置後、
反応混合物を濾過し、８５％の収率で２−アミノ−５−
（メチルチオ−Ｎ−シアノ−イミノメチル）−４，５，
８，？−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジ
ン（Ｖ：Ｒ，＝Ｒ２＝Ｈ１ｎ＝ｏ、Ｘ″＝ＮＲ８，Ｒ８
＝ＣＮ）（融点　１５２〜１５５℃）を得た。このよう
にして得られた化合物Ｖの４．３３ｇ（１７ｍｍｏｌ）
を　１７ｍ文の無水エタノール中に溶解し、　５５ｍＭ
のエタノール中に３３％のメチルアミンを溶解した溶液
によって室温で処理した。１５分後に沈殿物を枦取し、
次にアセトニトリル：エタノールを容量で１＝１の割合
で含む混合溶媒から結晶化した。これにより３．７ｇ　
（９２％の収率）の標記化合物（融点２３１〜２３４°
Ｃ）を得た。

Ｒ３＝　ＣＨ（ＣＨ３）　２、Ｘ＝ＮＲ８，Ｒ８＝ＣＮ
）Ｆ　ＣＥ　２３０９８ メチルアミンのかわりにイソプロピルアミンを用いたこ
とを除いて実施例９と同じ操作に従って、標記化合物（
融点２０３〜２０５℃）を７５％の収率で得た。

ピリジン（ｎ＝ｏ、Ｒ，＝Ｒ３：Ｈ１ Ｒ３＝　Ｃ６Ｈ３Ｃ）Ｉ２　、　Ｘ＝　Ｎ　Ｒｅ　、　
Ｒｅ　＝　ＣＮ）Ｆ　ＣＥ　２３０６５ メチルアミンのかわりにベンジルアミンを用いたことを
除いて実施例９と同じ操作に従って、標記化合物（融点
１８２〜１８３℃）を８４％の収率で得た。

ジン（ｎ＝ｏ、Ｒ，＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｃ０Ｒ４、Ｘ＝
　ＮＲａ　、Ｒｅ　＝Ｈ，Ｒ４＝Ｃ６Ｈ５）ＦＣＥ２３
１８１　’ ２．３３ｇ（１５ｍ＋ｗｏｌ）の２−アミノ−４，５，
８，？−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジ
ンを　３０＋Ｊｊのジメチルホルムアミドに溶解し、２
．６３ｇ（１８ｍｍｏｌ）のペンソイルシアナミドを加
えた。反応混合物を７０°０に１時間保持し、さらに　
１１０℃で１時間保持した。

溶媒を留去し、残渣（約５ｇ）をア七ト二トリルから結
晶化した。３．５ｇ　（７８％の収率）の純粋な標記化
合物（融点１８０〜１８１℃（分解））を得た。

２ｙ（ｎ＝０、Ｒ，＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ３、Ｘ　＝
　Ｎ　ＲＢ　、ＲＢ　＝　５Ｏ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３）Ｆ　
ＣＥ　２３４７？ ８０ｍ文の無水エタノール中に８．２８ｇ（３０ｍｍｏ
ｌ）のＮ−）シル−８，Ｓ−ジメチルジチオイミノカル
ボネート　（ｒＶ：Ｘ　″　＝ＮＲ８、 Ｒｅ”Ｐ・ＣＨ３ｃ６Ｈ４５０２） を溶解した溶液に、　３．８８ｇ（２５ｍ＋＊ｏｌ）の
２−アミノ−４，５，８，７−チトラヒドロチアゾロ［
５，４−ｃｌ　ピリジンを加えた。反応混合物を２８時
間還流した。次に真空中でエタノールを留去し、溶離剤
としてのメタノールを増加させながら酢酸エチルを用い
て粗状残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに
かけた。これにより６．０５ｇ（８３％の収率）の２−
アミノ−５−（メチルチオ−Ｎ−）シル−イミノメチル
）−４，５，６，７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−
ｃｌ　ピリジン（Ｖ　：　Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，ｎ＝ｏ、Ｘ
″＝ＮＲ，、Ｒ８＝ｐ・ＣＨ３Ｃｃ、　Ｈ４５０２）　
（融点１８１〜１９５℃）を得た。この化合物を１１０
ｍ１の無水エタノール中に溶解し、　５．８８ＩＢＪＬ
のエタノール中に３３％のメチルアミンを溶解した溶液
で処理した。反応混合物を約５時間還流した。次に溶媒
を真空中で留去し、残渣（約６ｇ）をアセトニトリルか
ら結晶化した。４．３８ｇ（７８％の収率）の純粋な標
記化合物（融点２０６〜２０８℃）を得た。

リジｙ　’（ｎ　＝　０１Ｒ１＝Ｒ２；Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ
３、Ｘ＝ＮＲ８、Ｒ８＝ｃｏｃ６Ｈ，，）　ＦＣＥ　２
３４９５５０ｍ　ｌの無水エタノール中に５．４ｇ（２
４ｍｍｏｌ）のＮ−ベンゾイル−５，Ｓ−ジメチルジチ
オイミノカルボネート（■：Ｘ″＝ＮＲ，，Ｒ８＝Ｃ６
Ｈ５ＣＯ）を溶解した溶液に、室温で３．１ｇ　（２０
ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４，５，６，７−チトラヒト
ロチアツロ［５，４−ｃｌ　ピリジンを加えた。３１時
間放置後、反応混合物を真空中で蒸発乾固した。得られ
た残渣（Ｖ：Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，ｎ＝ｏ、Ｘ″＝ＮＲ８、
Ｒ８：　ｃ６ｔ−ｔｓｃｏ　：約８５ｇ）を　５０ＩＩ
Ｉ文の無水エタノール中に溶解し、　１０ｍＭのエタノ
ール中に３３％のメチルアミンを溶解した溶液により室
温で処理した。約８時間後に溶媒を留去し、残渣（約７
．５ｇ）をアセトニトリルから結晶化した。

これにより５．６ｇ　（８８％の収率）の純粋な標記化
合物（融点　１２４〜１２８℃）を得た。

ｅ　ＩＪ　’；’　７　（ｎ　＝　０　、　Ｒ１＝　Ｈ
２ＮＣ＝　Ｎ　Ｈ。

Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｘ＝　Ｓ）Ｆ　Ｃ
Ｅ　’　２２９４０ １５ｍ１のジメチルホルムアミドに０．９８８ｇ（５ｍ
ｍｏ　＋　）の２−グアニジノ−４，５，［ｉ、？−テ
トラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジンを溶解し
た溶液に、０℃に冷却した後、０．６０８ｇ（８ｍｍｏ
ｌ）のインプロピルイソチオシアネートを加えた。７詩
間後に溶媒を留去し、残渣（約１．８ｇ）をアセトニト
リル力）ら結晶化した。これにより１．２４ｇ（８３％
の収率）の純粋な標記化合物　（融点２３８℃　（分解
））を得た。

ピリジン（ｎ　＝　Ｏ、Ｒ１＝　Ｈ２Ｎ−Ｃ＝　Ｎ　Ｈ
１Ｒ２＝　Ｈ、Ｒ３＝　ＣＨ（ＣＨ３）２、ｘ＝０）Ｆ
　ＣＥ　２３０６フ イソプロビルインチオシアネートのかわりにイソプロピ
ルイソシアネートを用いたことを除いて実施例１５と同
じ操作に従って、標記化合物（融点　２１０〜２＋３°
Ｃ（分解））を７０％の収率で得た。

ピリジン（ｎ＝ｏ、Ｒ，＝Ｈ２Ｎ−Ｃ＝ＮＨ１−１ Ｒ２＝　Ｈ，Ｒ３＝　ＣＨ３、Ｘ＝　Ｎ　Ｒｅ　、Ｒ８
＝ＣＨ）ＦＣＥ　２３１７１ ４０１の無水エタノール中に３．９５ｇ（２０ｍｍｏｌ
）の２−グアニジノ−４，５，６，７−チトラヒドロチ
アツ゛口［５，４−ｃｌ　ピリジンを懸濁した懸濁液に
、室ン温で３．５１ｇ（２４ｍｍｏｌ）のＮ−シアノ−
９，Ｓ−ジメチルジチオイミノカルボネート（ＩＶ：Ｘ
”＝　Ｎ　Ｒｅ、Ｒ８＝ＣＨ）を加えた。３０詩間放置
後、反応混合物を蒸発乾固し、溶離液としてのメタノー
ルを増加させながら酢酸エチルを用し）て、粗状残渣を
シリカゲルカラムのクロマトグラフィ一に力′−ξすた
。４．７ｇ　（８０％の収率）の２−グアニジノ−５−
（メチルチオ−Ｎ−シアノ−イミノメチル）−４，５，
８，７−チトラヒドロチアツロ［５，４−ｃｌ　ピＩノ
ジン（Ｖ、：Ｒ＋＝ｌ’ｂ、ＮＨ−Ｃ＝Ｎ　Ｒ７、Ｒ２
＝ＲＧ　＝Ｒ７＝Ｈ１１ ｎ＝ｏ、Ｘ”　＝ＮＲ８，Ｒ８＝ＣＮ）（融点２２４〜
２２７℃）を得た。　９３ｍ１のエタノール中に３３％
のメチルアミンを溶解した溶液により上記化合物を室温
で処理した。２４時間放置後、固体化合物を濾過し、メ
タノールから結晶化−した。これにより２．２１ｇ（５
０％の収率）の標記化合物（融点２４３〜２４６℃　（
分解））を得た６ （ｎ＝０、Ｒ，＝Ｈ２Ｎ−Ｃ＝ＮＨ，Ｒ２＝Ｈ１■ Ｒ３＝　Ｃ０Ｒ４、Ｘ　＝　Ｎ　ＲＢ　、　ＲＢ　＝　
Ｈ１Ｒ４＝　Ｃ６Ｈａ　）　Ｆ　ＣＥ　２３１８４３０
ＩＩ１文のジメチルホルムアミド中に２．９ｆ１ｇ（１
５ｍｍｏｌ）の２〜グアニジノ−４，５，８，７−チト
ラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジンを溶解した
溶液に、２．７４ｇ（１８，７５ｍｍｏｌ）のベンゾイ
ルシアナミドを加えた。反応混合物を　１１０℃で２時
間保持し、その後溶奴を留去した。残渣（約８ｇ）をア
セトニトリルから結晶化した。２．０８ｇ（４０％の収
率）の純粋な標記化合物（融点２４３〜２４８℃）を得
た。

ピリジン（ｎ−０、Ｒ、＝　Ｈ２Ｎ−Ｃ＝　Ｎ　Ｈ１Ｒ
２＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ３、Ｘ＝ＮＲ，、Ｒａ　＝　５Ｏ２
Ｃ６Ｈ４ＣＨ３）Ｆ　ＣＥ　２３４９４４５ｍ　ｌの無
水エタノール中に８．２ｇ（２２，５ｍｍｏｌ）のＮ−
１シル−３，Ｓ−ジメチルジチオイミノカルボネート（
１７：　Ｘ　”　＝　Ｎ　Ｒｅ、Ｒ８−Ｐ−ＣＨ３・Ｃ
６Ｈ４５Ｏ２）を懸濁した懸濁液に、室温で２．９８ｇ
（１５ｍｍｏｌ）の２−グアニジノ−４，５，８，７−
チトラヒＦロチアゾロ（５，４−ｃｌ　ピリジンを加え
た。１６時間放置後、反応混合物を約１３時間還流し、
次に真空中で蒸発乾固した。約６ｇの粗状残渣、即ち２
−グアニジノ−５−（メチルチオ−Ｎ−トシル−イミノ
メチル）−４，５，８，？−テトラヒドロチアソロ［５
，４−ｃｌ　ピリジン（Ｖ：Ｒ，＝Ｈ。

Ｒ２＝Ｒ６−ＮＨ−Ｃ＝Ｎ−Ｒ，：　Ｒ６＝Ｒ，＝Ｈ。

ｎ　＝　（）　；　Ｘ　”　＝　Ｎ　ＲＢ　；ＲＢ　＝
　Ｐ’ＣＨ３・Ｃ６Ｈ４５０２）を１０５ｍＭの無水エ
タノール中に溶解し、９，３１のエタノール中番と３３
％のメチルアミンを溶解した溶液で処理した。

反応混合物を７時間還流し、次に真空中で蒸発乾固した
。残渣（約６ｇ）をアセトニド１ノル力）ら結晶化した
。これにより２．８７ｇ（４７％の収率）の純粋な標記
化合物（融点２２９〜２３２℃（分解））を得た。

［５，４−ｃｌ　ビリジｙ（ｎ＝ｏ、Ｒ、＝　Ｈ２Ｎ−
Ｃ＝　Ｎ　Ｈ１Ｒ２＝）（、Ｒ３＝Ｃ１（３、Ｘ＝ＮＲ
Ｂ　。

Ｒ８＝Ｃ０Ｃ６Ｈ５）Ｆ’ＣＥ　２３４Ｈ１５ｍｌの無
水エタノール中に４．Ｈｇ（１８ｍｍｏｌ）のＮ−ベン
ゾイル−８，Ｓ−ジメチルジチオイミノカルボネート　
（■：　Ｘ”　＝ＮＲ８、Ｒｅ　＝Ｃ６Ｈ５ＣＯ）を溶
解した溶液に、室温で２．９６ｇ（１５ＩＩ１ｍｏｌ）
の２−グアニジノ−４，５，６，７−チトラヒドロチア
ゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジンを加えた。２４時間放置
後、反応混合物を濾過して７０％の収率で２−グアニジ
ノ−５−（メチルチオ−Ｎ−ベンゾイル−イミノメチル
）−４，５，６，７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−
ｃ］ピリジ７　（Ｖ　：　Ｒ１＝Ｒ６−ＮＨ−Ｃ＝ＮＲ
７。

Ｒ２＝Ｒ（、＝Ｒ７＝Ｈ，ｎ＝ｏ、Ｘ”＝ＮＲａ）を得
た。

４　ｇ（１０，６８ｍｍｏｌ）の該化合物を８０１の無
水エタノール中に溶解し、さらに　９．３１ｇＭのエタ
ノール中に３３％のメチルアミンを溶解した溶液によっ
て室温において処理した。１１時間後に生成物を枦取し
メタノールから結晶化した。これにより２．２５ｇ（５
９％の収率）の標・配化合物　（融点２３８〜２４１℃
）を得た。

アゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジン（ｎ−０、Ｒ３＝　ニ
ーＣ３Ｒ７、Ｘ　＝　Ｏ） ２０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中に２．４ｇ（＋
（１１１１１０１）の２−アミノ−５〜イソプロピルカ
ルバモイル−４，５，Ｂ、？−テトラヒドロチアゾロ［
５，４−ｃ］ピリジンを溶解した溶液に、５■文の無水
ジメチルホルムアミド中に０．３３７ｇ（３＋ｕａｏｌ
）の塩酸ピリジン及び３　、０９ｇ（１５ｍｍｏ　ｌ）
のＮ　、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドを溶解
した溶液を窒素雰囲気のもとで室温において加えた。４
時間放置した後、溶媒を真空中で留去し、残渣を氷水中
に溶解した。得られた水溶液を２Ｎ水酸化ナトリウムで
強アルカリにし、メチレンジクロリドで抽出した。

抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した
。溶離剤として酢酸エチルを用いて、得られた残液（約
５ｇ）をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ
た。２．２ｇ　（５０％の収率）の純粋な標記化合物を
白色泡沫状物質として得た。

標記の化合物のＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｉ３．２００ＭＨｚ
）　：１．１５δ（ｄ、６Ｈ，ＣＨ聾Ｈ３）　２　）９
旦２−５月２ ２．６４δＣｍ　、　２Ｈ’、　ＣＨ，−ＣＨ２−Ｎ−
Ｃｏ）ＣＨ２ＧＨｚ ３　、６７５　（ｔ　、　２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ−
Ｃｏ）■ ４．００δ（ｍ、ＩＨ，ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２）４．
２６δ（ｄ、ＩＨ，ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２）４．３５
５　（ｔ　、２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２Ｃ）Ｉ２）０ Ｒ３＝シクロプロピル、Ｘ＝Ｏ）　ＦＣＥ　２３？Ｉ２
インプロピルインチオシアネートのかわりにシクロプロ
ピルイソシアネートを用いたことを除いて実施例１５と
同じ操作に従って、標記化合物（融点　２１５〜２１６
℃　（分解））を５０％の収率で得た。

Ｊ７　（ｎ＝０．Ｒ１＝Ｈ２Ｎ−Ｃ＝ＮＨ，Ｒ２＝Ｈ１
替 Ｒ３；シクロペンチル、Ｘ＝Ｏ）　ＦＣＥ　２３８４９
イソプロピルイソチオシアネートのかわりにシクロペン
チルイソシアネートを用いたことを除いて実施例１５と
同じ操作に従って、標記化合物（融点　２２８〜２２９
℃　（分解））を６０％の収率で得た。

（ｎ＝０、Ｒ，＝Ｈ２Ｎ−Ｃ＝ＮＨ，Ｒ２＝Ｈ１Ｒ３＝
ＣＨ３、Ｘ＝Ｏ）ＦＣＥ　２３！３０２イソプロピルイ
ンチオシアネートのがわりにメチルイソシアネートを用
いたことを除いて実施例１５と同じ操作に従って、標記
化合物（融点２３６°Ｃ（分解））を６２％の収率で得
た。

区ｙ（ｎ＝ｏ、ＲＬ＝　Ｒ２Ｎ　Ｃ＝　Ｎ　Ｈ、Ｒ２＝
　Ｈ１Ｒ３−シクロヘキシル、Ｘ＝Ｏ）　ＦＣＥ　２３
９４２イソプロピルインチオシアネートのかわりにシク
ロヘキシルイソシアネートを用いたことを除いて実施例
１５と同じ操作に従って、標記化合物（融点２２５℃　
（分解））を４９％の収率で得た。

（ｎ＝０、Ｒ，＝Ｈ２Ｎ−Ｃ−ＮＨ，Ｒ２＝Ｈ１Ｒ３＝
　）　シル、　Ｘ　＝　Ｏ）　Ｆ　ＣＥ　２４００４イ
ンプロピルイソチオシアネートのかわりにトシルインシ
アネートを用いたことを除いて実施例Ｉ５と同じ操作に
従って、標記化合物Ｃ融点２２７〜２２８℃）を１６％
の収率で得た。

（ｎ；０、Ｒ，＝Ｈ２Ｎ−Ｃ＝ＮＨ，Ｒ２＝Ｈ１■ Ｒ３＝Ｃ２Ｈ５、Ｘ＝Ｏ）　ＦＣＥ　２３８５９イソプ
ロピルインチオシアネートのかわりにエチルイソシアネ
ートを用いたことを除いて実施例１５と同じ操作に従っ
て、標記化合物（融点２４４〜２４５℃（分解））を５
３％の収率で得た。

（ｎ　＝　Ｏ、Ｒ、＝　Ｒ２Ｎ−Ｃ＝　Ｎ　Ｈ、Ｒ２＝
　Ｈｌ− Ｒ３＝ｎ−プロピル、Ｘ＝Ｏ）　ＦＣＥ　２４０１１イ
ソプロピルインチオシアネートのがゎりにｎ−プロピル
イソシアネートを用いたことを除いて実施例１５と同じ
操作に従って、標記化合物（融点２０１〜２０２°Ｃ（
分解））を６４％の収率で得た。

２〜イ゛アニジノー５−（ｎ−ブチルカルバモイル−シ
フ Ｒ３＝ｎ−ブチル、Ｘ　＝　Ｏ　）　Ｆ　Ｃ　Ｅ　２４
０２８イソプロピルインチオシアネートのかわりにｎ−
ブチルインシアネートを用いたことを除いて実施例１５
と同じ操作に従って、標記化合物　（融点２２０°Ｃ）
を５０％の収率で得た。

Ｒ，＝Ｒ２＝ＣＨ３．Ｒ３＝イソプロピル、Ｘ−Ｓ）Ｆ
ＣＥ２３７３３ アセトニトリル（１５ｍＪ１　）中に２−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノメチル）−４．５，８，？ーテトラヒドロ
チアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジン（＋．！３？ｇ，　
ＩＯｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、室温でイソプロピル
インチオシアネート（１．０１ｇ，ＩＯｍｍｏｌ）を加
え、反応混合物を３０分間還流した。溶媒を留去し、得
られた残液（約３ｇ）をジイソプロピルエーテルから結
晶化した。

１、９１ｇ（６４％の収率）の純粋な標記化合物　（融
点１２３℃）を得た。

［５　４−ｃｌ　ピリジン（ｎ＝　ｌ、Ｒ，＝Ｒ２＝Ｃ
Ｈ３Ｒ３＝イソプロピル、Ｘ＝Ｏ） Ｆ　Ｃ　Ｅ　２３７？！］ イソプロピルインチオシアネートのかわりにイソプロピ
ルイソシアネートを用いたことを除いて実施例３０と同
じ操作に従って、標記化合物（融点　１５０℃）を４８
％の収率で得た。

Ｒ，＝Ｒ２＝Ｒ３＝ｃＨ３．Ｘ＝Ｎ−ＣＮ　）Ｆ　Ｃ　
Ｅ　２３７Ｂ？ 無水エタノール（１５百見）中に２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノメチル）−４．５，８．７−チトラヒドロチア
ゾロ［５．４−ｃｌ　ピリジン（１．９”７ｇ，ｌｏｍ
＋＊ｏｌ）を溶解した溶液に，室温でジメチルシアノジ
チオイミト力ルポネ　ー　ト　（ｒＶ　：　Ｘ”　＝Ｎ
ＲＢ　、　ＲＢ　＝ＣＮ　；　１．４８ｇ。

１０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間放置した後、反応混合
物を６５℃で　１．５時間加熱した。溶媒を真空中で留
去し、主に粗状化合物Ｖ　（Ｒ＋　＝Ｒ２　＝ＣＨ３．
ｎ−１、Ｘ”　＝ＮＲ８．Ｒ８＝ＣＮ　。

約２．９ｇ）から成る残渣を無水エタノール（ｌｏＩｌ
Ｍ）中に溶解し、エタノール（２．５ｍｌ　）中に３３
％のメチルアミンを溶解した溶液で室温において処理し
た。２時間放置した後、反応混合物を７０℃で３０分間
加熱した．溶媒を真空中で留去し、残渣（約２．７ｇ）
をアセトニトリルから結晶化した。

１、４４ｇ（５０％の収率）の純粋な標記化合物　（融
へ　１６０℃）を得た。

上記実施例において述べた操作に従って、次の化合物も
また得られた： ２−グアニジノ−５−フェニルカルバモイル−４，５，
８，？ーテトラヒドロチアゾロ［５．４−ｃｌ　ピリジ
ン、２−グアニジノ−５−（フェニル−チオカルバモイ
ル）−４，５，８，７−チトラヒドロチアゾロ［５，４
−ｃｌ　ピリジン、 ２−グアニジノ−５−ベンジルカルバモイル−４，５，
Ｂ、７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジ
ン、２−アミノ−５−（ｐ−クロロフェニルカルバモイ
ル）−４，５，８，７−チトラヒドロチアゾロ［５，４
−ｃｌ　ピリジン、 ２−グアニジノ−５−（ｐ−クロロフェニルカルバモイ
ル）−４，５，８，７−チトラヒドロチアゾロ［５，４
−ｃｌ　ピリジン、 ２−アミノ−５−フェネチルカルバモイル−４，５，８
，７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジン
、２−グアニジノ−５−フェネチルカルバモイル−４，
５，８，７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピ
リジン、 ２−アミノ−５−シクロブチルカルバモイル−４，５，
８，７＝テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジ
ン、及び ２−グアニジノ−５−シクロブチルカルバモイル−４，
５，８，７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−’ｃｌ　
ピリジン。

第１頁の続き ０発　明　者　ロベルト・デ・カステ　イタリア国。

イグリオーネ　あ ０発　明　者　ロベルト・セセラニ　イタリア国。

−・２４ ０発　明　者　レナト拳カステロ　イタリア国。

０発　明　者　ファブリジノ・ヴアギ　イタリア国。

アΦナンノく ０発　明　者　ダニエラ　・　トチ　イタリア国。

ントニーオ・ １　ミラノ、ヴイア・ドメニチーノ・ナンバー・１ミラ
ノ、ヴイア・ビンツリツチオ・ナンバ、ミラノ、ヴイア
・サプリ・ナンバー・４１、ヴイラグアルジア（コモ）
、ヴイア・カポ−・３ 、ベトラ（ピアセンザ）、ヴイア拳カル口・アカ−ロン
・ナンバー・１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式Ｉ Ｃ２ ［式においてｎは０または１から３の整数；［ｉｌＲ，
   およびＲ２のそれぞれは別々に水素原子、ｌから６個の
   炭素原子を有する飽和または不飽和、直鎖または分枝状
   の非環式炭化水素基、３から７個の炭素原子を有するシ
   フごアルキル基、フェニル基、ｌまたは２置換フエニル
   基（この置換基は１から４個の炭素原子を有するアルキ
   ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルス
   ルホニル基、アミ７基、アルキルアミノ基、アシルアミ
   ノ基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、
   カルボキシル基、カルボキサミド基またはメチレンジオ
   キシ基またはフッ素、塩素または臭素原子から選ばれる
   ）または弐Ｒ４Ｃｏのアシル基（式においてＲ４は低級
   アルキル基、フェニル基または１または２置換フエニル
   基（この置換基は上記において定義されている通りであ
   る）を表わす）を表わすか、またはｆａｌＲｌ及びＲ２
   はこれらに結合している窒素原子と共にフタルイミド基
   または酸素及び窒素から選ばれる他のへテロ原子を含ん
   でもよい複素五員環または六員環を形成するものであり
   ：水素を含む窒素の環原子は任意にアルキル化されてい
   てもよく、または＋１ｉｉｌ　Ｒ２は水素原子を表わし
   、かつＲ，は式Ｒ６Ｎ　Ｈ−Ｃ＝　Ｎ　Ｒ７のアミジノ
   基を表わ！ しく式においてＲ６及びＲ７のそれぞれは別々に水素原
   子、ｌから４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の
   アールキル基、３から７個の炭素原子を有するシクロア
   ルキル基または式％式％ ｈ の官能化された鎖を表わしく式においてｍは１から３の
   整数であり、Ｒは低級アルキル基を表わし、かつＹ−は
   臭素、塩素またはＰ−）ルエンスル゛ホネートアニオン
   を表わす）；Ｘは酸素またはイオウ原子、イミノ基また
   は式ＮＲ８、ＣｕＳＯ４またはＣＨＳ　０２　Ｒａ（１
   ’）基（式においてＲ８は低級アルキル基、シアノ基、
   ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ基、カルボキサミド
   基または低級アルコキシカルボニル基を表わす）または
   弐Ｃ０Ｒ４または５ｏ２Ｒ４の基を表わし、またＲ４は
   上記に定義されている通りである））；Ｒ３はフェニル
   エチル基、ｌから６個の炭素原子を有する飽和または不
   飽和、直鎖または分校状の非環式炭化水素基、３から７
   個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フェニル基、
   １または２置換フエニル基（この置換基は上記において
   定義されている通りである）、ベンジル基、ｌまたは２
   置換ベンジル基（この置換基はフェニル基について上記
   において定義されている通りである）または式Ｃ０Ｒ４
   またはＳ０２　Ｒａ　（式においてＲ４は上記において
   定義されている通りである）を表わす］ で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加
   塩。 ２、　前記式（１）において、ｎはＯまたは１であり、
   （ｉｌＲ＋及びＲ２のそれぞれは別々に水素原子または
   １から６個の炭素原子を有するアルキル基を表わすか、
   または（ｉｌ　Ｒ２は水素原子を表わし、Ｒ，は式Ｒｂ
   　Ｎ　Ｈ−Ｃ＝　Ｎ　Ｒ７（式においてＲ６及びＲ７の
   それぞれは別々に水素原子または３から７個の炭素原子
   を有するシクロアルキル基を表わす）のアミジノ基を表
   わし：Ｘは酸素またはイオウ原子、イミノ基、シアノイ
   ミノ基、Ｐ−トルエンスルホニルイミノ基またはベンゾ
   イルイミノ基を表わし；Ｒ３は１から６個の炭素原子を
   有するアルキル基、３から７個の炭素原子を有するシク
   ロアルキル基、フェニル基、ベンゾイル基、ベンジル基
   またはＰ−トルエンスルホニル基を表わす特許請求の範
   囲第１項記載の化合物またはその薬学的に許容される酸
   付加塩。 ３．２−グアニジノ−５−インプロピルカルバモイル−
   ４，５，８，？−テトロヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ
   　ピリジンまたはその薬学的に許容される塩である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物またはその薬学的に許容
   される酸付加塩。 ４、次の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩の
   いずれかの化合物： ２−アミノ−５−（ノチルーチオカルバモイル）−４，
   ５，８゜７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピ
   リジン、２−アミノ−５−（イ、ソプロピルーチオ力ル
   パモイル）−４，３＋、？−テトラヒドロチアゾロ［５
   ，４−ｃｌ　ピリジン、 ２−アミノ−５−（フェニル−チオカルバモイル）−４
   ，５゜６．７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−Ｃ］　
   ピリジン、２−アミノ−５−（ベンゾイル−チオカルバ
   モイル）−４，５，８，７−チトラヒドロチアゾロ［５
   ，４−ｃｌ　ピリジ２−アミノ−５−メチルチオカルバ
   モイル−４，５，８，？−テトラヒドロチアゾロ［５，
   ４−ｃｌ　ピリジン、２−アミノ−５−イソプロピルカ
   ルバモイル−４，５，８，？−テトラヒドロチアゾロ［
   ５，４−ｃｌ　ピリジン、２−アミノ−５−フェニルカ
   ルバモイル−４，５，８，７−チトラヒドロチアゾロ［
   ５，４−ｃｌ　ピリジン、２−アミノ−５−ベンジルカ
   ル八モイル−４，５，８，７−チトラヒドロチアゾロ［
   ５，４−ｃｌ　ピリジン、２−アミノ−５−（トシアノ
   ーＮ°−メチルーアミジノ）−４，５，６，７−チトラ
   ヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジン、 ２−アミノ−５−（Ｎ−シアノ−Ｎｏ−イソプロピル−
   ７ミジノ）−４，５，８，？−テトラヒドロチアゾロ［
   ５，４−ｃｌ　ピリジン、 ２−アミノ−５−（Ｎ−シアノ−Ｎｏ−ベンジル−アミ
   ジノ）−４，５，Ｊ７−チトラヒドロチアゾロ［５，４
   −ｃｌ　ピリジン、 ２−アミノ−５−（Ｎ’−ベンツイル−アミジノ）−４
   ，５，８゜７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　
   ピリジン、２−アミノ−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ−）シ
   ル−アミジノ）−４，５，８，７−チトラヒドロチアゾ
   ロ［５，４−ｃｌ　ピリジン、２−アミノ−５−（Ｎ’
   −メチル−Ｎ−ベンゾイル−アミジノ）−４，５，８，
   ７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジン、 ２−グアニジノ−５−（インプロピル−チオカルバモイ
   ル）−４，５，８，７−チトラヒドロチアゾロ［５，４
   −ｃｌ　ピリジン、 ２−グアニジノ−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ−シアノ−ア
   ミジノ）−４，５，ｆｌ、？−テトラヒドロチアゾロ［
   ５，４−ｃｌ　ピリジン、 ２−グアニジノ−５−（Ｎ’−ベンゾイル−アミジノ）
   −４゜５．８．７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ
   ｌ　ピリジン、 ２−グアニジノ−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ−トシル−ア
   ミジノ）−４，５，６，７−チトラヒドロチアゾロ［５
   ，４−ｃｌ　ピリジン、 ２−グアニジノ−５−（Ｎ’−メチル−Ｎ−ベンゾイル
   −アミジノ）−４，５，１（、？−テトラヒドロチアゾ
   ロ［５，４−ｃｌピリジン、 ２−（Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルグアニジノ）−５−
   イソプロピルカルバモイル−４，５，８，？−テトラヒ
   ドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジン、 ２−グアニジノ−５−シクロプロビル力ルノくモイル−
   ４，５，８，７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ
   　ピリジン。 ２−グアニジノ−５−シクロペンチルカルノくモイル−
   ４，５，６，？−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ
   　ピリジン、 ２−グアニジノ−５−メチルカルバモイル−４，５，ｅ
   、？−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジン
   、２−グアニジノ−５−シクロヘキシルカル／町モイル
   ＝４．５，８．？−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ
   ｌ　ピリジン。 ２−グアニジノ−５−トシルカルノくモイル−４，５，
   ８，７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジ
   ン、２−グアニジノ−５−エチルカルバモイル−４，５
   ，８，７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリ
   ジン、２−グアニジノ−５−（ｎ−プロピルカルバモイ
   ル−４，５゜６．７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−
   ｃｌ　ピリジン。 ２−グアニジノ−５−（ｎ−ブチルカルバモイル）−４
   ，５，８，。 ７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジン、
   ２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）−！ｌｉ−（イ
   ソプロピル−チオカルバモイル）−４，５，８，７−チ
   トラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジン、 ２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−イソプロ
   ピルカル／へモイル−４，５，８，７−チトラヒドロチ
   アゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジン、 ２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンメチル）−５−（Ｎ−シ
   アノ−Ｎ”−メチル−アミジノ）−４，５，６，７−チ
   トラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジン、 ２−アミノ−５−フェネチルカルバモイル−４，５，θ
   、７−テトラヒドロ）アゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジン
   、２−グアニジノ−５−フェネチルカルバモイル−４，
   ５゜６．７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピ
   リジン、２−グアニジノ−５−フェニルカルバモイル−
   ４，５，８゜７−テ・トラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ
   ｌ　ピリジン、２−グアニジノ−５−（フェニル−チオ
   カルバモイル）−４，５，８，？−テトラヒドロチアゾ
   ロ［５，４−ｃｌ　ピリジン、 ２−グアニジノ−５−ベンジルカルバモイル−４，５，
   ｆｉ。 ？−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジン、
   ２−アミノ−５−（ｐ−クロロフェニルカルバモイル）
   −４，５，８，７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−Ｃ
   Ｉ　ピリジン、 ２−グアニジノ−５−（ｐ−クロロフェニルカルバモイ
   ル）−４，５，８，７−チトラヒドロチアゾロ［５，４
   −ｃｌ　ビリノ／１ ２−アミノ−５−シクロブチルカルバモイル−４，５，
   ８゜７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジ
   ン、及び ２−グアニジノ−５−シクロブチルカルバモイル＝４．
   ５，８．７−チトラヒドロチアゾロ［５，４−ｄｌ　ピ
   リジン。 である特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその薬
   学的に許容される酸付加塩。 ５、一般式■（式においてＸは酸素またはイオウ原子ま
   たはイミノ基を表わし、かつｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は
   特許請求の範囲第１項に定義した通りである）の化合物
   を製造する方法において、一般式ｌＩ ｈ２ （式においてＲ１，Ｒ２及びｎは特許請求の範囲第１項
   において定義した通りである）の４，５，８．７−チト
   ラヒドロチアゾロ［５，４−ＣＩ　ピリジン誘導体を一
   般式ｍ Ｒ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ’　（ｍ） （式においてＲ３は特許請求の範囲第１項において定義
   した通りであり、かつＸ″は酸素またはイオウ原子また
   はイミノ基を表わす）で示されるインシアネート、イン
   チオシアネートまたはＮ−置換シアナミドと縮合させる
   ことを特徴とする方法。 ６、一般式１（式においてＸは特許請求の範囲第１項に
   おいて定義したような式ＮＲ８、ＣＨＮＯ２またはＣＨ
   ３０２Ｒ，の基を表わし、Ｒ３は式Ｃ０Ｒ４または５ｏ
   ２Ｒ４の基を除いて特許請求の範囲第１項において定義
   したいずれかのものであり、Ｒ１，Ｒ２及びｎは特許請
   求の範囲第１項に定義した通りである）の化合物を製造
   する方法において、特許請求の範囲第５項において定義
   した一般式ＴＩの４．５．１（、？−テトラヒドロチア
   ゾロ［５，４−ｃｌ　ピリジン誘導体を一般弐■ ＣＨ３ ／ Ｘ’＝Ｃ（ＩＴ） ＼ ＣＨ３ （式においてＸ”は特許請求の範囲第１項において定義
   したような式ＮＲ８、Ｃ１（ＮＯ２またはＣＨＳ　０２
   　Ｒ４の基を表わす） の化合物と縮合させ、一般式Ｖ バ２ （Ｒ，、Ｒ２，Ｘ″及びｎは上記において定義した通り
   である）の得られた化合物を式Ｒ，ＮＨ２（Ｒ３は上記
   において定義した通りである） のアミンで処理することを特徴とする方法。 ７、一般式１　（式においてｎ、ｘ及びＲ３は特許請求
   の範囲第１項において定義した通りであり、Ｒ２は水素
   原子を表わし、Ｒ工は式Ｒ６ＮＨ−Ｃ＝ＮＲ７（式にお
   いてＲ６及びＲ７は水素原子を除いて特許請求の範囲第
   １項において定義したいずれかのものである）のアミジ
   ノ基を表わす）の化合物を製造する方法において、一般
   式１　（ｎ、Ｘ及びＲ３は特許請求の範囲第１項におい
   て定義した通りであり、かつＲ，及びＲ２の両者は水素
   原子を表わす）の化合物を式■Ｒ６Ｎ＝Ｃ＝Ｎ　＝Ｒ７
   （ＶＴ　） （式においてＲも及びＲ７は上記において定義した通り
   である） のカルボジイミドと反応させることを特徴とする方法。 ８、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合されて
   いる特許請求の範囲第１項から第４項のいずれかに記載
   の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩から成
   る医薬組成物。