JPS60146900A - αアミノボロン酸ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般に酵素阻害剤に関し、とくにタンパク質分
解酵素のペプチド阻害剤の新規な部類に関する。

プロテアーゼはタンパク質を単一の、特定のペプチド結
合において切シ離す酵素である。Ｃｕｙ−７０８６　（
１９Ｅｊ２　）およびその中に引用されている参考文献
は、機構的基準（ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃｂａｓｅ　）
でプロテアーゼを４つの部類に分類している：セリンプ
ロテアーゼ、システイニルまたはチオールプロテアーゼ
、酸またはアスパルチルプロテアーゼ、およびメタロプ
ロテアーゼ。各部類の構成員はペプチド結合の加水分解
を同様な機構によシ触媒し、同様な活性部位のアミノ酸
残基を有し、そして部位に特異的な阻害剤に感受性であ
る。たとえば、特性づけられているすべてのセリンプロ
テアーゼは活性部位のセリン残基を有し、そして有機フ
ルオロホスフェートおよび基質誘導クロロメチルケトン
による阻害に感受性である。

メタロプロテアーゼはキレート剤釦より阻害される。し
かしながらより特異化された阻害剤と個々のプロテアー
ゼとの反応性は、阻害剤の構造に、および、ペプチド阻
害剤の場合において、アミン酸配列に、高度に依存する
。

Ｌｉｅｎｈａｒｄ＋Ｅｎｚｙｍｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
ｓ　ａｓＤｒｕｑｓ　、５ａｎｄｌｅｒ　、ｅｄ、、　
（［ＪｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰａｒｋ　Ｐｒｅｓｓ　、Ｂ
ａｌｔｉｍｏｒｅ　、　１９８０　）　ｐｐ、４３５１
に示唆されているように、ある種のアミノ酸およびペプ
チドのボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）類似体（
１）は多分遷移状態の類似体であシ、そしてセリンプロ
テアーゼおよびチオールプロテアーゼの潜在的に「きわ
めて効力のある阻害剤」である。

２４７７（１９７１）には、２−フェニルエタンボロン
酸によるキモトリプシン、セリンプロテアーゼ、の阻害
が開示されている（Ｋｉ＝　２．９　ｍＭ）。

Ｍａｔｔｅｓｏｎ　、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ａｍ、
　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、１０３：５２４１（１９８１）
には、（Ｒ）−１−アセトアミド−２−フェニルエタン
ボロン酸の製造およびキモトリプシンの阻害剤としての
その使用（Ｋ１＝４μＭ）が記載されている。

■ Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ　、　ｅｔ　ａｔ　、、　Ａｒｃｈ
、　Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、　１旦０：１３５（１９７４）には、
２−フェニルエタンボロン酸およびベンゼンボロン酸を
スブチリシン（ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ）、バクテリアの
キモトリプシン様セリンプロテアーゼ、の阻害剤として
使用することが記載されている。Ｉｊｎｄ−ｑｕｉｓｔ
　、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ａｍ、　（１：ｈｅｍ、　
Ｓｏｃ、　９９　：６４３５（１９７７）には、Ｎ−ベ
ンゾイルアミノメタンボロン酸の合成、およびこの化合
物をα−キモトリプクンの効力のある拮抗阻害剤（Ｋｉ
’＝１−４μＭ）として使用することが開示されている
。しかしながら、Ｍａｔｔｅｓｏｎ　、　ｅｔ　ａｌ、
、Ｊ。

は、Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ　、ｅｔ　ａｌ、が実際に得た
化合物は恐らく異性体、イミドエステル璽であったとと
が示唆されている。

■ 異常々タンパク質分解（ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ）は、
人間および実験動物における病気の状態、とシわけ気庫
に関係づけられた。Ｂａｒｒｅｔｔ　、Ｅｎｚｙｍｅ（
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐａｒｋ　Ｐｒｅｓｓ　、Ｂａ
ｌｔｉｍｏｒｅ　。

１９８０　）　ｐｐ、　２１６−２２９　、およびその
中に引川されている参考文献には、タンパク質分解およ
び引き続く組織の破壊によシ特色づけられる病気の状態
の種々の部類における、人間の好中球セリンプロテアー
ゼの考えられる有力な役割が示唆されている。リウマチ
様関節炎、角膜潰瘍、および糸球体性腎炎が包含される
。さらに、バクテリアおよび他の寄生体の感染から生ず
る組織の損傷は、病原性の源のセリブロナアーゼの活性
に帰因させることができる。

気腫（ｅｍｐｈ　ｙｓ　ｅｍａ　）は、ジ・アメリカン
・ソラシック・ソサイアテイ（ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ　’ｌ’ｈｏ−ｒａｃｉｃ　５ｏｃｉｅｔｙ）Ｋよシ
、「肺胞壁の破壊的変化を伴う、末端の非呼吸的細気管
支に対して末梢部の空気隙の異常な拡大によシ特徴づけ
られる肺の解剖学的変調」と定義されている。気腫のす
べての形態において、肺胞壁の弾性線維は分裂される。

弾性線維の分裂におけるタンパク質分解の役割ｒついて
かなりの証拠が集められている。さらに、この異常なタ
ンパク質分解は、白血球セリンプロテアーゼ、好中球エ
ラスターゼ（ｎｅｕ　ｔ　ｒｏｐｈ　ｉ　１ｅｌａｓｔ
ａｓｅ）に帰された。好中球は肺の刺激剤に応答して肺
の毛管および結合組織中に隔離されるので、好中球エラ
スターゼは肺の組織に容易に接近する。

気腫の発病学における好中球エラスターゼの役割につい
ての証拠は、Ｊａｎｏｆｆ　、Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒＢａ
ｓｉｓ　ｏｆ　１３ｉｏ１ｏｑｉｃａｌ　Ｐｒｏｃｅｓ
ｓｅｓ　。

Ｂｅｒｌｉｎ、ｅｔ　ａｌ、、ｅｄｓ、、　（Ａｃａｄ
ｅｍｉｃＰｒｅｓｓ　、：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　、　１９
７８　）　ｐｐ、　２２５−２５９に概説されている。

気腫け、実験動物において、ある種のプロテアーゼを肺
内に投与することによシ誘発させることができる。病気
の激烈さは浸透したプロテアーゼ混合物の弾性線維分解
力価に直接関係づけられるが、弾力素を加水分解しない
酵素は無効である。Ｌａｕｒｅｌｌ　、　ｅｔ　ａｌ、
。

５ｃａｎｄ、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、Ｌａｂ、　Ｉｎｖｅｓ
ｔ、、　１５：１３２、（１９６３）、およびＴａｂｉ
ｎ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｒ、Ｊ。

リプシン（α、−プロテアーゼ阻害剤）の欠乏を気腫の
出現率と関係づけている。さらに、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ　
＊Ｔｒｎｓ　７　：　３４９　（１９８２）はα１−抗
トリプシンに欠乏する個体の４０チが肺の病気で死亡す
ることを報告している。α１−抗トリプシンは血漿中の
主要なプロテアーゼ阻害剤であり、そして好中球エラス
ターゼを効果的に阻害し、Ｋａ　Ｓ　Ｓ　ＯＣ。

＝＝　６．５　Ｘ　１０７Ｍ−’　ｓ−’を示す。

気腫の処置に有用な治療剤についての連続的な研究にお
いて、いくつかのグループは好中球エラスターゼの阻害
剤を調製し、試験した。ｐｏｗｅｒｓ＋ｅｔ　ａｌ、、
　Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ　４８
５　：１５６（１９７７）は、ある数のクロロメチルケ
トンペプチド類似体を阻害能力について試験した。

試験した化合物のうちで、Ｎ−メトキシスクシニル−Ｌ
−７：ｌｙニル−Ｌ−アラニル−Ｉ、−７’ロリル−Ｌ
−アラニンクロロメチルケトン（ＭｅＯ８ｕｃ−Ａｌａ
−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＶａｌＣＨ２Ｃ１）け好中球エラス
ターゼの最も有効な阻害剤であシ、２５μＭの濃度にお
いて阻害活性を示す。関連するペプチジルクロロメチル
ケトン、Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−
Ｌ−７’ロリルーＬ−アラニンクＯロメチルケト７　（
Ａｃ−Ａ　１　ａ−Ａ　１　ａ−Ｐ　ｒ　ｏ−Ａ　ｌ　
ａｃＨｌＣｌ）は、　Ｋｌｅｉｎｅｒｍａｎ　、ｅｔ　
ａｌ、、　Ａｍ　Ｒｅｖ。

Ｒｅ５ｐ、Ｄｉｓ、１２１：３８１（１９８０）　によ
り、ハムスターにおいて腹腔内に投与したとき実験的に
誘発した気腫を効果的に遮断したと報告された。

ＭｅＯ８ｕｃ−Ａｌ　ａ−Ａｌ　ａ−Ｐ　ｒｏ−Ｖａ　
ＩＣＨ７ＣＩは、Ｊａｎｏｆｆ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ａ
ｍ　Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐ、　Ｄｉｓ１２１　：　１０２
５（１９８０）によシ、マウスにおいて経口的に投与し
たとき気腫の処置において有効な薬物であると決定され
た。Ｎ−スクシニル−Ｌ−７ラニルーＬ　−７ラニルー
Ｌ−プロリルーＬ−バリンクロロメチルケトン（Ｓｕｅ
−Ａｌａ−ＡｌａＰ　ｒ　ｏ　Ｖａ　ｌ　ＣＨｔ　Ｃｌ
　）は、５ｔｏｎｅ　、　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｍ。

よると、ハムスターにおいて気管支的投与において有効
であった。しかしながら、Ｊａｎｏｆｆ、ｅｔａｌ、、
　５ｕｐｒａ、が言及しているように、アルキル化剤で
あるクロロメチルケトン類の毒性、免疫原性および発癌
性に関する多くの問題が未解決のままである。さらに、
投与後のこの部類の化合物の有効性の急速な損失は治療
剤としてのそれらの使用を複雑にする。たとえば、Ｊａ
ｎｏ　ｆ　ｆによシ試験された最も有効な阻害剤のＭｅ
　Ｏ８ｕ　ｃ−Ａ　ｌ　ａ−Ａ　１　ａ−Ｐｒｏ−Ｖａ
ｌＣＨ２Ｃ１は、エラスターゼの肺内吸入による対抗の
１５分よシ前に投与した場合、無効であった。

化学および医学の文献中に報告されているエラスターゼ
の他の阻害剤は、次のものを包含する；ある種のアザペ
プチド類［：ｐｏｗｅｒｓ　、　ｅｔ　ａｌ、。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏ
ｍｍ、　６７　：　６３９（１９７５）に開示されてい
る〕；トリフルオロアセチルペプチドクロロメチルケト
ン類［Ｉ、ｅｓｔｉ−ｅｎｎｅ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ
、　Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　２５４　：５２１９　（１
９７９）に開示されている〕；ある種の複素環式種［：
　’ｌ’ｅｓｈｉｍａ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ。

Ｒｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２５７：５０８５（１９８２）に
開示されている〕；フッ化了り−ルスルホニル類［Ｙｏ
ｓｈｉｍｕｒａ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、
　Ｃｈｅｍ。

２５７：５０７７（１９８２）Ｋ開示されている〕；式
（Ｎ）のトリフルオロメチル化ジペプチド類〔英国特許
出願２．０４Ｑ、２９ＩＡ号に開示されている〕；およ
びある種の２−ピリジル−１，２−ベンズイソチアゾリ
ノン−１，１−ジオキシド化合物〔米国特許４．３６９
．１８３号に開示されている〕。

悲 したがって、長く持続する阻害能力および哺乳動物に対
する低い毒性によシ特徴づけられるセリンプロテアーゼ
および他のプロテアーゼの効力のある阻害剤の新規な部
類は、哺乳動物のタンパク質分解性の病気の状態、とく
に気腫のための潜在的に価値ある治療剤である。

本発明によれば、式 式中、 Ａ１はＡｌａ、ｐｒｏ、Ｇｌｙｓ　Ｇｌｕｓ　Ｌｅｕｓ
　ＬＹＳｓＰｈｅ、　Ｓｅｒ、　Ｖａｌ、　Ｉｌｅ、　
Ａｒｇ、　Ｔｙｒ。

’ｌ’ｈｒＸＡｓｐ、　ＡｓｎまたはＧｉｎからなる群
ヨリ選択されるＬ立体配置のアミノ酸であ〕、 Ａ２およびＡｍは、独立に−Ａｌａ）　ｋｒｇｓＡｓｎ
ＸＡ８ＰＸＣＹｓ％　Ｇｌｎｘ　ＧＩＬＪＸＧｌｙ。

Ｈｉ　ＳＸＩ　ｌｅＸＬｅｕＸＬｙｓＸＭｅｔ、　Ｐｈ
ｅ。

ＰｒｏＸＳｅｒ、　Ｔｈｒ、　’ｌ’ｒｐＸＴｙｒまた
けＶａｌ　からなる群よ〕選択されるＤｉたはＬ立体配
置のアミノ酸であシ、 ｎおよび０は独立ＫＯまたは１であり、１１ｊ＋は−Ｈ
またはＮ−末端保護基であシ、Ｒ２は１〜６個の炭素原
子を有し、芳香族構成成分を含んでいてもよく、あるい
は −ｏ−１−ＣＯ−１−Ｓ−１−ＮＨ−１−ｃｏＮＩ（−
１−ＣＨ＝ＣＨ−または−５Ｏ２−からなる群よシ選択
される鎖中０２価の基の１または２以上を含んでいても
よいアルキル基であり、 ＹｌおよびＹ２は各−Ｈであるか、あるいは−緒になっ
て鎖または項中の少なくとも２個の結合原子によシ分離
された少なくとも２つのヒドロキシ基を有するジヒドロ
キシ化合物から誘導される部分を形成し、前記鋼または
環は炭素原子、および任意に、Ｎ、Ｓｔたは０であるこ
とができる１ｔたは２個以上の異種原子から々シ、 ただし、 ｎまたは０が０であるとき、ＲＩ　は−Ｈであることは
できない、 の化合物またはその生理学的に許容されうる塩が提供さ
れる。

また、本発明は、１種または２種以上の前記化合物から
な蟇組成物、および哺乳動物における異常なタンパク質
分解および気腫の処置においてこのような組成物を使用
する方法を提供する。

本発明の化合物は、α−アミノボロン酸のペプチド誘導
体であり、そしである種のタンノくり質分解酵素、とく
に好中球エラスターゼの阻害剤としての異常な効力によ
シ特徴づけられる。本発明の化合物の各々は、前記の式
で示されるように、酸末端α−アミノボロン酸へ結合し
た１または２以上のアミノ酸からなシ、前記ボロン酸は
ボロン末端保誇基−ｙｌ　ｙｔ−は結合されていてもよ
い。

Ｂ末端保護基−ｙｌ　’ｙ２−の性質は、本発明の範囲
内で広く変化することができる。−ｙｌ　ｙ２−につい
ての適当な意味は、鎖または環中の少なくとも２つの結
合原子により分離された少なくとも２つのヒドロキシ基
を有する化合物、主としてジオールから誘導された部分
を包含する。前の説明内において考えられる化合物は、
たとえば、ピナコール、パーフルオロピナコール、ビナ
ンジオ・−ル、１．２−シクロヘキサンジオール、１．
３−プロパンジオール、２．３−ブタンジオール、グリ
セロール、ジェタノールアミンおよび他のアミノアルコ
ール、および当業者にとって明らかな他の同等物を包含
する。

本明細書において使用するアミノ酸残基またはアミノ酸
について次の略号を適用する：Ａｌａ＝Ｌ−アラニン Ａｒｇ＝４．−アルギニン Ａｓｎ＝Ｌ−アスパラギン Ａｓｐ＝Ｌ−アスパラギン酸 ＣｙＳ＝Ｌ−システィン ’Ｇｌｎ＝Ｉ、−グルタミン Ｑ１ｕ＝Ｌ−グルタミン酸 Ｇ１ｙ＝グリシン ）（ｉｓ　＝Ｌ−ヒスチジン １１ｅ＝Ｌ−インロイシン Ｌｅｕ−４，−ロイシン Ｌ）’５＝Ｌ−リジン Ｍｅｔ＝Ｌ−プチオエン ｐｈｅ＝Ｌ−フェニルアラニン Ｐｒｎ＝Ｌ−プロリン ５ｅｔ＝Ｌ−セリン Ｔｈ　ｒ＝Ｌ−スレオニン ’ｒｒｐ＝Ｌ−）リブトファン ’ｌ’ｙ　ｒ＝　Ｌ−チロシン Ｖａｌ＝Ｌ−バリン 添字「Ｄ−」を付す場合、上の略号はＤ立体配位のアミ
ノ酸を示す。

「Ｎ−末端保護基」は、ここで使用するとき、ペプチド
合成において普通に用いられる種々のアミノ末端保護基
を意味する。適当な基の例は、次のものを包含するニア
シル保護基、たとえば、ホルミル、アセチル（Ａｃ）、
ベンゾイル（Ｂｚ）、トリフルオロアセチル、スクシニ
ル（Ｓｕｃ）　およびメトキシスクシニル（ＭｅＯ８ｕ
ｃ）　；　芳香族ウレタン保護基、たとえば、ベンジル
オキシカルボニル（２）；および脂肪族ウレタン保護基
、たとえば、ｔｃｒ　ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂ
ｏｃ）またはアダマンチルオキシカルボニル。Ｇｒｏｓ
ｓおよびＭｉｅｎｈｏｆｅｒ　、　ｅｄｓ、、　Ｔｈｅ
　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　、Ｖｏｌ。

３、　（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　＋Ｎｅｗ　Ｙ
ｏｒｋ　１９８１）ｐｐ、３−８８　は、多数の適当な
アミノ保穫を開示している。

好ましいＮ−末端保ＮＲ１を、次に示す：Ｂｏｃ＝（Ｃ
Ｈｓ）ｓｃＯｃ− １ Ｏ０ ８ｕｃ＝ＨＯ＊Ｃ（ＣＨｔ）ｔＣ− １ 側鎖のアミン基、たとえば、Ａ’、Ａ”またけＡ３がＬ
ｙＳまたけＡｒｇである、本発明の化合物は、必要に応
じて前記側鎖に結合する適当なＮ−末端保護基を含むこ
とができる；同様に、酸性またはヒドロキシ側鎖を有す
るアミノ酸残基は、ベンジルあるいは他の適当なエステ
ルまたはエーテルの形で保護されることができる。

前述のように、Ｒ１は直鎖状もしくは分枝鎖状であるこ
とができる、１〜６個の炭素原子のアルキルを意味する
。さらに、Ｒ２はフェニル置換基を含むことができ、あ
るいは−〇−１−ＣＯ−１−Ｓ−１−ＮＨ−１−ＣＯＮ
Ｈ−１−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＳＯ，−から成る群よシ
選択される１または２以上の鎖中の２価の部分を含むこ
とができる。Ｒ２についての好ましい意味の例は、メチ
ル、イソプロピル、イソブチルおよびベンジルを包含す
る。

本発明の化合物の生理学的に許容されうる塩は、酸付加
塩、たとえば、塩酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
コハク酸塩、乳酸塩または他の適当な酸付加塩を包含す
る。

添字［ボロー（ｂｏｒｏ−）Ｊが付された略号および用
語は、末端カルボキシル基−ＣＯｔＨがボロン言換され
たアミノ酸を示す。こうして、たとえば、「ボロバリｙ
　（ｂｏｒｏｖａｌ　１ｎｅ）　Ｊはバリンのポロン酸
類似体を意味し、「ボロフェニルアラニン（ｂｏｒｏｐ
ｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）　Ｊ　または「ボロ７エ（
ｂｏｒｏｐｈｅ）　Ｊはフェニルアラニンのボロン酸類
似体を意味する０本発明の化合物の温合において、保護
基−ｙｌ　−ｔｔ−は保護基が誘導される化合物の名前
、たとえば、ピナコールまたはジェタノールアミンで単
に表示される。

本発明の範囲に入ることが考えられる化合物の部類は、
次のものを包含する。第１部類は、ＡＩがＡｌａ、　Ｐ
ｒｏｓ　ＧｌｙＸＶａｌ、　ＬｅｕまたはＩｌｅである
化合物を包含する。第２部類は、ＡＩがＰｈｅまたはＴ
ｙｒ　である化合物を包含する。第３部類は、ＡＩがＬ
ｙＳまたはＡｒｇである化合物を包含し、そして第４部
類はＡ１がＳｅｒまたは’ｐｈｒである化合物を包含す
る。最後に、第５部類はＡＩがＡｓｐ、Ｇｌｕ、　Ａｓ
ｎまたはＱｌｎである化合物を包含する。

前述の主要な部類はＲ２の好ましい意味に相当する下位
部類を包含し、そしてこれらの下位部類はＮ−末端保護
基Ｒ１についての好ましい意味によシ定められる部類に
さらに細かく分類される。

前述の化合物の明らかな同等物は、それほど知られてい
ないアミノ酸または変性アミノ酸、たとえば、ノルロイ
シン（ｎｏｒｌｅｕｃｉｎｅ）、ヒドロキシプロリン、
あるいは本発明のα−アミノボロン酸ペプチド中に組勘
込むことができる他の誘導体からなる化合物を包含する
。

前述の約束に従って老令した、本発明の範囲内の特定の
化合物の例は、次の通シである：ＭｅＱＳｕｃ−Ａｌａ
Ａ１ａｐｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ＯＨｓＭｅＯ８ｕ　ｃ
−Ａ　１　ａＡ　１　ａＰｒｏ−Ｂｏ　ｒ　ｏＰｈ　ｅ
−ＯＨ％ＭｅＯ８ｕ　ｃ−Ａｌ　ａＡｌ　ａＰｒｏ−Ｂ
ｏ　ｒｏａ　１　ａ−ＯＨ％ＭｅＯ８ｕｃ−ＡｌａＡｌ
ａＰｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコール、ＭｅＱＳｕｃ
−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−ピナコール、
ＭｅＱＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏａｌａ−
ピナコール、ＭｅＱＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏ
ｒｏａｌａ−ジェタノールアミン Ｚ−ＰｈｅＧｌｙＡｌａ−Ｂｏｒｏｌｅｕ−ＯＨ。

Ｚ−ｐｈｅＧｌｙＡｌａ−Ｂｏｒｎｌｅｕ−ピナコール
、Ｚ−ＰｈｅＧｌｙＡｌａ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−Ｑ）（。

Ｂｏｃ−ＰｈｅＧｌｙ−Ｂｏｒｏｌｅｕ−ピナコール、
Ｈｏｅ−ＰｈｅＧｌｙ−Ｂｏｒｏｌｅｕ−ジェタノール
アミン、ＢｏＣ−Ａｌａ７Ｂｏｒｏａｌａ−ピナコール
、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｂｏｒｏｌｅｕ−ピナコール、Ｂｏ
Ｃ−Ｇｌｙ−Ｂｏｒｏｌｅｕ−ジェタノールアミン、Ｂ
ｏａ−ＰｈｅＰｒｏ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−ピナコール、Ｍ
ｅＱＳｕｃ−ＰｈｅＧｌｙＬｅｕ−Ｂｏｒｏｌｅｕ−ピ
ナコール、ＢｏＣ−Ｄ−ＰｈｅＰｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ
−ピナコール、ＭｅＱＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｊ
３ｏｒｏｉｌｅ−ピナコール、Ｚ−ＰｈｅＧｌｙＰｈｅ
−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコール、Ｚ−ＰｈｅＧｌｙＧｌ
ｕ（ＯＢｚｌ）−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコール、Ｚ−Ｐ
ｈｅＧｌｙＬｅｕ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコール、Ｚ−
ＰｈｅＧｌｙＬｅｕ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ジェタノール、
Ｚ−ＰｈｅＧＩＹＬ）’５（Ｂｏａ）−Ｂｏｒｏｖａｌ
−ピナコール−ＭｅＱＳｕｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＡｌａＰ
ｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ＯＨ％Ｚ−ＰｈｅＰｒｏＡｌａ
−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコール、Ｈ−ｐｈｅＱｌｙＧｌ
ｕ−Ｂｏｒ６ｖａｌ−ピナコール、ＭｅＱＳｕｃ−Ｐｈ
ｅＧｌｙＧｌｕ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコール、Ｈ−Ｐ
ｈｅＧｌｙＳｅｒ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコール、Ｍｅ
ＱＳｕｃ−ＰｈｅＧｌｙＳｅｒ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナ
コール、および Ｚ−ＰｈｅＧｌｙＳｅｒ（ＯＢｚｌ）−Ｂｏｒｏｖａｌ
−ピナコール。

好中球エラスターゼを阻害するすぐれた能力を基準にす
ると、ＡＩがｐｒｏであシかつＡ２およびＡ３が各々Ａ
ｌａ　である本発明の化合物は好ましい。これらの化合
物のうちで、アミノボロン酸残基がポロバリン、ボロフ
ェニルアラニン、ポロイソロイシン、またはポロアラニ
ンであるものは最も好ましい。

製造：出発物質 本発明の化合成において用いる出発物質は、化学供給会
社から購入できるか、あるいは当業者にとってよ、く知
られた方法によシ製造されるＮ−保饅ペプチド類を包含
する。さらに、α−アミノボロン酸のエステル（アミン
塩または遊離アミンの形）を必要とし、これらけＭａｔ
ｔｅｓｏｎ、ｅｔ　ａｌ、。

Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１０３　：５２４１　（
１９８１）に開示される手順の修正である、次の手順に
従い製造することができる。

Ａ、α−アミノボロン酸エステルの合成における第１工
程はグリニヤール反応である。アルキルリチウム、了り
−ルリチウム、アルカリールリチウムまたはアラルキル
リチウムのグリニヤール試薬を１当量のトリアルキルボ
レート、好ましくはトリエチルボレートと反応させて、
ボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）　１を生成する
。

± 有機金属のグリニヤール試薬は、アルキル・・ライド、
アリールハライド、アルカリールノ１ライドまたはアラ
ルキルノーライドを適当な溶媒、たとえば、エーテルま
たはテトラヒドロフラン中で処理することによシ調製す
るか、あるいは商業的源から購入することができる。ト
リエチルボレートとグリニヤール試薬との反応は、約−
７２℃においてエーテルを含有するフラスコへこれらの
２種類の試薬を同時に添加することによシ実施される。

他の溶媒、たとえば、テトラヒドロフランをエーテルの
代わシに使用できる。この手順はＲａｂｊｏ−ｈｎ、　
ｅｄ、、　０ｒｑａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｗ
ｉｌｅｙ　。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９６３　）　Ｃｏ１１．Ｖｏｌ
、■、　ｐｐ、　６８−７２中に開示されている手順に
実質的に類似する。

Ｂ、この反応順序における第２工程は、エステル化反応
である。工程Ａにおいて調製されたポロン酸１は、エス
テル化のために単離することができるか、あるいは、単
離せずに使用することができる。エステル化は、エーテ
ルまたは他の適当な不活性溶媒中に溶解したポロン酸１
を、１当量もしくはそれより多い当量のピナコールまた
は前述の群よシ選択される他の適当なジヒドロキシ化合
物で処理することにより実施される。この反応は周囲温
度において１〜１６時間実施して、ポロン酸エステル２
を生成する。

菌 Ｃ０この工程、ホモロゲイション（ｈｏｍｏｌｏ−ｇａ
ｔｉｏｎ）反応はボロン酸エステル２を約１自量の（ジ
クロロメチル）リチウムで、約−７２℃において、ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフラン、アルキルエーテル
または他の適当な溶媒中で処理して、α−クロロポロン
酸エステル３を生成することにより実施する。（ジクロ
ロメチル）リチウムは、ジクロロメタンをリチウムジイ
ソプロピルアミドまたは他の適当なアミド、たとえば、
ナトリウムジアルキルアミドと反応させることによシ生
成させることができる。リチウムジイソプロピルアミド
は、ジイソプロピルアミンをｎ−ブチルリチウムでヘキ
サン中において少量（約１重量％）のテトラヒドロフラ
ンの存在下に処理することにより調製される。他のアミ
ドは対応する第２アミンをアルキル金属またはアルカリ
金属水素化物で適当な溶媒中において処理することによ
り調製される。この工程は、活性水素を含有する化合物
２、たとえば、　ｙｌ−Ｙ２−が−（ＣＨｔ）ｔ　ＮＨ
（ＣＨｔ）ｒ−である化合物を用いて、活性水素を最初
にブロッキング（ｂｌｏｃｋｉｎｇ）または保護しない
で、実施することはできない。

ｌ ユ Ｄ、この工程において、化合物３のα−塩素原子をリチ
オヘキサメチルジシラザンで置換して、シリル化中間体
４を生成する。この置換は化合物３を当量のりチオヘキ
サメチルジシラザンとテトラヒドロフラン中で一７２℃
において反応させ、次いでこの混合物を周囲ｍ麿におい
て約１６時間〜７日間攪拌することによって実施する。

他の金属をリチウムの代わシに使用することができ、そ
して他の溶媒、たとえば、アルキルエーテルは適当であ
る。リチオヘキサメチルジシラザンは、対応するアミン
、ヘキサメチルジシラザンをｎ−ブチルリチウムでテト
ラヒドロ７ラン中において約０℃において処理すること
により調製される。他のジシラザン類は、対応するアミ
ンをアルキル金属または金属水素化物で不活性溶媒中で
約り℃〜約２３℃において処理することによシ、生成さ
せることができる。この手順は、Ｍａｔｔｅｓｏｎ、　
ｅｔａｔ、、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　
１０３　：　５２４１（１９８１）に記載されている。

ジ Ｅ、この工程において、７リル化合物４を３当量以上の
トリフルオロ酢酸でエーテル中で０℃において処理して
、トリフルオロ酢酸塩を生成する。

この塩は本発明のα−アミノボロン酸ペプチドの合成に
適当な出発物質である。このトリフルオロ酢酸塩は、塩
基、たとえば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の
炭酸塩または水酸化物で、水溶液または有機／水性混合
物、たとえば、エタノール／水またはメタノール／水混
合物で処理することにより、遊離アミンに転化すること
ができる。

本発明のα−アミノ°酸ペプチドの製造は、次の合成図
によシ示され、ここでα−アミノボロン酸のピナコール
エステルを出発試薬として使用する。

本発明のペプチドを製造するためには、Ｎ−保獲ペプチ
ドをまずクロロギ酸イソブチルで処理して、混合ペプチ
ド−イソ酪酸無水物ω）を生成する。

類似手順はＡｎｄｅｒｓｏｎ、　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊ
、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、８９　：５０１２（１９６７）に記
載されている。この混合無水物を引き続いてα−アミノ
ポロン酸のピナコールエステル（アミン塩または遊離ア
ミンの形）に塩基、たとえば、トリエチルアミンの存在
下に結合させて、α−アミノボロン酸ペプチドエステル
７を生成させる。α−アミノポロン酸トリフルオロ酢酸
橿のピナコールエステルは、合成および取シ扱いが容易
のため用いるのに便利である。しかしながら、他のエス
テル／塩の組み合わせもこの結合反応において使用する
こともできる。

結合反応の副生物の塩を濾過によシ除去し、そしてピナ
コール（または他のエステル）ペプチドをシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、適当なｒ媒、たとえば、ク
ロロホルム、クロロホルム中の１〜３％のメタノール、
またはメタノールと塩化メチレンとの混合物で溶離する
ことによシさらに精製する。生成物のペプチドエステル
は、ヘキサンを用いる粉砕によシ、あるいはクロロホル
ム／ヘキサンまたは酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化
によシ単離することができる。

ピナコール（または他のエステル）ペプチド７は、無水
テトラヒドロフラン中で２〜４当量のジェタノールアミ
ンで処理することにより、対応するジェタノールアミン
誘導体に転化することができる。他のエステルは適当な
出発物質を置換することによシ製造することができる。

ジェタノールアミン誘導体は通常結晶質である。しかし
ながら、エーテルで非結晶質生成物を粉砕すると、一般
に固体が得られる。ジェタノールアミン誘導体の分Ｍｅ
Ｏ８ｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｌ−ｂｏｒｏＰｈｅ−
Ｑ）（を分離することができる。

遊離ポロン酸を官能的に含有するヘプチド８は、前述の
ジェタノールアミンまたは他のエステル誘−導体から２
つの道筋によシ生成することができる。

第１に、易水溶性種を水中においてプロトン化された形
のカチオン交換樹脂の過剰量で処理し、次いで凍結乾燥
する。適当な樹脂は商業的に入手することができる。第
２に、親水仕種をメタノール：水性ＨＣＩ（３：２、Ｙ
／Ｖ）（Ｄ混合物で処理し、次いで酢酸エチルで抽出し
、そして溶媒を除去する。

実　用　性 本発明のα−アミノ酸ペプチドは、メタロプロテアーゼ
、酸プロテアーゼおよびセリンプロテアーゼの効力のあ
る可逆的な阻害剤の新規な部類を表わす。本発明の範囲
内の化合物によシ阻害されるセリンプロテアーゼの例は
、次のものを包含する：白血球好中球エラスターゼ、気
腫の発病学に関係するタンパク質分解酵素；キモトリプ
シン、消化酵素；パンクレアチンエラスターゼ；および
カテプシンＧ、白血球にも関連するキモトリプシン様プ
ロテアーゼ。サーモリシン（ｔｈｅｒｍｏｌｙｓｉｎ）
、メタロプロテアーゼ、およびペプシン、酸プロテアー
ゼの阻害も、本発明の範囲内の化合物について立証され
た。

前述のように、哺乳動物における気腫の処置において有
用な治療剤を開発するための絶え間ない努力において、
ある数の化合物が製造され、そして好中球エラスターゼ
を阻害する能力について試験された。文献中に報告され
ている最も効力のあるペプチド阻害剤は、Ｐｏｗｅｒｓ
　、　ｅｔ　ａｌ、　。

（１９７７）Ｋ開示されているある種のクロロメチルケ
トンペプチド類似体類である。これらの化合物は２５μ
Ｍの濃度において好中球エラスターゼを阻害すると報告
された。本発明の化合物のいくつかは従来報告されたク
ロロメチルケトンペプチドの類似体であるが、本発明の
ある種の化合物は５〜１０　ｎＭの濃度で好中球エラス
ターゼを阻害することが立証された。こうして、ここに
開示する化合物は、従来報告された対応するアミノ酸配
列のペプチド明害剤よシも少なくとも２〜３桁の大きさ
で反応性である。この増大した阻害能カは、本発明の化
合−が哺乳動物の生体内投与のためによシ効力のある治
療剤を表わすことを示唆している。

本発明の化合物は、製薬学的に適当な希釈剤または賦形
剤中に分散または溶解させた後、捕乳動物に静脈内に、
筋肉内に、腹腔内如、あるいは皮下的に投与することが
できる。本発明の化合物は、投与後よ）長く持続する阻
害活性をもっことが示され、これは文献に報告された化
合物の阻害活性が短時間で消滅することを見ると望まし
い性質である。

本発明の化合物についての追加の用途は、活性部位の濃
度についての商用試薬の酵素の分析を包含する。たとえ
ば、キモトリプシンは膵液および糞便中のキモトリプシ
ン活性の臨床的定量に使用する標準試薬として供給され
る。このようなアッセイは胃腸管および膵臓の疾患のた
めの診断である。バンクレアチンエラスターゼも血漿中
のα−抗トリプシンの定量のための試薬として商業的に
供給される。いくつかの炎症性の病気の過程中の血漿α
−抗トリプシンの濃度増加およびα−抗トリプシンの欠
乏は、肺の病気の発生の増大に関係づけられる。本発明
の化合物は、試薬として供給される商用エラスターゼの
滴定の標準化によシこのアッセイの精度および再現性を
高めるために使用できる。

最後に、特定のタンパク質の精製の間におけるある種の
タンパク質抽出物中のプロテアーゼ活性は、タンパク質
単離法の結果を複雑にしかつ危ぐしうる繰り返し発生す
る問題である。このような抽出物中に存在するある種の
プロテアーゼは、種々のタンパク質分解酵素へかたく結
合する本発明の化合物により、精製工種の間に阻害する
ことができる。

以下の実施例によシ、本発明の特定の実施態様を説明す
る。実施例において、「冷テトラヒドロフラン」はドラ
イアイス給中で５〜１５分間冷却したテトラヒドロフラ
ンを意味する。報告するすべての百分率は、特記しない
かきり、重量により、そしてすべての融点は補正されて
いない。すべての湯度はセ氏で報告する。プロトン核磁
共鳴（”　ＨＮＭＲ）　化学シフ　）は、内部テトラメ
チルシラン標準からのダウンフィールド（ｄｏｗｎｆ　
１ｅｌｄ）において、δ単位、ｐｐｍで報告する。実施
例において使用する種々の略号は、次のものを包含する
：薄層クロマトグラフィーについてＴＬＣ；　質量スペ
クトル測定についてＭｓ；高速原子衝撃（ｆａｓｔ−ａ
ｔｏｍ　ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）についてＦＡＢ；お
よび化学的イオン化についてＣＩ。

実　％　１　：　Ｚ−ＰｈｅＧｌｙＡｌａ−Ｂｏｒｏｌ
ｅｕ−ピナコ。

二色 Ｚ−Ｐｈｅ−（）ＨのＮ−ヒドロキシスクシンアミドエ
ステル（４，５ｆ、１１．４ミリモル）を５−のジオキ
サン中に溶解し、そして５ｄのＨ２Ｏ中のＩ（−Ｇｌｙ
Ａｌａ　−ＯＨ（１，８５ｆ、１２．６ミリモル）およ
びトリエチルアミン（２，６４ｙ、１８．９ミリモル）
から成る溶液に加えた。続いて起こる反応は３時澗後に
完結した。４℃において３日間静置した後、生ずる溶液
を１００ｄの０．２Ｎ、ＨＣｌで希釈し、生ずる固体を
酢酸エチル中に抽出した。有機相を０．２Ｎ　ＨＣＩで
洗浄し、次いで０．２　ＮＨＣｌ　を含有する飽和水性
ＮａＣ１で洗浄した。有機相を蒸発させた後、固体が得
られた。これをメタノール：酢酸エチル（１：１、Ｖ：
Ｖ）から再結晶化させると、第１収穫物（０，９３Ｆ、
２．２ミリモル、融点１７１．５−１７３℃）および第
２収穫物（２，７５ｆ、６．４ミリモル、融点１７１．
５−１７２．５℃）が得られた。第１および第２の収穫
物：　’　ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ１Ｃ２ＤａＳＯ）　’
δ１，３（ｄ。

３Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、４
．〇−４，６（ｍ、２Ｈ）、４．９（ｓ、２Ｈ）、７．
３　（ｓ　、ｌ０Ｈ）。

Ｚ　−ＰｈｅＧｌｙＡｌａ−ＯＨ（０，６５３ｆ、　１
．５３ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（Ｑ、１
６８ｓｕ。

１．５３ミリモル）をテトラヒドロ７ラン（１０ｄ）中
に溶解し、イソブチルクロロホルメート（０，１９９’
％　１．５３ミリモル）と−２０℃において５分間反応
させた。冷テトラヒドロフラン（ＩＱ＋＋＋ｊ）および
トリエチルアミン（０，２１３ｄ、１．５３ミＩＪモル
）を加え、そして生ずる混合物を冷テトラヒドロフラン
（ＩＯＲ／）中に溶解したＴ’（−Ｂｏｒｏｌｅｕ−ピ
ナコール・トリフルオロアセテート（０，５０ｆ、１．
５３ミリモル）に加えた。この反応混合物を一２０℃に
おいてほぼ１時間かきまぜ、次いで２３℃において約１
〜２時間かきまぜた。

この時点において、反応混合物を濾過し、Ｆ液を蒸発さ
せた。残留物をＣＨＣ１３中に溶解し、次いで前もって
Ｃ）ＴＣｌ、で平衡化した５２のシリカゲルを含有する
２儒のカラムに適用した。このカラムを順次にＣＨＣＩ
ｇ、１チのメタノール：ＣＩ（Ｃ’１３および２チのメ
タノール：ＣＨＣｌ、（Ｖ：Ｖ）で溶離した。’　ＨＮ
ＭＲ分光分析によシ決定して、所望生成物を含有する分
画をプールし、蒸発させた。生成物をＣＨＣｌ５：ヘキ
サンから結晶化させ（ＣＨＣＩｇ中に溶解し、ヘキサン
をくもシ点まで加える）、単離し、ヘキサンで洗浄する
と、固体（０，２８Ｐ；０．４５ミリモル、融点９７−
９８．５℃）が得られた。シリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（ＴＬＣ）、溶離剤、メタノール：ＣＨＣｌ５（
Ｖ：Ｖ、１：９）は単一のスポット、Ｒｆｏ、４８を示
した。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：δ０
．８７５（ｍ、６Ｈ）、１．２１（ｓ、１２Ｈ）、１．
３８（ｍ、５Ｈ）、１．６７５　（ｈｅ−ｐｔ、　Ｊ＝
７Ｈｚ、　ＩＨ）、２．８５−３．０３（ｍ、２Ｈ）、
３．１−３．２５　（ｍ　。

ＩＩ（）、３．７−３．９５　（ｍ　、　２Ｈ）、４．
４（ｍ、１）Ｉ）、４．６３（ｂｒ、、ＩＨ）、５．０
２　（ｑ、　Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１−７．３５
（ｂｒ、、１３Ｈ）、分析：　０３３Ｈ４？Ｎ４０７Ｂ
１計算値：Ｃ＝６３．６５チ、Ｈ＝７．６２％、Ｎ＝９
．ＯＯ係、およびＢ　＝　１．７４％、実測値：Ｃ＝６
３．９６％、Ｈ＝７．７０％、Ｎ＝９．１２％、および
Ｂ＝１．５８チ。

Ｚ−ＰｈｅＧｌｙＡｌａ−１’３ｏｒｏｌｅｕ−ピナコ
ール（０，２１０ｆ、０３３７ミリモル）をテトラヒド
ロフラン（２ｄ）中に溶解し、そしてテトラヒドロフラ
ン（ｏ、　ｓ　ｓ　ｌＩｔ　）中に溶解しだジェタノー
ルアミン（０，０５３Ｆ、０．５０６ミリモル）を加え
た。得られる混合物を室温において一夜かきまぜ、白色
゛沈殿が形成し、これを濾過によシ単離し、テトラヒド
ロフランで洗浄すると、非晶質生成物としてジェタノー
ルアミン誘導体（０，１２８１）　；６ｆ得られた。炉
液を濃縮させると、追加の生成物（０，０５３ｒ）が得
られた。

２０■の試料を除去した後、残留するジェタノールアミ
ン誘導体をメタノール（３ａ／）トｚ、ｏＮＨＣＩ（２
ａ／）との混合物中に溶解した。この溶液を室温におい
て３０分間かきまぜた。酢酸エチル（５０ｍ）を加え、
生ずる有機相を０．２　Ｎ　）ＩＣＩと飽和水性Ｎ　ａ
　Ｃｌで洗浄した。有機相を無水ＮａｔＳＯ４で洗浄し
、濾過し、蒸発させると、残留物（０，０８２ｆ）が得
られた。それをヘキサンで粉砕すると、白色粉末（０，
０７２Ｆ、０．１３ミリモル）が得られた。シリカゲル
のＴＬＣ［：溶離剤、ブタノール：酢酸：水（Ｖ：Ｖ、
　４　：　１　：　１）：］ハ単一のスポット、Ｒｆ、
　０．３８を示シタ。′ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚＸＣＤ
Ｃ１ｓ　）　：δ０．７５−０．９５（ｂｒ、。

６Ｈ）、１．２−１．４５　（ｂｒ、　、５　Ｈ）、１
．５−１．６５（ｂｒ、、ＩＨ）、１．８５−２．１　
（ｂｒ　、　、１　）（）、２．７−３．０５（ｂｒ、
、２Ｈ）、３．１−３．２　（ｂｒ、。

ＩＨ）、３．６−４．１　（ｂｒ、、　２Ｈ）、４．４
−４．７（ｂｒ、。

２Ｈ）、４．９−５．１　（ｂｒ、、　２Ｈ）、７．１
−７．３５　（ｂｒ、。

１３Ｈ）：ＭＳ（ＦＡＢ）：　（ｍ／ｚ＋チオグリセロ
ール）６１３゜分析：Ｃ！テＨｓ　？　Ｎ４０　？　Ｂ
−計算値：Ｃ＝６０．００％、Ｈ＝６．９１チ、Ｎ冨１
０．３７％、およびＨ＝２．００チ。実測値：Ｃ＝６０
．１７俤、Ｈ＝６．９０俤、Ｎ＝１０．４５チ、および
Ｂ　＝　２．０１チ。

一ピナコール ＢｏＣ−Ａｌａ　−ＯＨ（１０ｆ、５２．８ミリモル）
をＮ−メチルモルホリン（５，８０ｄ、５２．８ミリモ
ル）およびインプチルクロロホルメー）（６，８ＩＮ／
％５２．８５ミリモル）と５（１１／のテトラヒドロフ
ラン中で一２０℃において反応させることにより、Ｂｏ
ａ−Ａｌａ−ＯＨの混合無水物を調製した。

この反応混合物および追加のＮ−メチルモルホリン（５
，８ｍ）を５０Ｈ１の冷ＣＨＣｌ５中に溶解したＨ−Ｐ
ｒｏ−ＯＢｚｉＨＣ１中に溶解した。この混合１−２０
℃において１時間および２３℃において２時間かきまぜ
た後、それを濾過し、Ｆ液を蒸発させた。残留物を酢酸
エチル中に溶解し、順次に０．２Ｎ（７）ＨＣＩ、５％
のＮａＨＣＯｓおよび飽和水性ＮａＣ１で洗浄した。溶
媒を蒸発させると、Ｂｏｃ−Ａｌａｐｒｏ−ＯＢｚｌが
油（Ｌ４．１１）として得られた。

Ｈｏｅ−ＡｌａＰｒｏ−ＯＢｚｌ　（１４り、３７．５
ミリモル）をＩＯＱＭの酢酸エチル中に溶解し、得られ
た溶液に無水ＨＣＩを０℃において３０分間通人するこ
とによシ、Ｈ−ＡｌａＰｒｏ−ＯＢｚｌ・ＨＣｌを調製
した。この混合物を２３℃において１時間がきまぜ、溶
媒を蒸発させて、固体（１４，９１のＨ−ＡｌａＰｒｏ
−ＯＢｚｌ　・ＨＣｌが得られた。

Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（１１，５ｆ、４８．４ミリモル
）をＨ−ＡｌａＰｒｏ−ＯＢｚｌａＨＣｌ（１４，９，
４７，８ミリモル）に、Ｂｏ　ｃ　−Ａ　１　ａＰ　ｒ
　ｏ−ＯＢ　ｚ　１の調製について前述した手順に実質
的に類似する手順にょ多結合させると、泡２２２が得ら
れた。この生成物を酢酸エチルから結晶化すると、Ｂｏ
ｅ−ＡｌａＡｌａｐｒｏ−ＯＢＺＩ　（７，８ｆ’、融
点１２０−１２１℃）が第１収穫物としておよび１１．
ＩＰ（融点１１１−１１７℃）が第２収穫物として得ら
れた。

第１収穫−一分析’　Ｃｐｓ　Ｈｓｓ　Ｎｓ　Ｏｓ、実
測値＝（融点１２０−１２１℃）：Ｃ＝６１．７１チ、
Ｈ＝７．４５％、Ｎ＝９．３９チ。実測値：Ｃ＝６１．
７４係、Ｈ＝７゜５６チ、およびＮ＝９．４６係。

ｆ３ｏｃ−ＡＩａＡｌａＰｒｏ−ＯＢｚｌ　（１１，５
ｆ　）をトリフルオロ酢酸と２３℃において１５分間反
応させることにより、ＭｅＯ８ｕｃ−ＡｌａＡｌａｐｒ
ｏ−Ｑ］３ｚｌ　を調製した。トリフルオロ酢酸を蒸発
させ、得られる残留物をＨ−ＡｌａＰｒｏ−ＯＢｚｌ−
ＨＣｌの製造について記載したように無水Ｔ（ＣＩ処理
した。

溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで粉砕すると、Ｈ−
ＡｌａＡｌａ−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ　−ＨＣｌ　が白色粉
末（９，９Ｆ）として得られたＯ　Ｈ−ＡｌａＡｌａＰ
ｒ。

−０Ｂｚｌ−ＨＣｌ　（３，７８？、９．８６ミリモル
）＆よびメチルスクシネートのＮ−ヒドロキシスクシン
アミドエステｋ、ＭｅＱＳｕｃ−Ｏ８ｕ　（２，２６ｔ
。

９．８６ミリモル）をテトラヒドロ７ラン（１５ｍ）中
に溶解した。２．５１１１のＨ，Ｏ中のＮａＨＣＯｓ（
１，６６２，１９゜７ミリモル）の懸濁液を加え、得ら
れる溶液を室温において２時間かきまぜた。溶媒を蒸発
させ、残留物を酢酸エチル中に溶解し、０．２ＮのＨＣ
Ｉおよび５％のＮａＨＣＯｓ　（両者の溶液は飽和Ｎａ
Ｃ１中に調製した）および飽和水性ＮａＣｌで洗浄した
。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発によシ
濃縮すると、３．４９の結晶（融点１２２−１２３℃）
が得られた。分析：　ＣｔｓＨｓ＋Ｎ５Ｏｙ、計算値：
Ｃ＝５９．８４俤、Ｈ＝６．７８チ、Ｎ＝９．１１優。

実測値：Ｃ＝５９．８０１、Ｈ＝６．６８チ、およびＮ
＝９．１２％。

Ｍｅｓｓ　ｕ　ｃ−Ａ　１　ａＡ　１　ａＰ　ｒ　ｏ−
ＯＢ　ｚ　ｌをパラジウム触媒の存在下に水素化するこ
とによ’）　、Ｍｅｓｓ　ｕ　ｃ　−ＡｌａＡｌａＰｒ
ｏ−ＯＨを調製した。ベンジルエステル（４，５ｆ、　
９．７ミリモル）を１００１ｄＯメタ／　−ル中に溶解
し、パール（Ｐａｒｒ）装置内でｏ、５７の１０％Ｐｄ
／Ｃの存在下に１時間水素化した。触媒を除去し、溶媒
を蒸発させると、泡（３，４ｆ）が得られ、これを酢酸
エチルから結晶化させると、２．８Ｆ（７，３ミリモル
、融点１４４−１４６℃）のＭｅｓｓ　ｕ　ｃ　−Ａ　
ｌ　ａＡｌ　ａＰ　ｒｏ−ＯＨが得られたＱ’ＨＮＭＲ
（９０ＭＨｚ−ＣｔＤｅＳＯ）：δ１．１７　（ｄ　、
６Ｈ）、１．６−２．３（ｍ、＋Ｈ）、２．５（ｍ＋Ｄ
ＭｓＯ，４Ｈ）、３．３−３．８（ｓ、ｍ、５Ｈ）、４
．０−４．６　（ｍ　、　３Ｈ）、７．８３−８．１７
（ｍ　、　２Ｈ）、分析：　Ｃ１ｔＨｚ＊Ｎ５Ｏｒ　、
計算値：Ｃ＝５１．７３優、Ｈ＝６．８０チ、Ｎ＝１１
．６３チ。実測値：Ｃ＝５１．７２％、Ｈ＝６．９２係
、およびＮコ１１．１３係。

ＭｅＱＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ　−ＯＨ（４，１Ｏ
ｆ、　１１．０５ミリモル）をテトラヒト０７ラン（３
５ｍ）中に溶解し、活性化し、そしてテトラヒドロフラ
ン（１５ｄ）中に溶けたＨ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコー
ル、トリフルオロアセテート（３，４６ｆ、１１．０５
ミリモル）に、Ｚ−ＰｈｅＧｌｙＡｌａ−Ｂｏｒｏｌｅ
ｕ−ビナフール（実施例２）について記載した手順に実
質的に類似する手順により結合させた。反応混合物の涼
過および蒸発後、得られる残留物をＣ）ＴＣ１Ｓ中に溶
かし、ＣＨＣｌ３で前もって平衡化した３０ノのシリカ
ゲルを含有する３αのカラムへ適用した。生成物をＣ）
（Ｃ１，で溶離し、ヘキサンで粉砕すると、・白色粉末
（３，５６ｆ、６．４４ミリモル）が得られた。分析：
　Ｃｔａ　Ｈ４！Ｎ４０＋１１計算値：Ｃ＝５６．！’
ｉｌチ、Ｈ＝８．２３チ、Ｎ＝１０．１４係、およびＢ
＝１．９６チ。実測値：Ｃ＝５６．２７　％、　Ｈ＝８
．２１チ、Ｎ＝９．９７チ、およびＢ＝２．１５％。実
質的に類似する実験において調製した生成物（Ｅ３０８
３３−８）は、次のデータを与えた：’ＨＮＭＲ（３６
０ＭＨｚ　−ＣＤＣｌ　ｓ　）　：δ０．８５−０．９
５　（ｂｒ、　、　６Ｈ）、１．２０−１．２４　（ｂ
ｒ、、　１２Ｈ）、１．２５−１．２８　（ｂｒ、。

３Ｈ）、１．３３−１．３８（ｂｒ、、３Ｈ）、１．８
（ｍ、ＩＬ（）、１．９５−２．０７５（ｂｒ、、２Ｈ
）、２．２−２．３（ｂｒ、、２Ｈ）、２．５−２．５
５　（ｂｒ、　、　２Ｈ）、２．６５−２．７５　（ｂ
　ｒ、　、　２Ｈ）、２．９　（ｔ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　
、　ｌ’ｆ（）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、４．６５−４
．８５（ｂｒ、　、　２Ｈ）　：ＭＳ（ＦＡＢ）：（ｍ
／ｚ＋１）５５３゜ 実施例４　：　ＭｅＱＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂ
ｏｒｏｖａｌ　−ＯＨ ＭｅＯ８ｕ５−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−
ビナフール＜ａ、２５ｔ、０．４５２ミリモル）を、ジ
ェタノールアミン（０，１９Ｏｆ、１．８１ミリモル）
を含有スるテトラヒドロフラン（３，８Ｗ）中に溶解し
、そして得られる溶液を一夜かきまぜた。ジェタノール
アミン誘導体（０，２２４ｆ）をエーテル（約５　Ｑ　
ｍｌ　）の添加により沈殿させ、濾過により単離し、エ
ーテルで洗浄した。

ジェタノールアミン誘導体およびプロトン化した形の側
鎖のＳＯｓ　Ｈ基を有するポリマーのカチオン交換樹脂
（Ｂ　ｉ　ｏＲａｄ　ＡＧ−５０−Ｘ８　）　（０，４
２）をフラスコに入れ、そして冷Ｈ，Ｏ（２ｍ）を加え
た。得られる混合物を約２３℃に加温し、２０分間かき
まぜた。この間、溶液のｐＨは７．５−８．０から４−
５に変化した。樹脂を除去し、５　Ｉ！ｌの部分のＨ２
Ｏで２回洗浄した。合わせた水性相を凍結乾燥すると、
綿毛状白色固体（０，１２５ｆ、ｏ、２７ミリモル）が
得られた。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　、　ＣＤ　ｓ　
ＯＤ　）　：δ０．９０−１．０　（ｂｒ、　、　６Ｈ
）、１．３−１．３７５（ｂｒ、、６Ｈ）、］、、８０
（ｍ、ＩＨ）、１．９５−２．１　（ｈｒ、　、　’ｌ
　Ｈ）、２．１２−２．２　（ｂ　ｒ、　。

ＩＨ）、２．２４−２．３３（ｂｒ、、２Ｈ）、２．５
−２．５５（））ｒ、、２）］）、］２．６−２．６５
（ｂｒ、　、　２Ｈ）、３，６６（ｓ、３）Ｊ）、３．
８（ｍ、ＩＨ）、４．３−４．３．５　（ｂｒ、。

２Ｈ）、４．５５−４．６５　（ｂｒ、、４Ｈ）：ＭＳ
ＩＦＡＢ）：（ｒｎ　／　ｚ＋チオグリセＯ−／Ｌ、十
Ｈ＋）　５４３ｏ分析：Ｃ２゜ＨｓｓＮ４０ａＢ、計算
値：Ｃ＝５１．０６％、Ｈ＝７．５１係、Ｎ＝１１．９
１チ、およびＢ＝２．３０係。実測イ％：　：　Ｃ＝５
　１．２　４　弘　Ｈ＝７．３６　％、　Ｎ＝　１　１
．．８　１　％　、および１（＝２．１５係。

実施例５　：　ＭｅＯ８ｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ　、
３ｏｒｎｐｈｅ　−ビナフール ■ｅＯ８ｕｃ−Ａ１ａＡｌａＰｒｏ−ＯＨ（１，０３，
２７８ミリモル）を）ｌ−３ｏｒｏｐｈｅ−ビナフール
・トリフルオロアセテ−）（１，０Ｏｒ、２．７８ミリ
モル）へ、Ｚ−ＰｈｅＧｌｙＡｌａ−Ｒｏｒｏｌｅｕ−
ビナフール（寿施例１）の調製について記載した手順に
実質的に類似する手順により結合した。生成物を７．５
２のシリカゲルの２Ｃ７ｎのカラムのクロマトグラフィ
ーにかけ、ＣＨＣｌ、で溶離した。所望生成物を含有す
る分画をプールし、ヘキサンで粉砕すると、白色固体（
０，６５Ｆ、’　１．１　、？　！ｊモル）が得られた
。

’ＨＮＭＲ（：１６０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　１．１
５　１．３５（ｂｒ、、１８Ｈ）、１．９５−２．８　
（ｂｒ、　、　１０　Ｈ）、２．９０−３．１５（ｂｒ
、、　２Ｈ）、３．４５−３．７５　（ｂｒ、。

２Ｈ）、３．６８（Ｓ、３Ｈ）、７．１−７．３　（ｂ
ｒ、　、５Ｈ）。

分析：　Ｃ５ｏＨ４ｓＮ＜ＯｓＢ、計算値：Ｃ＝５９．
９９％、Ｈ＝７．５７４、Ｎ＝９．３３％、およびＢ＝
１．８０％Ｏ実測値：Ｃ＝５９．９２％、Ｈ＝７．７７
チ、Ｎ＝９．２８チ、およびＢ＝１．６１１：ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：　（ｍ／ｚ＋１　）６０１゜ ＭｅＯ３ｕｃ−Ａｌ　ａＡｌ　ａＰｒｏ−Ｂｏ　ｒｏｐ
ｈｅ−ビナフール（０，７８７Ｆ、１．３１ミリモル）
をテトラヒドロフラン（：３−／　）中に溶かし、そし
てテトラヒドロフラン（４，２ａ／）中のジェタノール
アミン（０，２０フル誘導体は薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）により検出されなかった。溶媒を蒸発させ、
部分的に結晶質の残留物を熱酢酸エチルで抽出すると、
固体（０，２９ｆ、０．５ミリモル、融点１８４−１８
５℃、Ｅ３０８３３−３９）が得られた。

Ｃα〕ｐ　＝−ｓ　１．６−１１：２．０°、Ｃ＝１％
、ｘり／−＃。

分析二Ｃ２５Ｈ４＋Ｎ５ＯａＢ（Ｅ３０８３３　２８、
同様な手順により調製した）、計算値：Ｃ＝５７．３３
係、Ｈ＝７．０６％、Ｎ＝１１．９４％、およびＢ＝１
．８４％。

実測値：Ｃ＝５７．０６ヂ、Ｈ＝７．２１チ、Ｎ＝１１
．７７係、シよびＢ＝１．８３％。

結晶の追加の収穫物が酢酸エチルから得られた（０．０
４り、０．０７ミリモル、融点１８７．５−１８８．５
℃）。

上の結晶化手順からの残留物をエーテルで粉砕すると、
白色非晶質固体が得られたＣ０．２９ｆ、０．５ミリモ
ル、２−Ｅ３０８３３−３９）。

〔α］、、＝−９２．８±２，０°ｏ　’ＨＮＭＲ（３
６０Ｍ　Ｈｚ　−ＣＤ　３０　Ｄ　）　：δ１．２．５
−１゜４（ｂｒ、、６Ｈ）、２．４５−２．６５　（ｂ
ｒ、　、　４　Ｈ）、２．６５−２．８　（ｂｒ、。

４Ｈ）、２．７−２．８５（ｂｒ、、３Ｈ）、２８５−
３．０５（ｂｒ、、２Ｈ）、３．６５　（ｓ　、　３Ｈ
）、３．８−４．０　（ｂ　ｒ、。

４Ｈ）、７．１０　７．３１（ｂｒ、、５Ｈ）ｏ分析：
ＣｖｓＨ＋＋Ｎ５ＯｓＢ−計算値：Ｃ＝５７．３３％、
Ｈ＝７．０６チ、Ｎ＝１１．９４％、およびＢ＝１．８
４係。実測値：Ｃ＝５７．３２チ、Ｈ＝７．１５係、Ｎ
＝１１．７９％、およびＢ＝１．６１％、ＭＳ　（ＦＡ
Ｂ）：　（ｍ／ｚ＋１）５８７゜ 実施例７　：　ＭｅＱＳｕｃ−ＡｌａＡｌａｐｒｏ−１
３ｏｒｏｐｈｅ　−ＯＨ ＭｅＱＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−
ジェタノールアミン（０，２０ｆ、　０．３４ミリモル
）（実施例６）を、２倍過剰量（０，４Ｆ）のプロトン
化した形のポリスチレン置換スルホン酸樹脂（Ｂｉｏ−
ＲａｄＡＧ−ｓｏ−Ｘ８）を含むフラスコに入れ、そし
て２ｍｌの冷水を加えた。得られる混合物を１０分間か
きまぜ、その間室温にさせた。樹脂を除去し、５ｍｌの
部分のＨ２Ｏで２回洗浄した。合わせた水性分画を凍結
乾燥すると、白色粉末が得られた。上の手順によシ、０
．１３５ｆ（０，２５ミリモル）の遊離ボロン酸が得ら
れた。実質的に同様な合成によ＃）調製された物質は、
次の観測値を与えた：’ＨＮＭＲ（３６０ＭＴ（ｚ、Ｃ
ＤＣｌ５）：δ１．２５−１．３８（ｂｒ、、６Ｈ）、
１．９−２．３　（ｂｒ、　、　４Ｈ）、２．４８−２
．５５　（ｂｒ、　、　２Ｔ（）、２．５５−２．７　
（ｂｒ、　。

２Ｈ）、２．８２−２．９１　（ｂｒ、　、　２Ｈ）、
３．６５（ｓ。

３　Ｈ）、３．８０（ｍ、１’Ｈ）、４．３５（ｍ、Ｉ
Ｈ）、４．５８（ｍ、ＩＨ）、７．１５−７．３（ｂｒ
、、　５Ｈ）ｏ分析：　Ｃ，４Ｈ，９Ｎ、０．Ｂ、計算
値：Ｃ＝５５．６０チ、Ｈ＝６．８２チ、Ｎ＝１０．８
１チ、Ｂ＝２．０９係。実測値：Ｃ＝５５．８４チ、Ｈ
＝６．７．６％、Ｎ＝１０．７２％、Ｂ＝２．０７チ。

ピナコール ＭｅＱＳｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−ＯＨ（３，２，５
り、８．７７ミリモル）をＨ−Ｂｏｒｏａｌａ−ピナコ
ール・　トリフルオロアセテート（２゜５０ｆ、８．７
７ミリモル）へ、Ｚ　−ＰｈｅＧｌｙＡｌａ−Ｊ３ｏｒ
ｏｌｅｕ−ピナコール（実施例１）について記載した手
順に実質的に類似する手順により結合させた。生成物を
クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤ＣＨＣｌ　ｓ
　）によシ精製すると、固体（２，２ｆ）が得られた。

主分画（１，３９）をヘキサンで粉砕すると、１．０３
ｆ（１，９６ミリモル）の白色固体が得られた。１ＨＮ
ＭＲ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ　ｓ　）　’δ０．８
−１．４　（ｂｒ、。

２１Ｈ）、１．８−２．３　（ｂｒ、　、　４　Ｈ）　
２．４−３．０（ｂｒ、　。

５　Ｈ）、３．５−３．８　（ｂｒ、、　２Ｈ）、３．
６５（ｓ、３Ｈ）、４．４　４．９　（ｂｒ、　、　３
Ｈ）ｏ分析：　Ｃ２４Ｈ４Ｉ　Ｎ４０ａ　Ｂ　。

計算値：Ｃ＝５４．９５チ、Ｈ＝７．８１チ、ｌ’Ｊ＝
１０．６８俤、およびＢ＝２．０６チ。実、測値：Ｃ＝
５５．０６％、Ｈ＝８．０４チ、Ｎ＝９．６４係、およ
びＢ＝２．００チ。Ｃ＝５４．７３％、Ｈ＝８．１２チ
およびＮ＝１０．５８チ。

ＭｅＯ８ｕ、ｑ、−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏａｌ
ａ−ピナコール（０，８６６Ｆ、１．６５ミリモル）を
ジェタノールアミン（０，２６０Ｆ、２．４８ミリモル
）とテトラヒドロフラン（５，２ｍｌ　）中で４日間２
３℃において反応させた。白色沈殿が形成し、これを単
離し、テトラヒドロフランで洗浄すると、結晶質固体が
得られた（０．３５ｆ、０．６８ミリモル、融叔１７２
．５−１７５℃）　ｏ　’　ＨＮＭ　Ｒ（８０ＭＨｚ　
。

ＣＤＣ１ｇ）：δ１．０−１．５６（ｂｒ、、９Ｈ）、
１．７−２．４（ｂｒ、、　４Ｈ）、２．４−３．５　
（ｂ　ｒ、　、　９　Ｈ）、３．７（Ｓ　、３Ｈ）、３
．５−４．１　（ｂｒ、、　６Ｈ）、４．２５−５．０
　（ｂｒ、　、　３Ｈ）　；分析：　ＣｔｔＨ＊ａＮｓ
ＯａＢ、計算値：　Ｃ＝５１．６６９Ｊ、Ｈ＝７．５０
％、Ｎ＝１３．７０％、オヨびＢ＝２．１１％。実測値
：Ｃ＝５１．５４％、Ｈ＝７．５６チ、Ｎ＝１３．６２
俤、およびＢ＝２．１７チ。

上の単離からのろ液を蒸発させ、エーテルで粉砕すると
、０．２７０　Ｆ　（０，５３ミリモル）の非晶質固体
が得られた。得られた’ＨＮＭＲスペクトルは所望生成
物について期待したものに相当した。

パンクレアチンエラスターゼの阻害についての能力を測
定した生物学的活性は、結晶質試料についてよシ少なく
とも５倍大きかった。この事実から示唆されるように、
２種のジアステレオマーの型が分離あるいは部分的に分
離され、そして結晶質試料は主としてＬ−ジアステレオ
マーであった。

実施例１０　：　ＭｅＯ８ｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−
Ｂｏｒｏａｌａ　−ＯＨ ＭｅＯ８ｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−＝Ｂｏｒｏａｌａ
−ジェタノールアミン（０，２０ｆ、３．３８１ミリモ
ル）を冷水（２ｄ）中に溶解し、前述のカチオン交換樹
脂（ｏ、４ｓｒ−）を加えた。この混合物を約２３℃に
加温した後、樹脂を除去し、水（２Ｘ５ｍ）で洗浄した
。水性分画は凍結乾燥すると、生成物が得られた（　０
．１５　ｆＸｏ、３４ミリモル）。’ＨＮＭＲ（８０Ｍ
Ｈｚ　、ＣＤＣＩｇ　）　’δ１．０３　（ｄ　、　Ｊ
＝７Ｈｚ　。

３Ｈ）、１．２−１．５（ｂｒ、、　６Ｈ）、１．８−
２．３（ｂｒ、。

４Ｈ）、２．４−３．０１　（ｂｒ、、　５Ｈ）、３．
７（Ｓ、３Ｈ）、４．３　５．０　（ｂｒ、　、　３Ｈ
）ｏ　試料をエーテルで粉砕して、分析用試料を得た。

分析：　ＣＩＡＨ３１Ｎ４０８Ｂ１計算値：Ｃ＝４８．
８７％、Ｈ＝７．０８チ、Ｎ＝１２．６７係およびＢ＝
２．４４ｔＩ）。実測値：Ｃ＝４９．ＯＨチ、Ｈ＝６．
９６俤、Ｎ＝１２．５ＱチおよびＢ＝２．４１係。

実施例１１　：　Ｂｏｃ−ＰｈｅＰｒｏ−Ｂｏｒｏ　ｈ
ｅ−ビナコニ色 Ｂｏａ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１０，Ｏｆ、２７．６ミリモル
）のＮ−ヒドロキシスクシンアミドエステル（１０，Ｏ
ｆ、２７．６ミリモル）を１．２−ジメトキシエタン（
３７５ｍ／）中に溶かし、そして１７５ｄのＨｔ　Ｏ中
のＨ−Ｐｒｏ−（）Ｈ（４，７６ｆ、４１．４ミリモル
）およびＮａＨＣＯｓ　（４，８３？、８２，６ミリモ
ル）の溶液を加えた。得られた混合物を約２３℃におい
て一夜かきまぜ、次いで蒸発乾固した。

得られる残留物を１００１１０ＨｔＯ中に溶解し、沖過
した。Ｆ液をＴ（ＣＩ＆で酸性化し、生成物を（：ＨＣ
ｌ５中に抽出した。このＣＨＣ１３抽出液をＮａ　、　
ＳＯ，で乾燥し、溶媒を蒸発させると油が得られた。こ
の油をヘキサンで粉砕すると、非晶質白色固体が得られ
た（８．７ｆ、２３ミリモル）。’ＨＮＭＲ（９０ＭＨ
ｚ　、　ＣＤ０１　ｇ）　：δ１．３７（Ｓ、９Ｈ）、
１．５−２．３（ｍ、４Ｈ）、２．９−３．３　（ｍ　
、　２　Ｈ）、３．３−３．８　（、ｍ　、　２Ｈ）、
４．４３−４．８０　（ｍ　。

２Ｈ）、５．６（ｍ、ＩＨ）および７．２７　（ｓ　＊
　５　Ｈ）。

Ｂｏａ−ＰｈｅＰｒｏ−ＯＨ（４，０２？、１１．１ミ
リモル）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ　）中で活性
化させ、そしてテトラヒドロフラン（１０ｄ）中に溶け
たＨ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−ピナコール−トリフルオロアセ
ｆ−）（４，００Ｆ、１１．１ミリ％ル）に、ｚ−ｐｈ
ｅＧｌｙＡｌａ−Ｂｏｒｏｌｅｕ−ピナコール（実施例
１）の合成について記載した手屓に実質的に類似する手
順により結合させた。得られる混合物をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけると、油（４，９Ｆ）が得られ
た。この油（３，６Ｆ）をヘキサンで粉砕すると、所望
生成物が得られた（０．８６２．１．４５ミリモル、融
点８１．５−８３．５℃）。

’　ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ　）、ｃＤｃｔｇ：δ１．２
（Ｓ。

１２　Ｈ）、１．３５　（ｓ　、　９Ｈ）　１．５−２
．５　（ｂｒ、　、４Ｈ）、２．５−３．７　（ｂｒ、
　、　７Ｈ）、４．３−４．８　（ｂｒ、、’２Ｈ）、
４．９−５．３　（ｂｒ、　ＩＨ）、６．７−７．５　
（ｓ　、　ｂｒ　、　１１Ｈ）。分析：　Ｃｓｓ　Ｈ２
Ｓ　Ｎｓ　Ｏａ　Ｂ−計算値：Ｃ＝６６．９９％、Ｈ＝
７．８５チ、Ｎ＝７．１０％、およびＢ＝１．８３チ。

実測値：Ｃ＝６６．７４チ、Ｈ＝８．１６係、Ｎ＝７．
１５係、およびＢ＝１．７９チ。

−ピナコール Ｂｏｃ−ＰｈｅＰｒｏ−ＯＨ（実施例１１）の調製につ
いて記載した手順に従い、Ｈｏｅ−Ｐｈｅ−ＯＨのＮ−
ヒドロキシスクシンアミドエステル（１４，１２，３９
，０ミリモル）をＨ−０１’Ｊ−Ｌｅ　ｕ−ＯＨ（８，
ＩＰ、４２．９ミリモル）へ結合させることによりＢｏ
ａ−ＰｈｅＧｌｙＬｅｕ−ＯＨを調製した。生成物を酢
酸エチルから結晶化させた（１４．４Ｆ）。

分析：　Ｃ２ｔＨｓｓＮｓＯｅ−計算値：Ｃ＝６０．６
６％、Ｈ＝７．６６係、Ｎ＝９．６５俤。実測値：Ｃ＝
６０．２５チ、Ｈ＝７．５１％およびＮ＝９．６３チ。

Ｈ−Ｐｈ　ｅＧＩ　ＶＬｅ　ｕ　−ＯＨ・）リフルオロ
アセテートを、Ｂｏａ−ＰｈｅＧｌｙＬｅｕ−ＯＨをト
リフルオロ酢酸で約２３℃において５分間処理し、次い
で蒸発し、ＫＯＨで真空乾燥することにより調製した。

Ｈ−ＰｈｅＧｌｙＬｅｕ−ＯＨ−トＩＪフルオ０７（＝
７−）（１０，：１Ｍ、２３．０ミリモル）、メトギシ
スクシネートのＮ−ヒドロキシスクシンアミドエステル
（５，２７ｆ’、２３．０ミリモル）およびトリエチル
アミン（８，０ｍ／、　５７．５ミリモル）をＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１５ｇ＋／）中に溶解し、０℃
において反応させた。得られる反応混合物をＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ｌＱｍｌ）で希釈し、２３℃にお
いて約３０分間かきまぜた。この反応混合物を約５　ｍ
ｌに蒸発によシ濃縮し、７５ｍ１の５％のＮａＨＣＯｓ
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られる水相をＨＣ
Ｉで酸性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、順次
に０．２ＮのＨＣＩおよび０．２ＮのＨＣＩに調節した
飽和水性Ｎ　ａ　Ｃ１で洗浄した。Ｎａ２ｓＯ４で乾゛
燥し、濾過し、濃縮すると、結晶（５，７３Ｆ、１２．
３９ミリモル、融点１６７．５−１６９℃）が得られた
。

実質的に同様な実験において、次の分析値がＭｅＯ８ｕ
ｃ−ＰｈｅＧｌｙＬｅｕ−ＯＨ（融点１６７．５−１６
８．５℃）について得られた。分析：Ｃ２５ＨｓｚＮ、
Ｏ，、計算値：Ｃ＝５８．９１チ、Ｈ＝６．７６係、お
よびＮ＝９．３７チ。実測値：Ｃ＝５９．２０チ、Ｈ＝
６．９９チ、およびＮ＝９．０６チ。

ＭｅＯ８ｕ　ｃ−Ｐｈ　ｅＧｌ　ｙＬｅｕ　−ＯＨ（０
，８９７ｆ、２０ミリモル）を、Ｎ−メチルモルホリン
（０，２２ｘＪ、２．０ミリモル）を含有するテトラヒ
ドロフラン（１５１／）中に溶かし、インブチルクロロ
ホルメート（０，２６１，２０ミリモル）と−２０℃に
おいて５分間反応させた。冷テトラヒドロフラン（１Ｑ
ａＪ）およびトリエチルアミン（０，２８１１１（。

２０ミリモル）を加え、得られる混合物を１ＱａＪの冷
テトラヒドロフラン中のＨ−Ｂｏｒｏｌｅｎ−ピナコー
ル・トリフルオロアセテート（０，６５り、２．０ミリ
モル）の溶液へ直ちに加えた。−２０℃においてほぼ１
時間および２３℃においてほぼ２：ｔ４ｊ・旨弓翻：　
：；−・・、？６られる混合物を濾過シフ、炉〆ｉを７
Ａ発乾甲させ足。浅留物を酢酸エチル中に溶’　”　”
ｈ　’７’ｚ　ニｏ、　２１’ＪのＨＣＩ、５チのＮａ
ＨＣＯ。

および飽オ［」水ＱＮａＣ１で洗浄した。有機相を無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、４５０
ｗＩの物質が得られた。ＴＬＣＣメタノール：クロロホ
ルム（Ｖ：Ｖ、１：９））は３つのスポット、Ｒｆ、０
．６２．０．５４および０．５０をシリカゲル板上に示
した。

この物質をテトラヒドロフラン（１ｏｍｒ）中に溶かし
、ビナフール（０，１３り、０．７１ミリモル）を加え
た。得られる溶液を一夜かきまぜたが、ＴＬＣの結果に
有意の変化が観測されなかった。

溶媒を蒸発させ、残留物を１０？のシリカゲルの２ｃＩ
ｒＬＯカラムへ適用し、ＣＨＣＩｇで平衡化させた。

このカラムを段階的に、まずＣＨＣｌ　３で、次いで２
％のメタノールを含有するｃＨＣＩｓで溶離した。

３つの分画（０，２１ｙ、　０．３３ミリモル）が集め
られ、これらはＴＬＣにょシ主としてＲｆＯ，５０に１
つのスポットを示した。’ＨＮＭＲ（９０■ｔ）、ＣＤ
Ｃｌ、：δ０．９０（ｍ、１２Ｈ）、１．１７（ｓ。

９Ｈ）、１．２７−２．１　（ｂｒ、　、　８Ｈ）、２
．１−３．５（ｂｒ。

、８Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）
、４．６（ｍ、２Ｈ）、および６．８−７．９　（ｂｒ
、　、　ｌ０Ｈ）。

実施例１３　：　Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｂｏｒｏａｌａ−ピ
ナコー、と ＢｏＣ−Ａｌａ−ＯＨ（０，６６４ｇ、：（，５１ミリ
モル）をＨ−ＢｏｒｏａＬａ−ヒナコール・トリフルオ
ロアセテート　（１，００ｇ、　３．５１ミリモル）へ
、Ｚ−ＰｈｔｔＧｌｙＡｌａ−Ｂｏｒｏｌｅｕ−ピナコ
ール（実施例１）の調製について記載した手順に実質的
に類似する手順により結合させた。粗生成物を７．５ｇ
のシリカゲルの２ｃｍのカラムのクロマトグラフィー（
溶離剤ＣＨＣ１３）にかけた。生成物（０，８６１７）
をＣＨＣｔ、：　ヘキサンから結晶化させた（０．７０
ｇ５ｆＬ０５ミリ％／ｌ、、融点１２Ｌ５−１２４℃）
。

ＴＬＣ（メタ／−ル：ＣＨＣｌ、（Ｖ　：Ｖ、１　：　
９））は、単一のスポットＲｆα４９を示シタ。　１Ｈ
ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、　ン　：　δ　ｉ、
ｘｓ−ｔ、ｉ８　（ｄＸ　ｄｌ　Ｊ−４６５゜８Ｈｚ、
３Ｈ）、１２４（８，１２Ｍ）、Ｌ３８　（ｄ、ｄ、Ｊ
＝ｓ、ＩＨｚ。

ｓＨ）　、　１．４　５　（ｓ、９Ｈ）　、　ｚ　９　
ｓ　（ｒｎ、　ＩＪ７）、４．２ｓ（ｒｎ、ＩＨ）、５
．１５　（ｂｒｌｌＨ）、分析：Ｃ１６Ｈ３１Ｎ２０！
ＩＢ　ｔｔ算値：（１’＝５６．１４％、Ｈ＝　９．１
５％、＃＝８．１９％、およびＢ＝ａｉ６％。

実測値：Ｃ＝５５．９０俤、Ｈ＝９．１２チ、Ｎ＝７゜
９７％、およびＢ＝’Ａ、２１チ。

−ルアミン Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＢｏｒｏａＬａ−ピナコール（０，４
３０（７，１，２６ミリモル）を４ｍのテトラヒドロフ
ラン中に溶かし、次いでテトラヒドロフラン（４−）中
にｍけたジェタノールアミン（０，１９８１７゜１、ｇ
ｓｅ！Ｊモル）で処理した。約３時間後、ピナコールの
出発物質はＴＬＣにより検出できなかった。溶媒を蒸発
させ、残留物を酢酸エチル：ヘキサンから結晶化させる
と、０．１８１７（０，５５ミリモル、融点１７４−１
７４５℃）が得られた。

’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１，、）：　ａ　１
．２３（ｄ、　！＝９Ｈｚ、　３＃）　、１．３４　（
ｄ、　’Ｊ＝８ＨＥ、　３Ｈ）　、１．４４　（８，９
Ｈ）　、２７−Ｌ８（ｂｒ、　２Ｈ）　、ａ、ｏ　−３
，１５（ｂｒ、　２Ｈ）、３．３５　（−１Ｎ）　、３
．８−４．０３　（ｂｒ、　４Ｋ）、４０５（ｍ、ＩＨ
）。分析ＣＩ＊ＨｕＮｓｏａＢ１ｉｔ算値：Ｃ＝５１．
０７チ、Ｈ＝８．５９％、Ｎ＝１２−７６％、およびＢ
＝３．２８％。実測値：（’＝５１．０６％、Ｈ＝８．
３２％、＃＝１２．７６％およびＢ＝３．６４優。

二 塩化メチレン（２０ｙ）中のＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（０
，３５０（７，２ミリモル）の溶液をＮ−メチルモルホ
リン（０，２０２（１，０，２１９ｍｌ、　２ミリモル
）で処理し、次いで一１５℃の氷／アセトン浴中で冷却
した。インプチルクロロホルメート（０，２７３ｇ、　
０．２６２ｎｄ！、２ミリモル）を加え、得られる反応
混合物を５分間がきまぜた。トリエチルアミ７　（０，
２０２ｆｆ、　０．２７８−１２ミリモル）を含有する
１０ｒｎｌの塩化メチレン中のＨ−Ｂｏｒｏｌｅｎ−ピ
ナコール・トリフルオロアセテート　（０，６５４ｇ、
２ミリモルンの溶液を加え、この反応混合物を約２３℃
に加温した。この反応混合物を１．５時間かきまぜ、１
ｏｏ−の塩化メチレンで希釈し、次いで２０蛇の１０％
ＨＣＩ、２Ｑゴの飽和重度酸ナトリウム溶液で洗浄した
。

Ｎα、ＳＯ，てこの溶液を乾燥し、濃縮すると、液体（
０，７０ｇ）が得られ、これをシリ・力ｒルのクロマト
グラフィー〔溶離剤、９：１塩化メチレン：メタノール
（Ｆ：Ｖ））にかけると、固体の生成物が得られた（０
．４７４１７．１．２　ｓミリモル）、６７−７０℃ｏ
　’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。

ＣＤＣ１，）：δｏ、ｅ　１（ｂｒ、ｓＨ）　、１．２
３　（ａ、１２Ｈ）　、Ｂ４１　（ｔ、７＝７Ｈｚ、２
Ｈ）、１．４５（８，９Ｈ）　、１６１　（ｈｅｐｔ、
’Ｊ＝ＴＨｚ。

ＩＨ）　、２９８　（ｂｒ、１＃）　、３．８４　（ｄ
、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｂ）　、５．８　（ｂｒ、ＩＨ）　、
６．８６（ｂｒ、ＩＨ）、分析：　Ｃ＋　ａ　”ｓ　Ｉ
ｔ　Ｎ２０ｓ　Ｂ１計算値：Ｃ＝５８．３８チ、Ｈ＝（
１，ｓａチ、＃＝７．５７チ、Ｂ＝１９２％。実測値：
Ｃ＝５ａ３９％、Ｈ＝９゜４４％、Ｎ＝７．０３チ、Ｂ
＝３．０８％。

−ルアミン イソプルパノール（ｌｏｍｚ）中のＥｏｅ−Ｇｌｙ−Ｂ
ｐｒｏｌｇｕ−ピナコール（０，２４０Ｑ、　０．６５
ミリモル）の溶液をジェタノールアミン（０，０７１ｇ
１ｏ、’ｔｏミリモル）で処理した。この反応混合物を
５日間静置し、蒸発させ、温かいエーテル中にｍかした
。固体（０，０２ｇ）、融点２１４−２１６℃が約２３
℃に冷却すると得られた。残留する溶液を追加のイソブ
ロックノール（ｏ、７＊）中のジェタノールアミン（７
１η、０．７ミリモル）で処理し、４８時間かきまぜる
と、白色固体が得られた（１５０１１＋！／、０．４２
ミリモル）、融点２１５−２１９℃ｏ’ＨＮＭＲ（３６
０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ、　）　：δ０．８５　（ｄ、
　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｍ）　、０．９０　（ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｎ）　、１４５　（Ｉｔ、９Ｈ）、１．
４−１．６　（ｂｒ、：３Ｈ）　、２．７−１８　（ｂ
ｒ、２Ｈ）、ａ、ｏ　ａ　−ｓ、１ｓ　（ｂｒ、　２Ｈ
）　、３．ａ　ｓ　（ｍ、ｌＨ）　、３．６５−３．８
０　（ｂｒ、２Ｈ）　、３．８３−３．９　（ｂｙ、　
２ｇ）　、３．９３−４．０２　（ｂｒ、ｚＩＩ）　、
５．２　（ｂｒ、Ｉｔ７）　、６．２３　（６ｒ、ＩＨ
）、６、８５　（ｂｒ、１７７）　ｏ　分析：　Ｃ１５
ＨｓｔＮｓＯ！ｌＢｚ計算値：Ｃ＝５３．７９チ、Ｈ＝
９．ｏ３チ、Ｎ＝１１．７６チ１．Ｂ＝３．０３チ。実
測値：Ｃ＝５３．８７チ、Ｈ＝９．２５チ、Ａ’＝１１
．６９チ、Ｂ＝３．０９％。

実施例１　？　：ＢｏＣ−ｐｈｅＧｌｙ−Ｂｏｒｏｌｒ
ｕ−ピナコール ＢＯＣ−ｐｈｅ−ＯＨ（２５，０（７，９４，０ミリモ
ル）をＨ−Ｇ　ｌ　ｙ−ＯＣＨｓ　・ＨＣｌ　（１２０
ｃｌ　１９４．０ミリモル）と、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｓｏｔ、　８９　：　５０１２（１９ｅ　７）に
記載される手順に実質的に類似する混合無水物の手順に
従い結合させた。、３５．１１７の無色前が得られ、こ
れは静置すると結晶化した。

この生成物を５０ｍの熱酢酸エチルから再結晶化させ、
これに１００−のエーテルと１００Ｈのヘキサンを加え
た。追加のヘキサンを結晶化が進行するにつれて加える
と、２０．８０１７（６２ミリモル、６６％）、融点９
４６−９６．３℃のＢｏｃ−ＰｈｅＧｌｙ−ＯＭｅ　が
得られた。残留物を再処理することによシ、追加の５．
９ｇ　（１ｓミリモル、１９チ）融点９３．８−９６．
１　’Ｃが得られた。

分析”Ｉ　７　Ｂ２４　Ｎ２０５、計算値：Ｃ，６ｏ、
７ｏ％；Ｈ，’１．１’ａチｉ＃、＆３３％。実測値二
〇１６１．４２チ；Ｈ，７，１３チｉ＃、８．６６％；
Ｃ１６Ｌ４３％　ｉＩ、７．２４％；Ａ’、＆５５チ。

２５０−のメタノール中のｔａｓｇ　（ｓｏミリモル）
のＢｏｃ−ｐｈｅＧｌｙ−ＯＭｇの溶液を１２０ｄの０
．５Ｎの水性水酸化ナトリウムで処理した。得られる溶
液を２時間かきまぜ、約１ｏｏｙにストリッピングし、
ＣＭ、Ｃ１で抽出した。ＣＨ，Ｃｌを除去し、得られる
容液を５７４のｌＮのＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。粘
着性の固体の沈殿が形成し、これは固化して白色粉末と
なシ、これを濾過し、水洗し、真空乾燥すると、１５．
０１ｇ（４ａ６ミリモル）の粗生成物が得られた。一部
分を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させると、１６
４６−１６５．６℃に溶融した。α聞　＝　−９，４°
、Ｃ＝Ｌ０３アセトン。

分析：　Ｃ，６Ｈ２，Ｎ、０．、計算値：Ｃ１５９，６
１チ；Ｈ，６，８８％ｉ＃、＆６９チ。実測値：　Ｃ、
５９゜７６％；１１６．８６％、Ｎ、８．８ｒ％。

テトラヒドロフラン（ｔｓｍｇ）中のＢｏｃ−ＰｈｅＧ
ｌｙ−ＯＨ（０，６４５ｇ、２ミリモル）の溶液をＮ−
メチルモルホリン（ｏ、２０２ｇ、０８２２０ｙｄ、２
ミリモル）で処理し、−１５℃に冷却し、次いでイソプ
チルクロロホルメ−）　（０，２７ａ　ｖ。

０．２６ｍｅ、２　ミ！Ｊモル）で処理した。得られる
反応混合物を一１５℃において５分間かきまぜ、トリエ
チルアミン（０，２０２Ｑ、　０．２７９ｍ、　２ミリ
モル）でＭ！し、次いでテトラヒドロ７ラン（５ｙ＋ｅ
）中のＨ−Ｂｏｒｎｌｇｇ−ｔナコ−＃、）リフルオロ
アセテ−）（０，６５２ｇ、２ミリモル）の溶液で処理
した。得られる反応混合物を約２３℃に加温し、１時間
かきまぜた。次いでこの混合物を１００ｍの塩化メチレ
ンで希釈し、２５ｄの５チのＨＣｌで洗浄し、次いで２
５　〃ｌｅの飽和水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。得
られる溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧濃縮
すると、粗生成物（ｘ、ｚｇ）が得られ、これをシリカ
グルのクロｉトダラフイー〔溶離剤９：１塩化メチレン
：メタノール（Ｆ：Ｖ））にかけると、純粋な生成物が
得られた（０．９１１１７．１．フロミリモル）。　’
ＩＩＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）：δ０．８８
−０．９３　（６ｒ、　６Ｈ）　、Ｌ２２　（８，１２
Ｈ）　、１．３８　（２つのピーク、ｌ１ｌＨ）、１．
４−１．４５　（ｂｒ、２ｆｆ）　、１．７　（ｈｅｐ
ｔ、　Ｊ＝’１Ｈ（ｌＨ）　、Ｚ７５−１４５　（ｂｒ
、３Ｊ７）　、３．９−４．１５　（ｂｔ−、２Ｈ）　
、４．２０　（ｆｉ、ＩＨ）　、７゜１５−７．３５　
（ｂｒ、５Ｈ）　、分析：　ＣｔＪｌ＜Ｎ５ＯｓＢ１計
算値：Ｃ＝＝６２．６７％、Ｉ＝＝ｌｌＬ５７チ、Ｎ＝
８．１２％、Ｂ＝４０９％。実測値：Ｃ＝６２．５Ｎ＝ １）−１ １％、Ｈ＝８．８１％、７．６９％、Ｂ＝Ｌ３７％。

ＭＳ　（ＣＩ）　：　（ｍ／ｇ）５１７゜タノールアミ
ン エーテ＃（５ｍ）中のＢｏｃ−ｐｈｔｒＧｌｙ−Ｂｏｒ
。

１ｔｔｕ−ピナコール（ｏ、ｘｙｓｇ、０．３４４ミリ
モル）の溶液をジェタノールアミｙ（０，０７０ｇ。

０．７ミリモル）で処理した。得られる溶液を４８時間
かき才ぜ、その間、結晶が形成し、それを溶液から濾過
した；（０，２０ｇ、０．４ミリそル）、融点１６９−
１７６℃。　”ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　。

ＣＤＣｌ５）：δα８３　（ｄＸＪ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、
０．９０　（ｄＳＪ＝６１１ｚ、　３＃）　、ｉ、３５
−１．４（ｂｒ、９Ｈ）　、１．３６−１４５　（ｂｒ
Ｘ　ＩＨ）、１．５３−１．６５　（６ｒ、２Ｈ）　、
２．７−２−８　（ｂｒ。

２Ｈ）　、１９−１２　（ｂｒ、４Ｉ）　、＆３−　ａ
４（ｂｒ、１＃）　、３．６−　＆７　ｓ　（ｂｒ、２
Ｈ）、３．８−４０（ｂｙ、４Ｎ）　、　４．３　５　
（７７Ｌ、ｔ　Ｈ）　、７．１−７．３５　（６ｒ、５
Ｈ）　。分析二〇ｔ　Ｉｔ　１４０　Ｎ４０６Ｂ１計算
値：Ｃ＝５’ａ、６（３％、Ｈ−ａ、０１％、Ｎ＝Ｉ　
Ｌｌ　３％、Ｂ−４１５％。実測値：Ｃ＝５９゜３６チ
、＃＝＆２９％、＃＝ＩＱ、９８％、Ｂ＝２゜０５％。

Ｂｏｃ−ｐｈｅＧｌｙ−Ｅｏｒｏｌａｗ−ピナコール（
０，２４０ｇ、　０．４６４ミリモル）を２−のトリフ
ルオロ酢酸中に洛解し、１５分間かきまぜた。

得られる溶液を減圧濃縮すると、油が得られた。

’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　、　ＣＤＣ１３）、：δ０
．８３−ｏ、５ｓ（ｈτ、６／７）　、１．２５−１．
３　（ｂｒ。

２Ｈ）　、１．２６　（ｓ、９１り　、１．５５　（＃
ｅｐｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ、ｔＭ）　、２．７５　（ｔ、　ノー＝９Ｉ
ｚ。

ＩＨ）　、３．１−３．２　（ｂｒ、２Ｈ）　、３．８
８　（ｍ。

ｔＨ）　、４．２６　（ｄＸ　ｄ、、７＝１６、ｓ、Ｚ
／ｇ）、４．３　ｓ　（ｙａ、ＩＨ）　、７．１　ｓ　
−７，４（ｂｒ、５Ｈ）、ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　（ｍ
、／ｇ　−ＣＦ、Ｃ００）　４１８　。

実お例２０　：　Ｈ−ｐｈｅＧＬｙＧｌｕ−Ｂｏｒｏｖ
ａｌ　−この化合物は、実施例５０手頌に実質的に従っ
て’ｆＡＭしたＺ−ＰｈｅＧｌｙＧｌｕ　（ＯＢｚｌ）
−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコールを接触水素化することに
より調製した。、ＩＺ−ｐｈｅＧｌｙＧｌｕ　（ＯＢｚ
ｌ）−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコール（０，６０Ｑ、　０
．７９ミリモル）を１０ｗ１の無水エタノール中に溶か
し、これに０．５　ｖｌの氷酢酸および０．４０　ｇの
１０％Ｐｄ／炭素を加えた。

水素を力σ記混合物中に４時間はぼ２３℃において泡立
てて通人した。得られる反応混合物をＮ、の芥届気中で
一夜装置した。触謀をＦ述によシ除去し、重態を蒸発さ
せると、油が得られ、これをニーデルで粉砕すると同体
が借られた（０．２０１７）。

分析：Ｃ２８Ｈ４５Ｎ４０．Ｂ１計算値：　Ｃ＝　５６
．７５チ、Ｈ＝７．６７％、Ｎ＝９．４６％、Ｂ＝１．
８２チ。実測値：Ｃ＝５６．４７％、Ｈ−＝ｒ、５９多
、Ｎ＝９．６９チ、Ｂ＝１．９５チ。

Ｈ−ｐｈｅＧｌｙＧｌｕ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコール
・ＣＨ３ＣＯ０Ｋ　（実施例５（（記載する手順に実質
的に従いｐ製した）　（ｏ、ｔ　ｏ　ｇ、　０．１７ミ
リモル）をＺ　Ｏｒｒｔ　Ｆ）　Ｔ　ＨＦ中に溶かし、
０．０３８（７（０，１７ミリモル）のメトキシスクシ
ネートのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、０．
０２８１７（０゜３３７ミリモル）の重炭酸ナトリウム
および０５ゴの水を加えた。１５分後、０．０１４ｊ７
　（０，１’／ミリモル）の追加のＮａＨＣＯ，、を加
え、得られる反応混合物をほぼ２３℃において１．５時
間かきまぜた２、この反応混合物を次いで５０　ｍｌに
飽和ＮａＣ１中の０．２　ＮのＨＣＩで希釈し、生成物
を酢酸エチル中に抽出した。得られた有機ＮをＮａ２５
０４で希釈し、濾過し、溶媒を蒸発させると、７０１ｖ
の粗生成物が得られた。この物質をクロロホルム中に溶
解し、ゆつくシ蒸発乾固させると、結晶質生成物が得ら
れ、これを羊離し、エーテルで洗浄すると、０．０４０
９の所望生成物が得られた、融点１５２−１５３℃。分
析：　’Ｚ’３１Ｎ４７Ａ’４０１゜Ｂ、計算値：Ｃ＝
５７．５８チ、Ｈ＝７．３４％１．７１１’＝８．６７
条、Ｂ＝１．６７％。実測値：Ｃ＝５７．４７優、Ｉ＝
７゜２２％、Ｎｉ８．’５１　％、Ｂ＝１．６１％。

実施例２２〜３４＝追加のペグチド 次の化合物を上に示した実施例に実質的に類似する手順
によシ調製した。

製した： Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコール ２３　ＭｅＯ５ｒｔｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ　５−Ｂｏ
ｒｏｉｌｔｒ−ビｆ　：ｙ　−／ｌ／２４　Ｚ−Ｐｈｅ
Ｇｌｙｌｌｈｅ−５ Ｂｏτｏｖａｌ−ピナコール ２　ｓ　Ｚ−ｐｈｇＧｌｙＧｌｕ　（ＯＢｚｌ）　５−
Ｂｏγｏｖａｌ−ピナコール ２６　Ｚ−ｐｈｅＧｌｙＬｅｕ−５ Ｂｏτｏｖαｌ−ピナコール アミン トリフルオルアセテート Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコール ＣＭ、Ｃ００Ｈ ３４Ｚ−ｐｈｅＧｌｙｓｅｒ　（ＯＢｚｌ）　５−Ｂｏ
ｒｏｖａｌ−ピナコール 好中球エラスターｗ　（ｎｃｕｔｒｏｐｈｉｌ　ｅｌａ
ｓｔａｓｅ）をＢａｗｇｈ、ａｔ　ａｔ、、Ｂｉｏｃｈ
ｅｔｎｉｓｔｒｙ　１５　：８３６　（１９７９）に記
載する手順によ！ｌｌ調製した。酵素のアッセイは、Ｎ
ａｋａｊｉｍａ、ｅｔ　ａｌ、、に開示されている手順
に実質的に従い、０．１０モルのＨｅｐｅｓ　（＃−２
−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−工乏ンスル
ホン酸）緩衝液、ｐＨ７、５；　０．５　モル（＆）の
ＮａＣ１７１０％のツメチルスルホキシド；および基質
として１．５０　Ｘ’Ｉ　Ｏ−’モルのＭｇＯ５ｕｃ−
ＡｌａＡｌａ−ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−＝トロアニリドを
含有するアッセイ混合物中で実施した。阻害剤は阻害剤
の存在および不存在で測定した酵素活性を比較すること
によって評価した。結果を下表２に記載する。

ヒト好中球エラスターゼとＭｇＯ５ｕｃ−ＡｌａＡｌａ
ｐｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ＯＨとの相互作用についての
動力学的定数のよシ広範な評価は、５ｃｈｔｏａｓ。

ａｔ　ａｌｌ、Ｂｉｏｃｈｅｒｎｉｓｔｒｙ　１９　：
　２３５８（１９８０）に開示されている方法に実質的
に類似する方法によシ決定した。この文献には、可逆的
な緊密な結合阻害（ｒｅｖｅデ５ｉｂＬｅ、ｔｉｇｈｔ
ｂｉｎｄｉｎｇ　１ｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　）　を記載す
る次の方程式％式％： ここで決定されるように、ｆｉ（初期）＝Ｘ。

７ｘ、Ｈｘ＜　（最終）＝　（Ｋｔ　／ｆ１）ｆｉ　／
（ｒ、　＋に、　）　：　ＪｃシＣＪ：　４　（ｊｅｔ
＃り　＜ｚ　ｔ（初期）−Ｅ＝〔酵素〕、、Ｉ＝〔阻害
剤〕ｇＥＩおよびＥＩ＊＝〔酵素−阻害剤の複合体〕。

Ｋｉ　（初期）は、ＬｉｎｇｗｇａｖｇｒおよびＢｕｒ
ｋの方法に従い、初期速度の研究から決定した。基質の
＃度は０．８０〜０．０４ミリモル（′ｎｔＡｆ）の間
で変化させ、そして阻害剤（ＭｇＯ５ｕｃ−ＡｌａＡｌ
ａｐｒｏ−Ｂｏｒｏｖｃｔｌ−ＯＨ）の濃度は２００ナ
トモル（ｎ　Ｍ　）であった。初期の速度対基質Ｏｆａ
度の二重の相互のプロットが同じ点でＹｆ横切るので、
観測された阻害は競合的（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ）で
あるように思われた。これらの研究の結果を下表１の欄
Ａに記載する。

Ｘｉ　＜初期）およびｆ、（最終）の値は、３０〜３０
０ｎＭのＭｇＯ５ｕｃ−ＡｌａＡｌａｐｒｏ−Ｅｏｒｏ
ｖａｌ−ＯＫ　の存在下に測定したＺＯＸＩＯ−’ｙの
基質の存在下のエラスターゼの漸進的阻害の観測から決
定した。データは次の方程式に適合しｆＣ：Ｐ＝Ｐｏ＋
　（Ｖ４−Ｖｆ）／に＋Ｖ１を十ｋｔ （ｒｆ−ｒｉ）　ｇ　／に Ｐは時間ｔにおける生成物の濃度であシ、Ｖｉは初期速
度であり、Ｖｌは最終の定常状態の速度であシ、ｋは一
次の速度定数であシ、そしてＰ。はｔ＝０のときの生成
物の濃度である。次いでＫｉ（初期）およびｘｉ（最終
）の値を、Ｄｉｘｏｎ。

される方法に従い、速度−１対阻害剤の濃度のプロット
から決定した。結果を下表１の欄Ｂに記載する。

ＯＨとの相互作用の動力学的性質 初期　ｌｓｏ　ｓｚ　（ｔ＝ｏ） 表２：ヒト好中球エラスターゼの阻害 Ｖ） ＭｇＯ５ｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ｐｒｏ−Ｂｏｒｏｐｈ
ｇ−ＯＨ５００ＭｅＯ５ｗｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ｐｒｏ
−Ｂｏｒｏａｌａ−ＯＨ１００Ｚ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａ
ｌａ−Ｂｏｒｏｌｒｕ−ＯＨ２００ＭｅＯ５ｗｃ−Ａｌ
ａ−Ａｌａ−ｐｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ｐｒｏ　１０，
０００−ピナコール ＭｇＯ５ｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ｐｒｏ−Ｂｏｒｏｐｈ
ｅ−１０，０００・ピナコール ＭｇＯ５ｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ｐｒｏ−Ｂｏｒｏａｌ
ａ−１，０００ピナコール Ｚ−ｐｈｉ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｂｏｒｏｌｅｕ−ビナ：
Ｉ−ル　３，０００Ｂｏａ−ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｂｏｒｏ
ｐｈｇ−ビナ：ｌ−ル５．０００α）対照（０壬の阻害
剤）の活性（速度）は、４０５　ｎｍにおいて試時間（
分）　％活性　ゝ ０．５　６１ ２　３６ ４　２７ Ｎ、Ｔｂ５５ Ｎ、　Ｔ　６４ Ｎ、　Ｔ　７３ ０．５　６１ ２　３０ ４　１１ １　４１ ７　２４ ０．５　７１ ４　３８ ０．５　４６ ４　３０ ０．５　４２ ２　２３ ４　１７ 料の光学濃度を測定したとき、０．０１４７／分であっ
た。

追加のペプチド阻害剤を上に記載する手順に類似する手
順によシ評価した。阻害剤（１，００ｍＪｆ）の原溶液
をジメチルスルホキシド中で調製し、化合物を０．１０
　ｍＭｌｌｃ　Ｏ，Ｉ　Ｑ　ｍＭのリン酸ナトリウム緩
衝液、ｐ　Ｈｒ、　ｓで希釈して、遊離のポロン酸を生
成した。約２３℃において１時間インキュベーションし
た後、０．５０ＭのＮａＣ１を含有する０゜ｌＯＭのＨ
ｏｐｅｓ緩衝液、ｐ　Ｈ７，５中の０．０２５ＭのＭｅ
Ｏ５ｕｃ−ＡｔａＡｌａｐｒｏＪ”ａｔ−ｐ−二）。

アニリドから成るアッセイ溶液（ｚｏｏｍ）に阻害剤を
加えた。アッセイけＯ，ＳＯμｇの好中球エラスターゼ
の添加にょシ開始した。阻害剤を合まない対照のアッセ
イは０．０１９５／分の初期速度を示した。下表３中の
値「ｋ」は、ＭｅＯ５ｕｃ−ＡｌａＡｌａｐｒｏ−Ｂｏ
ｒｏｖａｌ−ＯＨ（表１）について前述したように、時
間依存性阻害についての一次速度定数の推定値である。

結果を下表３に記載する。

化　合　物 ＭｅＯ５ｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ｐｒｏ−Ｂｏｒｏｖａ
ｌ　−ＯＨＭａＯ５ｕｅ−Ａｌａ−Ａｌａ−ｐｒｏ−Ｂ
ｏｒｏｉＬｇ−ＯＨＭｍＯ５ｕｃ−Ｌｙｓ　（Ｚ）　−
Ａｌａ−ｐｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ＯＨｚ−Ｐｈｅ−Ｇ
ｌｙ−５ｉｒ　（ＯＢｚＬ）　−Ｂｏｒｏｖａｌ−ＯＨ
ＭｅＯ５ｕｃ−ｐｈｇ−Ｇｌｙ−５ｅｒ−Ｂｏｒｏｖａ
ｌ−ＯＨＨ−，７）ｈｅ−Ｇｌｙ−５ｅｒ−Ｂｏｒｏｖ
ａｌ−ＯＨｚ−ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ　（ＯＢｚｌ）
　−Ｂｏｒｏｖａｌ−８ＭＭｅＯ５ｗｃ−ｐｈｉ−Ｇｌ
ｙ−ＧＬｕ−ＢＣｒｏｖａＬ−ＯＨＨ−Ｐｈｇ−Ｇｌｙ
−Ｇｌｕ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ＯＫＺ−ｐｈｅ−Ｇｌｙ−
Ｌｙｓ　（ＢｏＣ）　−Ｂｏｒｏｖａｌ−ＯＨｚ−ｐｈ
ｅ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ＯＨｚ−ｐｈｇ
−ＧＬｙ−ｐｈｅ−Ｂｏｒｏｖａｌ　−ＯＨｚ−ｐｈｅ
−Ｇｌｙ−Ｌａｗ−Ｅｏｒｏｖａｌ−ＯＨｚ−ｐｈｅ−
ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｅｏｒｏｖａｌ−ＯＨＢｏａ−Ｄ−ｐ
ｈｔｔ−ｐｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ＯＮα）　試験した
阻害剤のレベルにおいて、有意の時間依存性ね濃度（ｎ
）　初期活性チ　械ｍ１ｓ−’）１、　ｏ　ｘ　ｉ　ｏ
　−フ　６１　α２７Ｌｏｘｔｏ−’　６ｏ　Ｏ，２８ ５，０ＸＩＱ−’　５９　０．５４ Ｌ２５Ｘ１０−丁　６６　０．１７ ５．０Ｘ１０−”　７８　α２６ １．０Ｘ１０−’　７５　α １．０Ｘ１０−７　６１　０．２０ １゜０ＸＩＯ−’　５２　０．１８ ２．０ＸＩＯ−’　５４　α ２．０Ｘ１０−’　ｓ５　０．３７ ２．５Ｘ１０−７　６７　０．２８ ＺＯＸＩＯ−’　４７　０．１８ ２０ＸＩＯ−７６２０，２６ ｔｏＸｌｏ−’　５１　ａ ＺＯＸ１ｍ７　５４　α３５ ：観測されなかった。

実施例３６：／＃ンクレアチンエラスターゼの阻害ブタ
のノぐンクレアチンエラスターゼ（ｐαｎ−ｃｒｅａｔ
ｉｃ　ｅｌａｓｔａｓｔ）（９，８Ｕ／Ｉｎ９）　を商
業的に入手した。０．５ＭのＮａＣ１、１０％のジメチ
ルスルホキシドおよび ０．０２０Ｊ／のＭｅＯ５ｒｂｃ−ＡｌａＡｌａｐｒｏ
−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリドを基質として含有する２
、００ａ！！の０．１０Ｊ／のＨｅｐｅａ緩衝液、ｐ　
Ｈ７，ｓ中でこの酵素をアッセイした。反応は０．０２
０−の０．０２０Ｍの酢酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６，
０中の０．５μｇの二２スターゼの添加によシ開始し、
そして基質の加水分解を２５℃および４０５　ｎｍにお
いて分光光度測定によシ監視した。アッセイの結果を、
阻害剤を添加しない対照混合物の活性の百分率で表わし
て、下表４に記載する。

９４　：ノｅンクレアチンエラスターゼの阻害ＭｅＯ５
ｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ｐｒｏ−Ｂｏｒｏａｌａ−ＯＨ
ＭｇＯ５ｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ｐｒｏ−Ｂｏｒｏｖａ
ｌ−ＯＨＭｇＯ５ｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−ｐｒｏ−Ｂｏ
ｒｏｐｈｇ−ＯＨＭｇＯ５ｕｃ−ＡＬａ−Ａｌａ−ｐｒ
ｏ−Ｂｏｒｏａ　ｌａ−ビナクール Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｂｏｒｏａｌａ−ジェタノールアミン
Ｂｏｃ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−ピナコール
α　阻害の時間依存性はアッセイの間に観察され尋度（
ｎＭ）　時間（分）　対照活性チ４Ｑ　２Ｂ ２００　１、ＯｃＬ　５９ ５．０Ｘ１０’　１．０　’　６７ なかった。

実施例３７　：ＪｆｅＯ５ｒｂｃ−ＡｌａＡｌａｐｒｏ
−Ｂｏｒｏａｌａ商業的に入手したパンクレアチンエラ
スターゼを、変化する濃度の上の阻害剤で滴定すること
によシ標準化した。これらの実験においで、Ｍ　ｇ　０
５ｕｃ−ＡｌａＡｌａｐｒｏ−Ｂｏｒｏａｌａ−ジェタ
ノールアミンを、ｏ、５ｏＭのＮａＣ１および１０％の
ジメチルスルホキシドを含有する０、２００ｍの０．１
０モ／ｌ／のＨｅｐｅｓ緩衝液、ｐ　Ｈ７，５中で、ノ
（ンクレアチンエラスターゼ（１，２５μｇ）とともに
室温において５分間インキュベーションした。アリコ−
）（０，１００ゴ）を取り出し、上の実施例３６に記載
する手順によシアツセイした。

結果を下表５に記載する。

＼ ＼、 表ｓ　：　ＭｅＯ５ｒｂｃ−ＡｌａＡｌａｐｒｏ−Ｂｏ
ｒｏａｌａ−ジェタノールアミンによるパンクレアチン
０　１００ ２５　８０、６ ５０　６１．８ ７５　４２６ １００　３４４ 阻害剤を含まない混合物において観測された活性は０．
０１７０　ｍ１ｎ−’　であった。活性チ対Ｏ〜ｑ５ｎ
Ｍの濃度を用いる４の濃度のプロットは、ｖ−一〇、Ｔ
６５ｎＭ−’ｘ　＋　１００．２で記載することができ
る。Ｘ軸の横切シから決定した酵素のモル濃度は１３０
ｎＪｆである。エラスターゼについて２５．９００の分
子量を用いると、活性な酵素の測定された濃度は１３７
μｇ／ゴである。初め使用した活性な＃素の濃度は６．
２５μｇ／−であシ、酵素の活性饅が５４チであること
が示された。

製造業者は調製物が８７チのタンノぐり質として記載す
るが、存在する活性酵素のレベルを特定していない。

部分的に精製したヒトカテプシン（Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ
）８３６　（１９７６）の手順によシ得た。白血球を爵
解（１ｙｓｔｌ　）Ｌ、顆粒（ｇｒａｎｕｌｇ）を分離
した。

白血球の顆粒を０．２０Ｍの酢酸ナトリウムｐ　Ｈ４−
０で抽出し、抽出液をＯ，Ｏ’　５　ＭのＮαＣ１を含
有する０、０５Ｊｆの）リス（Ｔｒｉｓ）Ｍ衝液、ｐ　
Ｈ８，０に対して４°Ｃにおいて一夜透析した。タンノ
クク質の分画は透析の間に沈殿し、これを遠心分離した
。

この分画は白血球の顆粒のキモトリプシン様活性の大部
分を含有していた。

白血球の顆粒は、白血球エラスターゼおよびカテプシン
Ｇ（キモトリプシン様活性）の調製の主な源である。特
定の基質を各酵素、すなわち、ＭｅＯ５ｕｃ−ＡｌａＡ
ｌａｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−二）ｏ７二リドおよび５ｕｅ
−ＡｌａＡｌａｐｒｏ−ｐｈｉ−ｐ　−二）ロアニリド
について調製した。後者は白血球エラスターゼで加水分
解されず、そしてＮａｋαｊｉｍα。

ａｔ　ａｌ、、ＬＢｉｏＬ、　ＣＩＬｇｍ、　２５４　
：　４（０２７（１９７９）に従い、カテプシンＧにつ
いてのよシすぐれた基質の１つであシ、それゆえここに
報告する研究において使用した。

酵素の調製物は、０．５０　ＭのＮαＣ１，１０チのジ
メチルスルホキシドおよび０．００２０Ｍの５ｕｅ−Ａ
ｌａＡｌａｐｒｏ−ｐｈｅ−ｐ−＝トロアニリドを基質
として含有する２、ｏ　Ｏｍ／の０．１０ＭのＨａ　ｐ
　ｅ　ｓ緩衝液中でアッセイした。前記ｐ−ニトロアニ
リドの加水分解を４０５ｔＬｍおよび２５℃において監
視した。

結果を下表６に記載する。

（調製物Ｂ） ウシα−キモトリプシン（商業的に入手した）を使用し
て原醇液を調製した。アッセイ混合物は、容量で２＋０
０＋ｄの、０．１０　ＭＩ）Ｈｅｐｅ　ｓ緩衝液、ｐＨ
’１．５　；　０．５０ＭＩＤＮＣＬＣ１；　Ｉ　０％
のジメチルスルホキシド；　ｚｏｘｉ　ｏ　−’　Ｍの
ＳマＬｃ−ＡｔαＡｔαＰγｏ−ｐｈｅ−ｐ−ニトロア
ニリド、基質として、および神々の＃度の阻害剤を含有
した。反応は０．０４０μｇの酵素の添加により開始し
、そして吸収の増加を４０５ｎｍおよび２５℃において
分光光度測定的に監視した。結果を下表７に記載する。

実施例４０　：ＭｅＯ５ｗｃ−Ａｌａ、Ａｌａｐｒｏ−
Ｂｏｒｏｐｈｅジェタノールアミンを用いるα−キ モトリプシンの滴定 これらの実験において、商業的に入手したα−キモトリ
プシンをＭｅＯ５ｕｃ−ＡｌａＡｌａｐｒｏ−Ｂｏｒ。

−Ｂｏｒｏｐｈｅ−ジェタノールアミンの種々の濃度で
滴定して標準化した。各場合において、酵素を阻害剤と
一緒に、０．５０モルおよび１０％のジメチルスルホキ
シドを含有スる０、０１μノＨａｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７
，５中で、２３℃において５分間インキュベーションし
た。次いでアリコートを取り出し、酵素活性についてア
ッセイした。結果を下表８および９に記載する。

表８：Ｏ〜１００？ｌＡ／の範囲の−４（ｅＯ５ｕｃ−
ＡｌｔＬＡｌｎ−Ｐｒｏ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−ジェタノー
ルアミンによるα−キモトリプシン（３μＪｉｌ　／　
７ｒｉ　）の０　１００ ２　５　６　８、２ ５０　！ＭＬ３ ７５　３１、８ １００　１８．２ 表７に示すように、アッセイのキュヴエット（ｃｕｖｅ
ｔｔｅ）において遅い活性化が観測される、７５％Ｍお
よび１００ｒＬ＆において測定したものを除外して、ア
ッセイは直線的であった。残りの点についての活性対阻
害剤濃度のプロットは、Ｙ＝　−０，８８２ｎ　Ｍ−’
　Ｘ　−１−９６，１５Ｋ　ヨｂ　記ｔＲサｈる。Ｘ軸
の交点は１０９ｎＪｆである。活性な酵素の測定された
レベルは３０μＪｉ’　／　ｒｑｅであり、この基準に
より９１チの純度を示す。

表９：Ｏ〜５００？ＬＭの範囲の←せ宇斉孕メー今Ｍｅ
Ｏ５ｕｃ−ＡＬａＡｌａ、−ｐｒｏ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−
ジェタノールアミンによるα−キモト１ノフシ上の試料
の対照試料の活性は０．０２６１ｓｊｍであった。阻害
剤の５００　ｎＭおよび４０ｒ）ｎｕにおいて観測され
た多少遅い癌性化を除いて、すべてのアッセイは直線的
であった。活性対阻害剤濃度のプロットは直線のレベル
であり、そしてＹニー　０．１７３　′ｒＬ＆−’Ｘ−
１−１００により１己載された。

グラフはＸ軸と５１８ｎＭで交差した。こうして２５、
　ＯＯＯの分子量を用いて計算した活性な酵素のレベル
は１４．４μｌ／ｄ！（活性９６チ）である。　、実施
例４１：ペプシンの阻害 ペプシンの活性を、Ｒｉｃｈ、　ｅｔ　ａ、１．　、　
Ｂｉｏｃｈｅｍ。

ｐｌＬｒｔｒｍｔｔｃ、２　ｇ二２２０５　（１９８０
）に記載される手順に実質的に類似する手順によりアッ
セイした。基質、ｌｌ−Ｐｈ　ｅＧ　ｌ　ｙＨｉ　ｇ　
（？ｈ　ｅ　（Ｎ（Ｅ２）　Ｐｈ　ｅＡｌａＰｈｃ−Ｏ
ＣＨ８・２　）リフルオロアセテートおよびブタのペプ
シンは商業的に入手した。

アッセイ溶液（容ｆｌ（２，ＯＯｍｇ　）は、０．０４
０　、ＡＩのギ酸す）　ＩＪウム緩衝液、ｐＨ４，ｏ中
の２０×１０−’　Ｈの基質およびジメチルスルホキシ
ド中のｏ、ｏ５ｏｍの阻害剤溶液を含有した。アッセイ
は０、０２０　ｍｌのペプシｙ　（ｏ、１０Ｗ／”）ノ
添加により開始し、そして基質の加水分解は分光光度計
で３１０ｎｍにおいて吸収の増加を測定することにより
監視した。結果を下表１０に記載する。

表１０：α−アミノボロン酸を含有するペプチドによる
ペプシン（酸プロテアーゼ）の阻害 Ｚ−Ｐｈｅ−Ｇｌｔｔ−Ａｌａ、−２，５Ｘ　１　（ｒ
’　５８Ｂｏｒｏｌｔ、ｒｂ−ＯＨ５，ＯＸ　１０′２
８Ｚ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｌｒｔ、−Ｚ　５　Ｘ　１０
″　５８Ｂｏｒｏｌｅｕ−ｅｆｙ−ｙ　５．０Ｘ１０′
４３５Ｂｏｃ−ｐｈｅ−Ｇｌｙ−５，ＯＸ　１　（ｒ’
　６８１３ｏｒｏｌａｕ−ヒラｉゴーダレ Ｂｏｃ−ｐｈｅ−Ｇｌｙ−５，ＯＸ　１０’　７１Ｅｏ
ｒｏｌｅｕ−殉タノーゾシアミン Ｈ−Ｐｈ、ａ−ＧＬ１１−　５．　ＯＸ　１　（ｒ’　
６９１３ｏｒｏ　ｌ　ｅｔｔ−ビ夛＝トツレＡ（ｅＯ５
ｗｃ−Ａｌａ−Ａｌｒｒ、−５，０Ｘ１０’　９８Ｐｒ
ｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ＯＨ ＭｅＯ５ｖＣ−Ａｌａ−Ａｌａ−５，０Ｘ１０’　８６
ｐｒｏ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−ＯＨ Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｂｏｒｏａｌｎ、−’　５．０　Ｘ　
１０＋４　９０ｂヒドル １３ｏＣ−Ａｌａ−Ｂｏｒｏａｌａ−５，ＯＸ　１０＝
　８５ジエタノ−Ａつ２ミン Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｂｏｒｏｌｅｕ−５，０Ｘ１０’　８
７ビ夛＝トづし １３ｏｃ−Ｇｌｙ−Ｂｏｒｏｌｅｕ−５，０×１（ｒ’
　９０ジエタノーゾレアミン ａ対照の活性はＯ，ＯＯ２７ｍ１ｒｒ’であった。

メタロ酵素サーモリシン（ｍｅｔａｌｌｏｅｎｚｙｒｈ
ｅｔｈｅｒｍｏｌｙｓｉｎ）をＦｅｄｅｒ　ｅｔ　ｎｌ
、、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ９：２７８４　（１９７
０）に記載される手順に実質的に類似する手順によりア
ッセイした。基質、フリルアクリロイル−グリシル−ロ
イシンアミド、およびサーモリシンは商業的に入手した
。アツセセイ溶液はフリルアクリロイル−グリシル−ロ
イシンアミド（０，１００ｍＡ、８．ＯＸ’ｌ　ＯｓＭ
ＸＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド中）、および０．１０　、Ｖ
のＮａＣ１およびＱ、ＱｌｏＭのＣａＣ１，を含有する
１−９０ｍｌのα５０ＭのＴｒｉｓ緩衝液、ｐ　Ｈ７，
５から成っていた。阻害剤を含有する０、　１００　ｍ
Ａのジメチルスルホキシドまたは０．１００　ｍｌのジ
メチルヌルホキシトを加え、そして反応を０．０２０　
ｍｌのサーモトリプシン（１，Ｏη／Ｔｎｌ）の添加に
より開始した。加水分解速度は、３４５　ｎｍにおける
吸収の減少を測定することにより監視した。結果を下表
１１に記載する。

表１１：α−アミノボロン酸を含有するペプチドによる
サーモリシン（メタロプロテア Ｚ−Ｐｈｅ、−Ｇｌｙ−，４１（１−２，５Ｘ　１　（
ｒ’　７５Ｂｏｒｏｌｔｗ−ＯＨ５，０Ｘ１ｏ′４６゜
Ｚ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−２，５Ｘ１σ４　７６Ｂ
ｏｒｏｌｅｒｂ−ヒラ−１−／ｌ／　５．ＯＸ　１　０
”　６　６ＭｅＯ５ｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−２，ｓｘ　
ｉ　Ｏ″　５８Ｐｒｏ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−ＯＨ （調製物、ｔ＞ｂ ＭｅＯ５ｕｃ−，１ｌａ−Ａｌａ−２，５Ｘ　１０’　
１０１Ｐｒｏ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−ＯＨ５もｘ　ＩＬｙ’
　９０（調製物Ｂｉｂ ＭｅＯ５ｕＣ−Ａｌａ−Ａｌａ−５，０Ｘ　１σ４　７
６ｐｒｏ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−にヒヒル　、ＭｅＯ５ｕｃ
−Ａｌａ−Ａｌａ−５，０Ｘ　Ｉ　Ｗ’　８２ｐｒｏ−
Ｂｏｒｏｖａｌ−ＯＨ １’３ｏｃ−Ａｌａ−Ｂｏｒｏａｌａ−５，ＯＸ　１０
−’　１０２に辷ヒル Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｂｏｒｏａｌａ−５，ＯＸＩ　Ｃｒ’
　９９であつた。

ｂ、調製物ＡおよびＢはＤおよびＬジアステレオマーの
分割度の差を反映し、こうして阻害能力の差を説明する
と信じられる。

実施例４３：血漿阻害濃度の決定 標準化されたパンクレアチンエラスターゼを用いて、ｋ
ｆｅＯ５ｕｃ−ＡｌａＡｌａｐｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−
ＯＨを含有する血漿を、上のＭｅＯ５ｕｃ−Ａｌα−Ａ
ｌａｐｒｏ−Ｂｏｒｏａｌａ−ＯＨについて実施例３７
に詳述した手順に実質的に類似する手順によす滴定した
。種々の濃度の阻害剤を含有する血漿５μｌ−またはそ
の希釈物を、０．５ＭのＮａＣ１を含有する最終体積０
．４０　、ｍｌの０．１０ＭのＨｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ
７，５中で１．１５Ｘ１０−’Ｍのパンクレアチンエラ
スターゼの原溶液の１０μｌとともにインキュベーショ
ンシタ。５分のインキュベーション後、１、６０　ｍｌ
の追加の緩衝液およびジメチルスルホキシド中の０．２
０ＭのＭｅＯ５ｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｖａｌ−ｐ
ＮＡ　溶液（Ｄ２０ｔｔｌを加え、そして４０５ｎｍに
おける吸収増加を監視した。阻害剤のレベルを活性％対
阻害剤濃度の標準曲線から決定した。

種々の濃度の阻害剤を通常の生理的食塩水中に含有する
試料を用いて、標準曲線を描いた。ハムスターの血漿中
で種々の濃度の阻害剤をインキュベーションすることに
より同様な標準曲線を描いてアッセイの正当さを確立し
た。これらの実験の結果を下表１２に記載する。

表１２：血漿中のＭｅＯ５ｕｃ−ＡｌａＡｌａｐｒｏ−
ＯＺｏｏ　６５ １０　８５　４９ ２０　６７　３２ ４０　４５　１７ ８０　１３ 生理的食塩水中に阻害剤を含有する試料について、活性
対濃度のプロットはＯ〜２０μＭの範囲について直線で
あり、そして直線）’＝−１．６５μＭ−”　Ｘ−１−
，１００，５により記載された。こうして決定されたＸ
軸の交差は６０．９μＭでちった。阻害剤および酵素の
１＝１複合体（ｃｏｍｐｌｅｚ）について、２３μＭの
値が予測される。この偏りは、使用した阻害剤がジアス
テレオマーの未分割混合物でちるという事実によるもの
と信じられる。

血漿中に阻害剤を含有する試料について、活性対濃度の
プロットは０〜２０４Ｍの範囲について直線であり、そ
して直線）’＝−１．６５μ＆−ＩＸ＋６５．２によシ
記載された。阻害剤を含有しない血漿試料中で観測され
たほぼ３５チの阻害は、血漿エラスターゼ阻害剤に帰因
し、そして正常のエラスターゼ阻害能力（ｎｏｒｍｔＬ
ｌ　ｅｌａｓｔａａｅ　１ｎｈｉｂｔ−ｔｏｒｙ　ｃａ
ｐａｃｉｔｙ）　（Ｅ　Ｉ　Ｃ）と呼ぶ。

血漿中のＭｅＯ５ｕｃ−ＡｌａＡｌａｐｒｏ−Ｂｏｒｏ
ｖａｌ−ＯＨにより提供される阻害能力の安定性は、阻
害剤を含有する血漿の試料を４℃において２４時間イン
キュベーションし、次いで前述のように阻害能力をアッ
セイすることによって決定した。関連する実験において
、ＭｅＯ５ｕｃ−ＡｌａＡｌａｐｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ
−ピナコールを血漿試料とともに２３℃で２４時間イン
キュベーションし、阻害能力の損失は検出されなかった
。前記化合物のピナコール保護された形は血漿中で２０
分以内に遊離酸に加水分解されることに注意すべきであ
る。ＭｅＯ５ｕｃ−ＡｌａＡｌａｐｒｏ−Ｂｏｒｏｖａ
ｌ−ＯＨを含む実験の結果を下表１３に記載する。

表１３：血漿中（ＤＭｅＯ５ｕｃ−ＡｌａＡｌａｐｒｏ
−Ｂｏｒｏｖａｌ−ＯＨの阻害能力の安定性活性チ を二〇時間　ｔ＝４８時間 対照　１００　１００ 血漿　６３　６５ 血漿＋阻害剤　１８．５　１７ 第１図は、年令５０日、体重８Ｏ−９０Ｆのハムスター
に１．ＱｍＪ（７）生理的食塩中のＭｅＯ５ｕｃ−Ａｌ
ａＡｌａｐｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコールを４００
．２００および１ＯＯＷ１ｙ／に９の腹腔内投与レベル
で投与した実験の結果を示す。示した時間の間隔におい
て、血液試料（５０〜１００μりを心臓穿刺により、エ
ーテルで軽度に麻酔させた動物から抜き出した。正常の
血漿のＥＩＣは１４μＭである。第１図に示すように、
２００■／　ｋｇの投与量は１時間後に血漿ＥＩＣをほ
ぼ２０倍増大させた。

他の実験において、血漿ＥＩＣ増大レベルの変動が観測
されたが、各場合において、少なくとも１０倍の増が達
成された。この化合物を１３０〜１５０ｍ９／ｋｇで皮
下投与する−と、１時間後にＥＩＣはほぼ１０倍増大し
、２時間に約４倍に減少した。

２００■／ｋｑの筋肉内投与について、３０分後にＥＬ
Ｃの１０倍の増大が観測され、これは１時間後に６倍に
減少した。

第２図は、関連する系列の実験の結果を示し、ここで年
令７３日、体重１００−１２０．９のハブスターにＭｅ
Ｏ５ｕｃ−ＡｌａＡｌａｐｒｏ−Ｂｏｒｏ−Ａｌａｌミ
ーピナコール００■／　ｋｐの投与レベルで投与した。

血漿試料を種々の時間間隔で抜き出し、前述のように阻
害能力についてアッセイしたが、ただし標準曲線の構成
において用いた阻害剤をアッセイの１時間前に０．１０
Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ’１．５中でインキ
ュベーションしてピナコール誘導体を遊離の形に転化し
た。標準曲線を描く直線は、］’＝−Ｚ２９１１Ｍ’　
Ｘ＋１０４である。阻害能力のレベルは、標準曲線の直
線区域（０〜２０μＭの阻害剤）を参照して決定した。

結果を第２図に示す。

第３図は、ＭｅＯ５ｖ、ｃ−ＡｌａＡｌａｐｒｏ−Ｂｏ
ｒｏｐｈｅ−ピナコールの血漿レベルを種々の時間にお
いて決定し、次いで体重１１０−１２５．！ｉ’のハム
スターに２００■／ｋｇの投与レベルで投与した。血漿
レベルは第２図について記載した手順に類似する手順に
より決定したが、ただしキモトリプシンをこのアッセイ
において使用した。血漿または適当力希釈物（５μｌ）
を、０５０ＭのＮａＣ１を含有する１７５／ｊＪの０１
０ＭのＨｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７，５および１．ｏｒｎ
ＭＯＨＣｌ中の３０　μ’ｌｌのキモトリプシン（４０
ＭＭ）から成る溶液へ加えた。

約２３℃において５分間インキュベーションした後、４
０μｌのアリコートを前述した手順によりキモトリプシ
ンについてアッセイした（実施例３９）。試験化合物の
血漿濃度を、５μｌの試料中の活性チ対ＭｅＯ５ｕｃ−
Ａｌｏ−ＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏｐｈｅ−ビナコール濃
度の標準曲線から決定した。ＭｅＯ５ｗｃ−ＡｌａＡｌ
ａｐｒｏ−Ｂｏｒｏａｌａ−ピナコールについて前述し
たように、まずピナコール型の阻害剤を０、１０　Ｍの
リン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７，５中でインキュベー
ションすることにより標準曲線を構成した。標準曲線は
直線Ｙ−−１，９９μＭ−１χ−）９６．２により記載
され、そしてθ〜２５μＭの区−を用いて血漿濃度を決
定した。

毒性の研究 本発明の化合物のＣＮＳ毒性を評価するだめに、雄のＣ
Ｆ、マウスを一夜断食させ、次いで庄理的食塩水中のＭ
ｅＯ，５ｕｃ−ＡｌａＡｌａＰｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−
ピナコールを１８０■／ｋｇ、９０■／ｋｑ、４５η／
　ｋｇおよびＯ■／に！７の投与レベルで静脈内に投与
した。試験マウスは、試験化合物の投与後、９０分間連
続的に観察し、そして再び投与後１８時間および２４時
間に観察した。死亡、挙動の変化、あるいは急性毒性の
他の症候は試験期間中に観察されなかった。

【図面の簡単な説明】

第１図は、／’　ムスターにおいてＭｅＯ５ｖ、ｃ−Ａ
ｌａＡｌａｐｒｏ−Ｂｏｒｏｖａｌ−ピナコールを１０
０．２００および４００ｒｖ／ｋｇの投与レベルで腹腔
内に投与した後の種々の時間におけるエラスターゼ阻害
能力の血漿レベルを示す。 第２図は、ハムスターにおいてＪｆｅＯ５１Ｌｃ−Ａｌ
ａＡｌａｐｒｏ−Ｂ　ｏ　ｒｏａｌａ−ｅす３−′を２
°ＯＭＩ／ｋｇで腹腔内投与した後の種々の時間におけ
るエラスターゼ阻害能力の血漿レベルを示す。 第３図は、ハムスターにおいて２００ｔｎｙ／ｋｙで腹
腔内投与後のＭｅＯ５ｕｃ−ＡｌａＡｌａｐｒｏ−ＢＯ
γｏｐｈｇ−ピナコールの血漿レベルを示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｃ一 式中、 Ａ１はＡｌ　ａｓ　Ｐ　ｒｏｓ　Ｇ　Ｉ　Ｖ％　Ｇ　ｌ
   　［ＸＬｅｕｓＬｙＳＸＰｈｅ、　Ｓ６１、Ｖａｌ、　
   Ｊｌｅ。 Ａｒｇ、　ＴｙｒＸＴｈｒ、　ＡｓｐＸＡｓｎまたはＧ
   ｉｎからなる群よシ選択されるＬ 立体配置のアミノ酸であ）、 Ａ２およびＡ３は、独立に、Ａｌａ、　Ａｒｇ、ＡＳｎ
   ％　ＡＳｐ％　Ｃｙｓｓ　Ｇｌｎ、　Ｇｌｕ。 ｃｌｙ、　Ｈｉ　８％　ｌ１ｅｓ　Ｌｅｕ、　Ｌｙｓ、
   　Ｍｅｔ。 Ｐｈｅ、　Ｐｒｏｓ　５ｅｒＸＴｈｒＸ、Ｔｒｐｓ　Ｔ
   ｙｒまたはｖａｌからなる群よシ選択され るＤまたはＬ立体配置のアミノ酸で あり、 ｎおよび０は、独立に、０または１であ）〜 Ｒ１は−ＨまたけＮ−末端保護基であシ、Ｒ１は１〜６
   個の炭素原子を有し、芳香族構成成分を含んでもよく、
   あるい は−〇＋、−ｃｏ−１−８−１−ＮＨ−１−ＣＯＮＨ−
   １−ＣＨ＝ＣＨ−または一５Ｏ２−からなる群よシ選択
   される鎖中０２ 価の基の１または２以上を含んでも よい、アルキル基であり、そして ＹｌおよびＹ２は各々−Ｈであるか、あるいけ−緒にな
   って鎖または環中の 少なくとも２個の結合原子により分 離された少なくとも２つのジヒドロ キシ基を有するジヒドロキシ化合物 から誘導される部分を形成し、前記 鎖または環は炭素、および任意に、 Ｎ、　ＳまたはＯであることができる ｌまたは２個以上の異種原子からな シ、ただし、 ｎまたはＯがＯであるとき、Ｒ１は −Ｈであることはできない、 の化合物またはその生理学的に許容されうる塩。 ２、ＡＩがＡｌａ、　ｐ　ｒｏＸＧｌｙＸＧｌｕ、　Ｉ
   、ｅｕ。 ＬｙｓＳＰｈｅまたはＳｅｒであり、そしてｎおよびＯ
   は各々ｌである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ２が−ＣＨ，、−（’Ｈ（ＣＨｓ）ｔ　、ＣＨ２
   ＣＨである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、Ｒ′がＭｅＯ８ｕｃ、　Ｓｕｅ、　Ｂｏａ、　ｚ、
   　ＡｃまたはＢｚである特許請求の範囲第３項記載の化
   合物。 ５、Ｙ’およびＹ２が各々−Ｈであるか、あるいけピナ
   コールまたはジェタノールアミンから誘導された部分で
   ある特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６、Ｒ’がＰｒｏ、Ａｌａ、　Ｉ、ｅｕ、　Ｌｙｓｓ　
   ＧｌｙまたはＳｅｒである特許請求の範囲第５項記載の
   化合物。 ７、　Ａ２およびＡｓが、独文に、Ａｌａ、　ｐｒｏ、
   Ｇｌｙ、　Ｐｈｅ、またはＬｙｓ　である特許請求の範
   囲第６項記載の化合物。 ８、Ａ１がｐｒｏであシ、そしてＡ２およびＡ３が各々
   Ａｌａである特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９、　Ｒ２が−ＣＭ（ＣＨｓ　）　ｔ　である特許請求
   の範囲第８項記載の化合物。 １０、Ｒ”が−ＣＨｓ　である特許請求の範囲第８項記
   載′の化合物。 １１、Ｒ２が−ＣＨｔＣＨ（ＣＨｓ　）ｔである特許請
   求の範囲第８項記載の化合物。 １２、Ｒ”が−ＣＨ（ＣＨｓ）ＣＨｔＣＨｓである特許
   請求の範囲第８項記載の化合物。 囲第８項記載の化合物０ １４、Ｒ’がＭｅｓｓ　ｕ　ｃ　である特許請求の範囲
   第９項記載の化合物。 １５、Ｙ’およびＹ２が各々−Ｈである特許請求の範囲
   第１４項記載の化合物。 １６、タンパク質分解を阻害するために有効な量の特許
   請求の範囲第１項記載の化合物、および生理学的に許容
   されうる担体または希釈剤からなることを特徴とする哺
   乳動物におけるタンノくり質分解を阻害する組成物。 １７、タンパク質分解を阻害するために有効な量の特許
   請求の範囲第３項記載の化合物、および生理学的に許容
   されうる担体または希釈剤からなる、特許請求の範囲第
   １６項記載の哺乳動物におけるタンパク質分解を阻害す
   る組成物。 １８、ｆｆ＃乳動物に特許請求の範囲第１６項記載の組
   成物を投与することを特徴とする哺乳動物におけるタン
   パク質分解を阻害する方法。 １９、哺乳動物に特許請求の範囲第１７項記載の組成物
   を投与することからなる、特許請求の範囲第１８項記載
   の哺乳動物におけるタンパク質分解を阻害する方法。