JPS60161987A - ベンゾヘテロ環誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １！欠１ 本発明は新規なベンゾヘテロ環誘導体及びその塩並びに
これを含有する抗菌剤に関する。

１豆立且羞 本発明に係るベンゾヘテロ環誘導体は文献未載の新規化
合物であって、下記一般式（１）で表わされる。

一般式　ｔ 〔式中Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ２はへ〇ゲはニトロ
基をそれぞれ示す。上記基においてＲ及びＲ５は酸素原
子もしくは窒素原子を介しもしくは介することなく互い
に結合してこれらの結合する窒素原子と共に５員又は６
員の飽和複素環基を形成する基を示し、該複素環基は置
換基として低級アルキル基又は水酸基を有していてもよ
い。Ｘはハロゲン原子を示す、ｎは０又は１を示す。〕 上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物及びその
塩は、広くグラム陰性菌及びグラム陰性菌に対し優れた
抗菌活性を発揮すると共に低毒性で且つ副作用が弱いと
いう特徴を有しており各種病原細菌に起因する人、動物
、魚類等の疾病の治療薬として有用であり、また医療用
器具等の外用殺菌剤及び消毒剤としても有用である。特
に本発明の化合物及びその塩は緑膿菌、ブドウ糖非醗酵
菌、嫌気性菌、新鮮臨床分離株等に対して顕著な抗菌活
性を有しており、之等に起因する疾病に対する抗菌剤と
して有用である。殊に本発明の化合物及びその塩は、吸
収性に優れており、生体内で優れた抗菌作用を発揮し、
また尿中排泄率が高いために、尿路感染症の治療薬とし
て、また胆汁からの排泄性に優れ腸管感染症の治療薬と
して夫々有用である。

更に、上記一般式（１）中Ｒ２がハロゲン原子を示す化
合物は、該Ｒ２がハロゲン原子以外の基を示す化合物の
合成中間体としても有用である。

２ 上記一般式（１）においてＲ、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及
びＸで示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通
りである。

低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分校状の
アルキル基を挙げることができる。

ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び沃素原子
を示す。

置換基として低級アルキル基を又は水酸基を有していて
もよい５員又は６員の飽和複素環基としては、例えばピ
ペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、３−エチ
ル−１−ピペラジニル、２−ブロビル−１−ピペラジニ
ル、４−ブチル−１−ピペラジニル、４−ペンチルー１
−ピペラジニル、３−へキシル−１−ピペラジニル、４
−ヒドロキシ−１−ピペラジニル、３−ヒドロキシ−１
−ピペラジニル、２−ヒ、ドロキシー１−ピペラジニル
、ピペリジニル、４−メチル−１−ピペリジニル、３−
エチル−１−ピペリジニル、２−プロピル−１−ピペリ
ジニル、４−ブチル−１−ピペリジニル、４−ペンチル
ー１−ピペリジニル、３−へキシル−１−ピペリジニル
、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、３−ヒドロキシ
−１−ピペリジニル、２−ヒドロキシ−１−ピペリジニ
ル、モルホリニル、３−メチル−１−モルホリニル、２
−エチル−１−モルホリニル、３−プロピル−１−モル
ホリニル、３−ブチル−１−モルホリニル、３−へキシ
ル−１−モルホリニル、３−ヒドロキシ−１−モルホリ
ニル、２−ヒドロキシ−１−モルホリニル、ピロリジニ
ル、３−メチル−１−ピロリジニル、２−エチル−１−
ピロリジニル、３−プロピル−１−ピロリジニル、２−
ブチル−１−ピロリジニル、３−ベンチルー１−ピロリ
ジニル、３−へキシル−１−ピロリジニル、３−ヒドロ
キシ−１−ピロリジニル、２−ヒドロキシ−１−ピロリ
ジニル基等の環状アミノ基上に置換基として炭素数１〜
６の直鎖又は分校状のアルキル基及び水酸基からなる群
から選ばれた基を有することのある炭素数５〜６の環状
アミン類を挙げることができる。

上記一般式（１）で表わされる化合物は種々の方法によ
り製造されるが、その好ましい一例を挙げれば例えば下
記の方法により製造される。

反応行程式−１ （２）　（６） （３）　（１ａ） （４）　（Ｉｂ　） 〔式中Ｘｌはハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオ
キシ基、アリールスルホニルオキシ基又はアリールアル
カンスルホニルオキシ基を示す。

２ Ｒ１Ｒ、Ｘ及びｎは前記に同じ。〕 一般式（２）の化合物のニトロ化反応は、通常の芳香族
化合物のニトロ化反応条件下で、例えば無溶媒もしくは
適当な不活性溶媒中、ニトロ化剤を用いて行なわれる。

不活性溶媒としては、例えば酢酸、無水酢酸、濃硫酸等
を、またニトロ化剤としては、例えば発煙硝酸、濃硝酸
、混酸（硫酸、発煙硫酸、リン酸又は無水酢酸と硝酸）
、硝酸カリウム、硝酸ナトリウム等のアルカリ金属硝酸
塩と硫酸等をそれぞれ例示できる。上記ニトロ化剤の使
用量は、原料化合物に対して等モル以上（通常過剰量）
とすればよく、反応はより有利には０〜１００℃付近で
、１〜４時間で実施される。

、出発原料として用いられる一般式（２）の化合物は公
知の化合物である。該一般式（２）において、×１で示
されるハロゲン原子としては弗素、塩素、臭素、沃素原
子を例示でき、低級アルカンスルホニルオキシ基として
はメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、
プロパンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオ
キシ、ブタンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタンスル
ホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンス
ルホニルオキシ基等を例示でき、アリールスルホニルオ
キシ基としてはフェニルスルホニルオキシ、４−メチル
フェニルスルホニルオキシ、２−メチルフェニルスルホ
ニルオキシ、４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４
−メトキシフェニルスルホニルオキシ、３−クロルフェ
ニルスルホニルオキシ、α−ナフチルスルホニルオキシ
基等の置換又は未置換のアリールスルホニルオキシ基を
例示でき、またアリールアルカンスルホニルオキシ基と
してはベンジルスルホニルオキシ、２−フェニルエチル
スルホニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキ
シ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチル
ベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホ
ニルオキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、
３−クロロベンジルスルホニルオキシ、α−ナフチルメ
チルスルホニルオキシ基等の置換又は未置換のアリール
アルカンスルホニルオキシ基等を例示できる。

一般式（３）の化合物の還元反応は、例えば■適当な溶
媒中、接触還元触媒を用いるか又は、■適当な不活性溶
媒中、金属もしくは金属塩と酸又は金属もしくは金属塩
とアルカリ金属水酸化物、硫化物、アンモニウム塩等と
の混合物等を還元剤として用いることにより行なわれる
。上記■の場合、溶媒としては、水、酢酸、メタノール
、エタノール、イソプロパツール等のアルコール類、ヘ
キサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジエチレング
リコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル等のエーテル類、
酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）等の非プロトン性極性溶媒
等を使用できる。接触還元触媒としては、パラジウム、
パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白金、
亜クロム酸銅、ラネーニッケル等を使用できる。

触媒の使用量は、一般式（３）の化合物に対して通常０
．０２〜１．００倍重量とするのがよい。

反応温度は通常−２０〜１５０℃付近、好ましくは０℃
〜室温付近、水素圧は１〜１０気圧とされ、反応は０．
５〜１０時間程度で終了する。上記■の場合、鉄、亜鉛
、錫もしくは塩化第一錫と塩酸、硫酸等の鉱酸との混合
物又は鉄、硫酸第一鉄、亜鉛もしく錫と水酸化ナトリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物、硫化アンモニウム等の硫
化物、アンモニア水、塩化アンモニウム等のアンモニウ
ム塩との混合物が還元剤として用いられる。不活性溶媒
としては、水、酢酸、メタノール、エタノール、ジオキ
サン等を使用できる。上記還元反応の条件は用いられる
還元剤によって適宜選択され、例えば塩化第一錫と塩酸
とを還元剤として用いる場合、有利にはＯ℃〜１００℃
付近、０．５〜１０時間程度反応を行なうのがよい。還
元剤の使用量は、原料化合物に対して少なくとも等モル
量、通常等モル〜５倍モル量とされる。

一般式（３）の化合物又は一般式（４）の化合物と一般
式（５）の化合物との反応において、両者の使用割合は
、特に限定がなく広い範囲内から適宜選択できるが、通
常前者に対して後者を少くとも等モル程度、好ましくは
等モル−５倍モル程度使用するのがよい。該反応は不活
性溶媒、具体的には水、メタノール、エタノール、イソ
プロパツール、ブタノール、アミルアルコール、イソア
ミルアルコール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類、ＴＨＦ。

ジオキサン、ジグライム等のエーテル類、ＤＭＦ、ジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）　、ヘキサメチルリン酸
トリアミド（ＨＭＰＡ）　、Ｎ−メチルピロリドン等の
溶媒中で行なわれる。これらのうちＤＭＦ、ＤＭＳＯ，
ＨＭＰＡ及びＮ−メチルピロリドンは好ましい。また反
応は脱酸剤、具体的には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機炭酸
塩類、ピリジン、キノリン、トリエチルアミン等の第３
級アミン類等の存在下に行なうこともできる。反応は通
常１〜２０気圧、好ましくは１〜１０気圧の圧力下、１
００〜２５０℃程度、好ましくは１００〜２００℃の温
度下にて行なわれ、一般に１〜２０時間程度で終了する
。斯くして一般式（１ａ）又は（１ｂ）で表わされる本
発明の化合物が製造される。

また一般式（１ａ）の化合物は、一般式（６）の化合物
をニトロ化することによっても製造される。このニトロ
化反応は、上記一般式（２）の化合物のニトロ化と同様
の条件下に行ない得る。

更に一般式（１ｂ）の化合物は、一般式（１ａ）の化合
物を還元することによっても製造される。

この還元反応は、上記一般式（３）の化合物の還元の場
合と同様の条件下に行なえばよい。

反応行程式−２ （７）　（１ｃ） 〔式中Ｒ１、Ｒ３、ｘ及びｎは前記に同じ。Ｒ４は低級
アルキル基を　ｘ２はハロゲン原子を夫々示す。〕 一般式（７）の化合物と一般式（８）の化合物との反応
は、適当な溶媒中、脱ハロゲン化水素剤の存在下に行な
われる。溶媒としては水、メタノール、エタノール、イ
ソプロパツール等の低級アルコール類、アセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジオ
キサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類等を、脱ハロゲン化水素剤とじて
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム等の無機塩基、ナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属及びピリジン、ピペリジン等の有機塩基
を夫々使用できる。一般式（８）の化合物は、一般式（
７）の化合物に対して通常等モル〜大過剰量、好ましく
は約１〜３倍モル量用いられる。反応は通常室ｍ〜１５
０℃、好ましくは５０〜１２０℃付近で、約１〜１２時
間で終了する。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物は、医薬的に
許容される酸又は塩基性化合物を作用させることにより
容易に塩を形成させることができる。核酸としては、例
えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シュ
ウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、安息香酸等の有機酸を例示でき、塩基性化合物
としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム
等を例示できる。

斯くして得られる本発明の化合物は、通常の分離手段に
より容易に単離精製できる。該分離手段としては、例え
ば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラ
フィー、プレパラテイプＷＩＮクロマトグラフィー等を
採用できる。

斯くして製造される一般式（１）の本発明化合物のうち
、Ｒ１で示される低級アルキル基がメチル基又はエチル
基のものは好ましく、メチル基のものは最も好ましい。

Ｘで示されるハロゲン原子は塩素原子及び弗素原子が好
ましく、弗素原子がるのが好ましく、該基は置換又は未
置換のピペラジニル基であるのがより好ましく、４−低
級アルキル置換−１−ピペラジニル基であるのが最も好
ましい。またＲ３で示される基はアミノ基であるのが好
ましい。従って特に好ましい本発明化合物は、一般式（
１）中Ｒがメチル基、Ｒ２が４−低級アルキル置換−１
−ピペラジニル基、Ｒ３がアミノ基、Ｘが弗素原子及び
ｎが１のものである。

本発明化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態で用いら
れる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、全開、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟
膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては
、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プ
ロパツール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼ
ラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、
メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリ
ドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム
、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノ
グリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステア
リン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４
級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収
促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、
乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の
吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリ
エチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに
錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング
錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。乳剤の
形態に成形するに際しては、担体として例えばブドウ糖
、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、
タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼ
ラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等
の崩壊剤等を使用できる。全開の形態に成形するに際し
ては、担体として例えばポリエチレングリコール、カカ
オ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、
ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。注射剤
として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌さ
れ、かつ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態
に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、エチル
アルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類等を使用できる。なお、この場合等強性の溶液を調製
するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを
医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に
応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の
医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。

ベースト、クリーム及びゲルの形態に成形するに際して
は、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グ
リセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール
、シリコン、ベントナイト等を使用できる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の化
合物又はその塩の量としては、特に限定されず広範囲に
適宜選択されるが、通常医薬製剤中１〜７０重量％とす
るのがよい。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等に応
じて決定される。例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は
単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混
合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内
、皮肉、皮下もしくは腹腔内投与される。全開は直腸内
投与される。

上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その他
の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有
効成分である一般式（１）の化合物の量が１日当り体重
１　ｋＱ当り約０．２〜１００ｍｇ程度とするのがよく
、該製剤は１日に３〜４回に分けて投与することができ
る。

１凰１ 以下に実施例、抗菌試験結果及び製剤例を掲げる。

実施例１ ８．９−ジフルオロ−２−メチル−６−オキソ−１，２
−ジヒドロ−ピロロ（３，２，１−ＩＪ）キノリン−５
−カルボン酸１１．５０を濃硫酸１２０或に溶解し、次
に硝酸カリウム１７ｏを加え内１７０℃で２時間反応さ
せる。反応後、氷水１Ｑに投入し、析出結晶を濾過し、
ＤＭＦで再結晶して８，９−ジフルオロ−２−メチル−
７−二トロー６−オキソー１，２−ジヒドロ−ピロロ（
３，２，１−ｉｊ）キノリン−５−カルボン酸６．８９
を得る。

園ｐ、２６５〜２６８℃（分解）、白色稜状晶実施例２ ８．９−ジフルオロ−２−メチル−７−二トロー６−オ
キソー１，２−ジヒドロ−ピロロ〔３゜２．１−１ｊ）
キノリン−５−カルボン酸６ｇをＤＭＦ３００−に溶解
し、２０％パラジウム−炭素触媒０．５ｇ加え、５ｋｃ
＋／ｃ■２にて接触還元させる。反応後、触媒を枦去し
、次いでＤＭＦを減圧留去し、残渣にエタノールを加え
結晶化させる。

結晶を枦取し、ＤＭＦで再結晶して８．９−ジフルオロ
−２−メチル−７−アミノ−６−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−ピロロ（３，２，１−ｉＪ）キノリン−５−カル
ボン酸２．７ｇを得る。

黄色稜状晶、■ｐ、２７０〜２７４℃（分解）実施例３ ８．９−ジフルオロ−７−アミノ−２−メチル−６−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ〔３゜２．１−１ｊ）
キノリン−５−カルボンＲ２ｏとＮ−メチルビペラジン
４ｍとをＮ−メチルピロリドン２０１１１１！２に懸濁
させ、油浴上１１０℃〜１２０℃で３時間反応させる。

反応後、溶媒及び過剰のＮ−メチルビペラジンを減圧留
去し、残渣に酢酸エチルを加え結晶化させる。結晶を枦
取し、５０℃にて、０．１Ｎ−８０９８０ｍに溶解させ
る。不溶物を枦去後、炉液を濃縮乾固し、残渣をエタノ
ール−水から再結晶して黄色稜状晶を得る。これを再び
水１０ｍに懸濁し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ１２とし溶解させ、次に酢酸にてＥＩＨ８に調整する
。析出結晶を枦取水洗、乾燥して８−フルオロ−２−メ
チル−９−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−ア
ミノ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ（３，２
，１−ｉｊ）キノリン−５−カルボン酸１．４ｇを得る
。

ｍｐ、２４０〜２４３℃、黄色稜状晶 実施例４ ８．９−ジフルオロ−７−アミノ−２−メチル−６−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ〔３゜２．１−１ｊ〕
キノリン−５−カルボンｌ１３ｇ、無水ピペラジン４．
６ｇ及びＮ−メチルピロリドン３０−を用い、上記実施
例３と同様の反応条件及び操作により、８−フルオロ−
２−メチル−９−（１−ピペラジニル）−７−アミノ−
６−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ（３，２，１−
ｉｊ）キノリン−５−カルボンｉ！２．１ｇを得る。

淡黄色稜状晶、ＩＩ）、２５６〜２５９℃（分解）実施
例５ ７−アミノ−８，９−ジフルオロ−２−メチル−６−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ〔３゜２．１−ＩＪ）
キノリン−５−カルボン酸１．ＯＱとモルホリン１．５
ｇとをＮ−メチルピロリドン１０１Ｉ２に懸濁させ、封
管中、１１０〜１２０℃で５時間反応させる。反応混合
物を減圧乾固し、残渣に酢酸エチルを加え結晶化させる
。結晶を枦取し、ＤＭＦより再結晶して７−アミノ−８
−フルオロ−９−（４−モルホリニル）−２−メチル−
６−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ（３，２゜１−
ｉＪ）キノリン−５−カルボン酸０．６ｇを得る。

１１）、３００℃以上、黄色稜状晶 元素分析値（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ３０４Ｆとシテ）ＣＨＮ 計算値ｍ５８．７８　５．２２　１２．１０実測値（Ｘ
）５８．６６　５．２７　１２．０１実施例６ ツーアミノ−８，９−ジフルオロ−２−メチル−６−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ〔３゜２．１−ｉｊ）
キノリン−５−カルボン酸０．５０とピペリジン０．８
ｃ＋とをＮ−メチルビ０リドン１０１１０Ｇｍ懸濁させ
、封管中、１１０〜１２０℃で５時間反応させる。反応
混合物を減圧乾固し、残渣に酢酸エチルを加え結晶化さ
せる。結晶を枦取し、ＤＭＦより再結晶して７−アミノ
−８−フルオロ−２−メチル−６−オキソ−９−（１−
ピペリジニル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ（３，２゜
１−ｉｊ）キノリン−５−カルボン酸０．３ｇを得る。

Ｉｌｌ、２７３〜２７６℃（分解）、黄色稜状晶実施例
７ ツーアミノ−８，９−ジフルオロ−２−メチル−６−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ（３゜２．１−１ｊ）
キノリン−５−カルボン酸０．５ｇと４−ヒドロキシピ
ペリジン１．０ｇとをＮ−メチルピロリドン５１１Ｇに
懸濁させ、１１０〜１２０℃で５時間反応させる。反応
混合物を減圧乾固し、残渣にエタノールを加え結晶化さ
せる。結晶を枦取し、ＤＭＦより再結晶して７−アミノ
−８−フルオロ−９−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジ
ニル）−２−メチル−６−オキソ−１，２−ジヒドロー
ピロロ（３，２，１−ｉｊ）キノリン−５−力ルボン１
１０．２０を得る。

ｍｐ、２８７〜２９２℃（分解）、黄色稜状晶実施例８ ７−アミノ−８，９−ジフルオロ−２−メチル−６−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−ピロロ〔３゜２．１−ｉｊ）
キノリン−５−カルボン１１１０．５ｇとピロリジン０
．７０とをＮ−メチルピロリドン１０−に懸濁させ、封
管中、１１０〜１２０℃で５時間反応させる。反応混合
物を減圧乾固し、残渣に酢酸エチルを加え結晶化させる
。結晶を枦取し、ＤＭＦより再結晶して７−アミノ−８
−フルオロ−２−メチル−６−オキソ−９−（１−ピロ
リジニル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ（３，２゜１−
ｉｊ）キノリン−５−カルボン酸０．２９を得る。

園ｐ、２９６〜２９９℃（分解）、黄色稜状晶実施例９ ８−ブロモー９−フルオロ−５−メチル−６゜７−シヒ
ドロー１−オキソ−１８，５Ｈ−ベンゾ（ｉ、ｊ）キノ
リジン−２−カルボン酸１７．１９を濃硫酸１８０１１
１１に溶解し、硝酸カリウム２５．３０を加え、６５〜
７０℃で３時間撹拌する。反応液を氷１ｋｇに移し、析
出する橙色結晶を枦取し、水洗して８−ブロモ−９−フ
ルオロ−５−メチル−６，７−シヒドロー１−オキシー
ＩＨ。

５Ｈ−ベンゾ（＋、Ｊ）キノリジン−２−カルボン酸１
０．５０を得る。これを氷酢酸より再結晶させる。

ｕ、３００℃以上、淡黄色針状晶 元素分析値（Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２０５　ＦＢｒとして）Ｃ
ＨＮ 計ＩＤＩ（％）４３．６６　２．６２．７．２７実測値
（Ｘ）４３．５９　２．５５　７．３４実施例１０ ８−ブロモ−９−フルオロ−５−メチル−１０−二トロ
ー６．７−シヒドロー１−オキソ−１８゜５日−ベンゾ
（ｉ、ｊ）キノリジン−２−カルボンｌ！４．６０を氷
酢酸３００−に溶解し、１１０〜１２０℃で、撹拌下に
塩化第一錫１１．６０を濃硫酸１０ｍに溶かした液を加
える。同温度で１５分撹拌後、減圧下に濃縮乾固し、残
渣を水で充分洗浄し、１０−アミノ−８−ブロモ−９−
フルオロ−５−メチル−６，７−シヒドロー１−オキソ
−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（ｉ、ｊ）キノリジン−２−カル
ボン酸１．３２０を得る。

鵬ｐ、３００℃以上、黄色針状晶 元素分析値（Ｃ１４８１２Ｎ２０３　ＦＢｒとして）Ｃ
ＨＮ 計算値（％）４７．３４　３．４１　７．８９実測ＩＩ
（％）４７，４５　３，４７　７．８２実施例１１ １０−アミノ−８−ブロモ−９−フルオロ−５−メチル
−６，７−シヒドロー１−オキソ−１８゜５日−ベンゾ
（ｉ、ｊ）キノリジン−２−カルボン１７３０ｇ＋ｇと
Ｎ−メチルビペラジン１．１４１ＱとにＨＭＰＡＩｏｌ
ｌｌｇを加え、１５０〜１６０℃で１０時間撹拌する。

溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル８０−で洗浄し、
得られる結晶を０．２Ｎ−塩酸５０−に加温（５０℃）
下に溶解し、活性炭処理後、不溶物を枦去し、炉液を減
圧上濃縮乾固する。残渣を水１０或に溶かし、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８〜９に調整し、析
出結晶をか取する。これをエタノールより再結晶させて
、１０−アミノ−９−フルオロ−５−メチル−８−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−〇、７−シヒドロー１
−オキソーＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（ｉ、Ｊ）キノリジン−
２−カルボン酸６０１ｇを得る。

ｉｐ、２９３〜２９５℃、黄色針状晶 実施例１２ ９−（１−ピペラジニル）−８−フルオロ−７−アミノ
−２−メチル−１，２−ジヒドロ−〇−オキソーピロロ
（３，２，１−ｉＪ）キノリン−５−カルボン酸３．４
５０及びＤＭＦ２０ＩＱに、沃化メチル７．７ｇを含む
沃化トリフルオロメチルのＤＭＦ溶液２０ｍに加える。

混合物をステンレススチール製オートクレーブ中、油浴
上で１１０〜１２０℃で５時間加熱する。ＤＭＦを減圧
留去し、残渣に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて
ｐＨを１３に調整する。不溶物を枦去後、酢酸を加えて
ｐＨを８に調整し、析出結晶を枦取し、水洗、乾燥して
、９−（４−メチル−１−ピペラジニル）−８−フルオ
ロ−７−アミノ−２−メチル−１，２−ジヒドロ−６−
オキツーピロロ〔３゜２．１−ｉＪ）キノリン−５−カ
ルボンＩ１１．８２Ｑを得る。

１９．２４０〜２４３℃、黄色稜状晶 〔抗菌試験〕 下記に示す供試化合物についての種々の菌に対する抗菌
作用を調べるため、寒天希釈平板法により最少増殖阻止
濃度をめた （ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ、ム、１１２６〜１１２８
（１９７４）参照）。得られる結果を第１表に示す。尚
各種菌は１×１０８菌数／１１ｆｌ（０，Ｄ、６６０−
μ、０．０７〜０．１６）及び１×１０６菌数／ＩＩＱ
（１００倍希釈）に調製した。

（供試化合物） １・・・実施例３の化合物 ２・・・実施例４の化合物 ３・・・実施例５の化合物 ４・・・実施例６の化合物 ５・・・実施例７の化合物 ６・・・実施例８の化合物 ７・・・実施例１１の化合物 （供試菌） Ａ・Ｓ、ａｕｒｅｕｓ　ＦＤＡ　２０９ＰＢ−８，ｐＶ
ＯＱｅｎｅＳ　ＩＩＤ　Ｓ−２３Ｃ・・・Ｅ、ｃｏｌｌ
　ＮＩＨＪ　ＪＣ−２Ｄ・・・Ｅ、　ｃｏｌｉ　Ｎｏ　
、　２９Ｅ・Ｋ、　ｐｎｅｕｉｏｎｉａｅ　ＮＣＴＣ９
６３２Ｆ−Ｐ　９ｍ１ｒａｂｉｌｌｓ　１２８７Ｇ−Ｐ
　、　５ｏｒａａｎｉｉ　ＩＩ　Ｄ　Ｋ　ｏｎ。

Ｈ−８，ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ　Ｉ　ＦＯ１２６４８１
・Ａ　、　ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ　Ａ　Ｃ−５４
Ｊ−Ｐ、ａｅｒｕａｌｎｏｓａ　ＡＴＣＣ１０１４５に
−Ｐ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　Ｅ−２第　１　表 〔血中及び尿中濃度測定〕 雄ラット（体重１９０〜２４２１３匹に、供試化合物を
２５−ａ／　ｋａで経口投与し、時間的に尿及び血液を
採集した。試験菌としてバチルス・ズブチ’Ｊス（Ｂ、
５ｕｂｔｉｌｉｓ　ＡＴＣＣ６６３３）を用い、培地と
して感受性測定培地（栄研化学社製）を用い、薄層平板
カップ法（６−培地／直径９０１シヤーレ）により採集
血液及び尿中の供試化合物濃度を測定した。

尿中濃度を第２表に、血中濃度を第３表に示す。

第　２　表 第　３　表 〔尿路感染症における治療効果試験〕 シュードモナス　アエルギノサ（ｐ　５ｅｕｄｏ■ｏｎ
ａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　Ｅ　−Ｚ　）を３７℃、１
８時間栄養培地にて培養し、同培地にて希釈し、１０７
菌数／−の菌液を調整した。ＭＧＭ　（グリセリルモノ
ミステート二日光ケミカルズ）とＳＣ８（セチル硫酸ナ
トリウム二日光ケミカルズ）とを９：１（重量比）で混
合し、同化後、ＵＶ滅菌したディスク（径２，０１１、
長さ３．０１１）を１．５時間水冷下、さきの菌液に浸
し、接種用食菌ディスクを調整した。

アイオナールナトリウム（コセバルビタール：吉富製薬
）麻酔下のＪＣＬ　：　ＳＤ系雌ラット（１群４匹二日
本夕レア）の膀胱内に外科的に上記のディスクを挿入し
た。手術終了後、ミツセル縫合鋲にて縫合した。ディス
ク挿入６時間後から１％オキサミド含有飼料と給水を与
えた。尚、１％オキサミド含有飼料は２４時間与え、以
後は通常の飼料に切り替えた。ディスク挿入の６時間、
２４時間及び４８時間後に夫々０．５％ＣＭＣで懸濁さ
せた供試化合物の１６謄Ｑ／　ｋＱ、８．０ｍｇ／ｋｇ
、４．０■（Ｊ／　ｋＱ、２．０＋ａ／ｋａ及び１．０
１１２／ｋＱを経口投与した。

感染４日後に尿およびび腎臓中の菌の有無について、次
の方法にて判定を行なった。アイオナールナトリウムで
麻酔下のラットを開腹して、採尿し、ＮＡＣ寒天（栄研
化学社製）平板培地にコンラージ棒で塗布した。腎臓は
摘出後、２等分し、その割断面を上記平板にスタンプし
、３７℃、１８時間培養後、＋、−の判定を行なった。

判定の基準は塗布あるいはスタンプした平板上に１０個
以上のコロニー数が見られる場合を＋（有効）とし、１
０個未満の場合を−（無効、効果なし）とし、夫々のグ
ループでの有効画数を算出し、プロビット法（ｐｒｏｂ
ｌｔ）にて、ＥＤ５ｏ値を測定した。

尚、対照（コントロール）では上記コロニー数は１００
個以上であった。結果を第４表に示す。第４表において
比較化合物１及び２としては以下の化合物を用いた。

８−フルオロ−２−メチル−６−オキソ−９−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−１，２−ジヒドロ−ピロロ
（３，２，１−ｉｊ）キノリン−５−カルボン酸（比較
化合物１）及び ８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−９−フルオロ
−５−メチル−６，７−シヒドロー１−オキソ−ＩＨ，
５Ｈ−ベンゾ〔１ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸（比
較化合物２）。

第　４　表 〔急性毒性〕 本発明化合物の急性毒性を、試験の１２時間前より絶食
させたマウスにつき、腹腔内投与（ｉ、ｖ、　）により
めた。Ｌ　Ｄ　ｓｏ値（５０％致死投与量）を第５宍に
示す。

第　５　表 製剤例１ 実施例３の化合物（塩酸塩）　２００１Ｇブドウ糖　２
５０園ａ 水　量 全　量　５ＩＩ２ 注射用蒸留水に実施例３の化合物及びブドウ糖を溶解さ
せた後５−のアンプルに注入し、窒素置換後１２１℃で
１５分間加圧滅菌を行なって上記組成の注射剤を得る。

製剤例２ 実施例４の化合物　１００ｇ アビセル（商標名、旭化成（株）製）４０ｇコンスター
チ　３０ｇ ステアリン酸マグネシウム　２ｇ ＴＯ−５（商標名、信越化学工業　１０ｇ（株）製、ヒ
ドロキシプロピル メチルセルロース） ポリエチレングリコール−６０００３０ヒマシ油　４０
ｇ メタノール　４０ｇ 実施例４の化合物、アビセル、コンスターチ及びステア
リン酸マグネシウムを取り混合研磨後糖衣Ｒ１０１１の
キネで打錠する。得られた錠剤をＴＯ−５、ポリエチレ
ングリコール−６０００、とマシ油及びメタノールから
なるフィルムコーティング剤で被覆を行ない上記組成の
フィルムコーティング錠を製造する。

製剤例３ 実施例５の化合物　２Ｑ 精製ラノリン　５ｇ サラシミツロウ　５０ 色ワセリン　８８ｇ 全　量　１００ｇ サラシミツロウを加温して液状となし、次いで実施例５
の化合物、精製ラノリン及び白色ワセリンを加え、液状
となるまで加温後、固化し始めるまで撹拌して、上記組
成の軟膏剤を得る。

製造例４ 実施例１１の化合物（塩酸塩）　２００ｍｇブドウ糖　
２５０ｍｇ 注射　水　量 全　量　５ｍ１２ 注射用蒸留水に実施例１１の化合物及びブドウ糖を溶解
させた後、５−のアンプルに注入し、窒素置換後、１２
１℃で１５分間加圧滅菌を行なって上記組成の注射剤を
得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ２はハロゲはニトロ
   基をそれぞれ示す。上記基においてＲ４及びＲ５は酸素
   原子もしくは窒素原子を介しもしくは介することなく互
   いに結合してこれらの結合する窒素原子と共に５員又は
   ６員の飽和複素環基を形成する基を示し、該複素環基は
   置換基として低級アルキル基又は水酸基を有していても
   よい。Ｘはハロゲン原子を示す。ｎは０又は１を示す。 〕 で表わされるベンゾヘテロ環ｌ！導体及びその塩。 ■　一般式 Ｃ式中Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ２はハログはニトロ
   基をそれぞれ示す。上記基においてＲ４及びＲ５は酸素
   原子もしくは窒素原子を介しもしくは介することなく互
   いに結合してこれらの結合する窒素原子と共に５員又は
   ６員の飽和複素環基を形成する基を示し、該複素環基は
   置換基として低級アルキル基又は水酸基を有していても
   よい６ｘはハロゲン原子を示す。ｎはＯ又は１を示す。 〕 で表わされるベンゾヘテロ環誘導体及びその塩を含有す
   る抗菌剤。