JPH04995B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なピリド〔１，２，３−de〕
〔１，４〕−ベンゾチアジン誘導体及びその塩に関
する。 本発明誘導体は、一般式 〔式中R¹は低級アルキル基を、R²はハロゲン
原子又は基

【式】を、夫々示す。上記基にお いてR⁴及びR⁵は、酸素原子もしくは窒素原子を
介しもしくは介することなく互いに結合して、こ
れらの結合する窒素原子と共に５員又は６員の飽
和複素環基を形成する基を示し、該複素環基は、
置換基として低級アルキル基、低級アルカノイル
基、水酸基又は低級アルキル基置換アミノ基を有
していてもよい。〕 で表わされる化合物及びその塩である。 本明細書において、低級アルキル基としては例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等
の炭素数１〜６のアルキル基を挙げることがで
き、ハロゲン原子としては例えば塩素原子、弗素
原子、臭素原子等を挙げることができる。また基

【式】で示される置換基を有することのある ５員又は６員の飽和複素環基としては、上記低級
アルキル基、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘ
キサノイル基等の炭素数１〜６のアルカノイル
基、水酸基及びジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ
ブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルア
ミノ、メチルイソプロピルアミノ、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピ
ルアミノ、ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、
ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ基等の炭素数１
〜６のアルキル基の１個もしくは２個を置換基と
して有するアミノ基からなる群から選ばれた基を
置換基として有しもしくは有しない、５員又は６
員の飽和複素環基を例示できる。その代表例とし
ては例えばモルホリノ、１−ピペラジニル、１−
ピペリジニル、１−ピロリジニル等の未置換の飽
和複素環基及び例えば４−エチル−１−ピペラジ
ニル、４−イソプロピル−１−ピペラジニル、４
−ブチル−１−ピペラジニル、４−ヘキシル−１
−ピペラジニル、４−ホルミル−１−ピペラジニ
ル、４−アセチル−１−ピペラジニル、４−プロ
ピオニル−１−ピペラジニル、４−イソブチリル
−１−ピペラジニル、４−ヘキサノイル−１−ピ
ペラジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニ
ル、４−メチル−１−ピペリジニル、４−ヒドロ
キシ−１−ピロリジニル、４−メチル−１−ピロ
リジニル、４−ジメチルアミノ−１−ピペリジニ
ル、４−ジメチルアミノ−１−ピペラジニル、４
−ジエチルアミノ−１−ピペリジニル、８−ヒド
ロキシ−１−ピペリジニル基等の置換基を有する
飽和複素環基を挙げることができる。 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、
広くグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し優れた
抗菌活性を発揮すると共に低毒性でかつ副作用が
弱いという特徴を有しており、人、動物、魚類等
の各種病原細菌に起因する疾病の治療薬として有
用であり、また医療用器具等の外用殺菌剤及び消
毒剤とても有用である。特に本発明の化合物は、
緑膿菌、ブドウ糖非発酵菌、嫌気性菌、結核菌等
に対して顕著な抗菌活性を有している。また本発
明の化合物は、吸収性に優れており、代謝も受け
にくく、尿中排泄率が高いために、特に尿路感染
症の治療薬として有用である。 上記一般式(1)で表わされる化合物は種々の方法
により製造されるが、その好ましい一例を挙げれ
ば例えば下記の方法により製造される。 〔各式においてR¹及びR²は上記に同じ。Ｘは
ハロゲン原子を示す。R³は低級アルキル基を示
す。〕 上記において一般式(2)で表わされる化合物のニ
トロ化反応は、通常のニトロ化剤例えば発煙硝
酸、濃硝酸等を用い、無溶媒もしくは適当な溶媒
中で行なわれる。溶媒としては例えば硝酸、濃硫
酸等を有利に使用できる。ニトロ化剤は一般に原
料化合物に対し少なくとも等モル量、好ましくは
２〜10倍モル量用いられる。反応温度としては通
常室温〜100℃程度、好ましくは50〜60℃付近が
採用され、反応は約１〜６時間で終了する。 一般式(3)で表わされる化合物の二量化反応は、
例えば硫化ナトリウム、水硫化ナトリウム等のア
ルカリ金属硫化物を、原料化合物に対し少なくと
も等モル量、好ましくは約２〜10倍モル量用い、
不活性溶媒中で実施される。該不活性溶媒として
は例えば水、ジメチルスルホキシド（DMSO）、
ジメチルホルムアミド（DMF）、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド、ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類等を好ましく使用できる。反応は通常
室温〜150℃、好ましくは室温〜約100℃の温度下
に約30分〜３時間を要して行なわれる。 一般式(4)で表わされる化合物の還元による一般
式(5)で表わされる化合物の製造は、適当な溶媒及
び還元剤を用いて行なわれる。溶媒としては例え
ば水、酢酸、希塩酸、アンモニア水等を使用でき
る。また還元剤としてはジスルフイド結合をメル
カプト基に還元できる通常のもの、例えば鉄、
錫、亜鉛、塩化錫等の金属乃至金属化合物と塩酸
等の鉱酸との組み合せを有利に使用できる。還元
剤の使用量は特に制限されないが、通常一般式(4)
の化合物に対して少なくとも等モル量、好ましく
は約２〜10倍モル量とされる。該還元反応は一般
に約50〜120℃、好ましくは約70〜90℃の温度下
に約30分〜３時間で完結する。 かくして得られる一般式(5)の化合物と一般式(6)
の化合物との反応は、通常適当な不活性溶媒中、
脱ハロゲン化水素剤の存在下に実施される。不活
性溶媒としては、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン（THF）等のエーテル
類、アセトニトリル等のニトリル類、DMSO、
DMF、ヘキサメチルリン酸トリアミド
（HMPA）、アセトン等を例示することができる。
脱ハロゲン化水素剤としては、例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水
素ナトリウム等の無機炭酸塩、ピリジン、キノリ
ン、トリエチルアミン等の第３級アミン類等を例
示することができる。一般式(5)の化合物に対する
一般式(6)の化合物及び脱ハロゲン化水素剤の使用
量は、適宜に決定されるが、通常一般式(6)の化合
物は少なくとも等モル量、好ましくは約２〜５倍
モル量とされ、また脱ハロゲン化水素剤は、通常
少なくとも等モル量、好ましくは1.5〜５倍モル
量とされる。上記反応は一般に約０〜100℃、好
ましくは室温〜50℃程度の温度条件下に行なわ
れ、約30分〜５時間で反応は完結する。反応終了
後得られる化合物は、特に反応系内により単離す
ることなく、引き続き還元反応に供され、かくし
て一般式(7)で表わされる化合物が誘導される。該
還元反応は、通常の各種方法に従い実施される。
好ましい還元反応方法としては、例えば水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化
アルミニウムリチウム等の還元剤を用いる方法、
ラネーニツケル等の還元触媒を用いる接触還元法
等を採用でき、例えば還元剤を用いる反応は上記
一般式(5)の化合物と一般式(6)の化合物との反応に
用いたと同様の適当な溶媒中、上記還元剤の存在
下に、約０℃〜50℃付近、好ましくは室温付近
で、約１〜６時間を要して行なわれる。還元剤の
使用割合は、通常原料化合物に対して約２〜10倍
モル量、好ましくは２〜５倍モル量程度とされ
る。 かくして得られる化合物(7)の環化反応は従来公
知の各種環化反応に準じて行ない得る。例えば加
熱による方法、オキシ塩化リン、五塩化リン、三
塩化リン、チオニルクロライド、濃硫酸、ポリリ
ン酸（PPA）、ポリリン酸エチルエステル
（PPE）等の酸性物質を用いる環化法等を例示で
きる。加熱による環化法を採用する場合、高沸点
炭化水素類及び高沸点エーテル類例えばテトラリ
ン、ジフエニルエーテル、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル等の溶媒を用い、通常100〜250
℃、好ましくは180〜250℃、の加熱条件を採用で
きる。また酸性物質を用いる酸化法を採用する場
合これを化合物(7)に対して等モル量〜大過剰量、
好ましくは10〜20モル倍量用い、通常100〜180℃
で0.5〜６時間程度反応させればよい。 上記環化反応により得られる化合物(8)の加水分
解反応は、常法に従い、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基性
化合物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香
族スルホン酸等の有機酸等の慣用の触媒の存在下
に行なわれる。該反応は一般には水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、アセトン、
メチルエチルケトン、ジオキサン、エチレングリ
コール、酢酸等の通常の溶媒中で実施される。反
応温度は通常室温〜200℃、好ましくは50〜150℃
である。斯くして一般式(9)の化合物が容易に収得
される。 斯くして得られる一般式(9)の化合物と一般式(10)
の化合物との反応に於て、両者の使用割合として
は特に限定されず広い範囲内で適宜選択すればよ
いが、通常前者に対して後者を等モル量以上、好
ましくは等モル〜５倍モル量用いるのがよい。該
反応は不活性溶媒中にて行なわれる。斯かる溶媒
としては具体的には水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、アミルアル
コール、イソアミルアルコール等のアルコール
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
グライム等のエーテル類、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド、Ｎ−メチルピロリドン（NMP）等
を例示できる。該反応は脱酸剤の存在下に行なつ
てもよい。斯かる脱酸剤としては具体的には炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸水素ナトリウム等の無機炭酸塩類、ピリジ
ン、キノリン、トリエチルアミン等の第３級アミ
ン類等を例示できる。該反応は通常１〜20気圧
（好ましくは１〜10気圧）の圧力下、100〜250℃
（好ましくは140〜200℃）にて行なわれ、一般に
５〜20時間程度で反応は終了する。斯くして一般
式(1)で表わされる本発明の化合物が収得される。 本発明の一般式(1)で表わされる化合物は、医薬
的に許容される酸又は塩基性化合物を作用させる
ことにより容易に塩を形成させることができる。
該酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化
水素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フマ
ール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸
等の有機酸を挙げることができ、また該塩基性化
合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム等を挙げることができる。 斯くして得られる本発明の化合物及びその塩
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。 一般式(1)で表わされる化合物及びその塩は、之
を抗菌剤として用いるに当り、通常製剤的担体と
共に製剤組成物の形態とされる。担体としては使
用形態に応じた薬剤を調製するのに通常使用され
る充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表
面活性剤、滑沢剤等の稀釈剤あるいは賦形剤を例
示できる。 抗菌剤の投与単位形態としては、各種の形態を
治療目的に応じて選択でき、その代表的なものと
して錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）、軟膏剤等を例示できる。錠剤の形態に成形
するに際しては、担体としてこの分野で従来公知
のものを広く使用でき、例えば乳糖，白糖，塩化
ナトリウム，ブドウ糖液，尿素，デンプン，炭酸
カルシウム，カオリン，結晶セルロース，ケイ酸
等の賦形剤、水，エタノール，プロパノール，単
シロツプ，ブドウ糖，デンプン液，ゼラチン溶
液，カルボキシメチルセルロース，セラツク，メ
チルセルロース，リン酸カリウム，ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、乾燥デンプン，アルギン酸
ナトリウム，カンテン末，ラミナリア末，炭酸水
素ナトリウム，炭酸カルシウム，ツウイン，ラウ
リル硫酸ナトリウム，ステアリン酸モノグリセリ
ド，デンプン，乳糖等の崩壊剤、白糖，ステアリ
ン，カカオバター，水素添加油等の崩壊抑制剤、
第四級アンモニウム塩基，ラウリル硫酸ナトリウ
ム等の吸収促進剤、グリセリン，デンプン等の保
湿剤、デンプン，乳糖，カオリン，ベントナイ
ト，コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、
ステアリン酸塩、ホウ酸末、マクロゴール，固体
ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を例示でき
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えばブドウ糖，乳糖，デンプン，カカオ脂，硬化
植物油，カオリン，タルク等の賦形剤、アラビア
ゴム末，トラガント末，ゼラチン，エタノール等
の結合剤、ラミナリア，カンテン等の崩壊剤等を
例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を
施した錠剤例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶
被錠、フイルムコーテイング錠あるいは二重錠、
多層錠とすることができる。坐剤の形態に成形す
るに際しては、担体として従来公知のものを広く
使用でき、例えばポリエチレングリコール，カカ
オ脂，高級アルコール，高級アルコールのエステ
ル類，ゼラチン，半合成グリセライド等を挙げる
ことができる。注射剤として調製される場合には
液剤及び懸濁剤は殺菌され且つ血液と等張である
のが好ましく、これら液剤，乳剤及び懸濁剤の形
態に成形するのに際しては、稀釈剤としてこの分
野に於いて慣用されているものをすべて使用で
き、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビツト、ソルビタンエステ
ル等を挙げることができる。なおこの場合等張性
の溶液を調製するに充分な量の食塩，ブドウ糖あ
るいはグリセリンを抗菌剤中に含有せしめてもよ
く、また通常の溶解補助剤，緩衝剤，無痛化剤，
保存剤等を更に必要に応じて着色剤，保存剤，香
料，風味剤，甘味剤等や他の医薬品を該治療剤中
に含有せしめてもよい。ペースト、クリーム及び
ゲルの形態に成形するに際しては、稀釈剤として
この分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば白色ワセリン、パラフイン、グリセリン、セル
ロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコ
ン、ベントナイト等を例示できる。 抗菌剤中に含有させるべき本発明化合物の量は
特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常
全組成物中１〜70重量％とするのがよい。 また上記抗菌剤は、その使用に際し特に制限は
なく各種形態に応じた方法で投与される。例えば
錠剤，丸剤，液剤，懸濁剤，乳剤，顆粒剤及びカ
プセル剤の場合には経口投与され、注射剤の場合
には単独であるいはブドウ糖，アミノ酸等の通常
の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に
応じて単独で筋肉内，皮内，皮下若しくは腹腔内
投与され、坐剤の場合には直腸内投与され、また
軟膏剤の場合には塗布される。 本発明化合物の抗菌剤としての投与量は使用目
的、症状等により適宜選択され、通常本発明化合
物を１日当り２〜20mg／Kg程度であり、また上記
製剤組成物を３〜４回に分けて投与すればよい。 抗菌試験 下記に示す供試化合物についての種々に菌に対
する抗菌作用を調べるため、寒天稀釈平板法によ
り最少増殖阻止濃度を求めた
〔CHEMOTHERAPY，22，1126〜1128（1974）
参照〕。得られる結果を第１表に示す。尚各種菌
は１×10⁸菌数／ml（O.D.660mμ，0.07〜0.16）及
び１×10⁶菌数／ml（100倍稀釈）に調製した。 （供試菌） Ａ…S.aureus FDA 209P Ｂ…S.pyorgenes IID Ｓ−23 Ｃ…E.coli NIHJ JC−２ Ｄ…K.pneumoniae NCTC 9632 Ｅ…P.rettgeri NIH 96 Ｆ…S.sonnei EW−33 Ｇ…S.typhi NCTC 8393 Ｈ…S.marcescens IFO 12648 Ｉ…P.aeruginosa ATCC 10145 Ｊ… 〃 NCTC
10490 Ｋ… 〃 Ｅ−２ （供試化合物） １…実施例２で得た化合物 ２…実施例３ 〃 ３…実施例４ 〃 ４…実施例６ 〃

【表】 以下本発明化合物を製造するために用いる原料
化合物の製造例を参考例として挙げ、次いで本発
明化合物の製造例を実施例として挙げるが、本発
明はこれらに限定されない。 参考例 １ １，２，３−トリクロロ−４−ニトロベンゼン
の合成 発煙硝酸（ｄ＝1.52）1000mlを水浴上、50℃に
加温し、１，２，３−トリクロロベンゼン500ｇ
を50〜55℃の間で、少量ずつ滴下する（滴下時間
2.5時間）。滴下後、50℃で１時間反応した後反応
液を氷水２中に投入する。淡黄色結晶が析出す
る。結晶を取し、クロロホルム２に溶解し水
洗し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、過し、液を濃縮，乾燥することによ
り１，２，３−トリクロロ−４−ニトロベンゼン
574ｇを得る。mp 55〜56℃ 参考例 ２ ２，2′，３，3′−テトラクロロ−６，6′−ジニ
トロジフエニルジスルフイドの合成 １，２，３−トリクロロ−４−ニトロベンゼン
175ｇをDMSO300mlに溶解し、硫化ナトリウム
210ｇを加え90℃にて１時間加熱反応する。反応
後、反応液を水３中に投入し、濃塩酸にてPH２
とする。クロロホルム２加え、かくはんしたの
ち、不溶物を過する。液を分液ロートに移
し、クロロホルム層を分取する。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し過，濃縮して粗製物として、上
記化合物114ｇを得る。mp 112〜114℃ 参考例 ３ １，２−ジクロロ−５−アミノ−ベンゼンチオ
ールの合成 上記参考例２で得た化合物60ｇを酢酸800mlに
溶解し、還元鉄60ｇを加え、80℃に加温する。次
に濃塩酸50mlを加え、１時間反応する。反応後、
溶媒を減圧留去し、水200mlを加え、10％水酸化
ナトリウムを加えPH7.0とする。クロロホルム1.5
を加えかくはんし、不溶物をセライト過す
る。クロロホルム層を分液し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。続いて過，濃縮することによつ
て、１，２−ジクロロ−５−アミノベンゼンチオ
ール35ｇを得る。mp 52〜55℃ 参考例 ４ ７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−３−メ
チル−4H−ベンゾチアジンの合成 水酸化カリウム６ｇを99.5％エタノール140ml
に溶解させ、次に１，２−ジクロロ−５−アミノ
−ベンゼンチオール14ｇを加え、氷冷する。同温
度でモノクロルアセトン12mlを滴下する。滴下
後、40℃で30分反応後、再び氷冷する。この反応
液に水素化ホウ素ナトリウム６ｇを加え、45℃で
２時間反応する。反応後、室温に戻し、アセトン
10mlを添加し、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを
分解する。反応液を過し、液を濃縮する。続
いて水100ml及びクロロホルム200mlを加えかくは
んする。クロロホルム層を分離し、無水炭酸カリ
ウムで乾燥し、過、クロロホルムを減圧留去
し、シリカゲルカラムクロマトで精製し、上記化
合物6.5ｇを得た。 NMR（CDCl₃）： δppm＝1.16（ｄ，3H，Ｊ＝６Hz，−CH₃） 2.5〜2.9（ｍ，2H，

【式】） 3.3〜3.6（ｍ，1H，

【式】） 3.82（bs，1H，−NH） 6.12（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz） 6.75（ｄ，1H，Ｊ＝９Hz） 実施例 １ ９，10−ジクロロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３
−de〕〔１，４〕ベンゾチアジン−６−カルポ
ン酸合成 ７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−３−メ
チル−4H−ベンゾチアジン３ｇにEMME2.8ｇを
加え、140〜150℃で40分間加熱する。反応後ポリ
リン酸20ｇを加え140〜150℃で20分間反応する。
反応後、反応物を氷水400ml中に投入し、クロロ
ホルム200mlで抽出する。クロロホルム層を分取
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、過，濃縮す
る。残渣に酢酸16mlと濃塩酸４mlを加え、４時間
加熱還流する。反応後水100mlを加えると褐色結
晶が析出する。この結晶を過し、エタノール−
エーテル（１：４）で洗浄すると白色結晶にな
る。DMFで再結晶し、標記化合物２ｇを得る。 mp 300℃以上 元素分析値（C₁₃H₉O₈NSCl₂として） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 47.29 2.75 4.24 実測値 47.15 2.92 4.36 実施例 ２ ９−クロロ−10−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，
４〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸の製造 ９，10−ジクロロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−
de〕〔１，４〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸
２ｇにＮ−メチルピロリドン20ml加え、さらにＮ
−メチルピペラジン3.5mlを添加し、油浴上180℃
で６時間反応する。反応後、溶媒を減圧留去す
る。残渣に酢酸エチルを加え結晶化する。結晶を
取し、100mlの水に懸濁し、希塩酸にてPH３と
する。不溶物を過し、液を10％水酸化ナトリ
ウムでPH7.8とする。クロロホルムで抽出し、抽
出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、過し、
液を濃縮し、粗結晶をDMFで再結晶することに
より９−クロロ−10−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，
４〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸670mgを得
る。白色稜状晶 融点283〜286℃（分解） 元素分析値（C₁₈H₂₀Cl₃O₃Sとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 54.89 5.12 10.67 分析値 54.78 5.31 10.48 実施例 ３ ９−クロロ−10−（１−ピペラジニル）−３−メ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−
ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンゾチ
アジン−６−カルボン酸・１塩酸塩・１水和物
の製造 ９，10−ジクロロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−
de〕〔１，４〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸
４ｇおよび無水ピペラジン5.3ｇをＮ−メチルピ
ロリドン40mlに溶解し、150〜160℃で６時間反応
する。反応後、溶媒を減圧留去する。残渣に酢酸
エチルを加え結晶化する。結晶を取し、400ml
の水に懸濁し、希塩酸にてPH２とし、50℃に加温
する。不溶物を過し、液を減圧濃縮する。残
渣をエタノール−水にて再結晶することにより微
黄色稜状晶の９−クロロ−10−（１−ピペラジニ
ル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベ
ンゾチアジン−６−カルボン酸・１塩酸塩・１水
和物1.3ｇを得る。融点 300℃以上 元素分析値（C₁₇H₁₈ClN₃O₃S・HCl・H₂Oとし
て） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 47.01 4.87 9.67 分析値 46.86 4.98 9.52 実施例 ４ ９−クロロ−10−（４−ホルミル−１−ピペラ
ジニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕
〔１，４〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸の
製造 無水酢酸２mlに90％ギ酸1.5mlを加え、50℃で
15分間かくはん後氷冷する。この中に、９−クロ
ロ−10−（１−ピペラジニル）−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，
２，３−de〕〔１，４〕ベンゾチアジン−６−カ
ルボン酸750mgを加え、水浴上80℃で2.5時間反応
する。反応後室温に戻し、ジエチルエーテル20ml
を加えると沈殿が析出する。沈殿を取し、ジメ
チルホルムアミドで再結晶することにより微黄色
稜状晶の９−クロロ−10−（４−ホルミル−１−
ピペラジニル）−３−メチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕
〔１，４〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸385mg
を得る。融点 300℃以上 元素分析値（C₁₈H₁₈ClN₃O₄Sとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 53.01 4.45 10.30 分析値 52.87 4.52 10.41 実施例 ５ ９−クロロ−10−（４−モルホリニル）−３−メ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−
ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンゾチ
アジン−６−カルボン酸の製造 ９，10−ジクロロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−
de〕〔１，４〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸
３ｇにＮ−メチルピロリドン30mlおよびモルホリ
ン４mlを加え、100ml容器のステンレス製オート
クレーブ中170℃で７時間反応する。反応後、冷
却し、溶媒を減圧留去する。残渣に酢酸エチルを
加え、結晶化させたのち過する。粗結晶をジメ
チルホルムアミドにて３回再結晶を行なうことに
より白色稜状晶である９−クロロ−10−（４−モ
ルホリニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕
〔１，４〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸870mg
を得る。 融点 300℃以上 元素分析値（C₁₇H₁₇ClN₂O₄Sとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 53.61 4.50 7.36 分析値 53.58 4.57 7.48 実施例 ６ ９−クロロ−10−（４−ヒドロキシ−１−ピペ
リジニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕
〔１，４〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸の
製造 ９，10−ジクロロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−
de〕〔１，４〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸
2.5ｇにＮ−メチルピロリドン20mlおよび４−ヒ
ドロキシピペリジン3.8ｇを加え、油浴上170℃で
10時間反応する。反応後、溶媒を減圧留去し、残
渣に酢酸エチルを加え結晶化する。結晶を取
し、ジメチルホルムアミドで３回再結晶すること
により白色稜状晶である９−クロロ−10−（４−
ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−３−メチル−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド
〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンゾチアジン−
６−カルボン酸347mgを得る。 融点 281〜
285℃（分解） 元素分析値（C₁₈H₁₉ClN₂O₄Sとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 54.75 4.85 7.09 分析値 54.58 4.97 7.21 以下本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。 製剤例 １ ９−クロロ−10−（１−ピペラジニル）−３−メ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−
ピリド〔１，２，３−de〕〔１，４〕ベンゾチ
アジン−６−カルボン酸・１塩酸塩・１水和物
200mg ブドウ糖 250mg注射用蒸留水 適 量 全 量 ５ml 注射用蒸留水に本発明の化合物及びブドウ糖を
溶解させた後５mlのアンプルに注入し、窒素置換
後121℃で15分間加圧減菌を行なつて上記組成の
注射剤を得る。 製剤例 ２ ９−クロロ−10−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，
４〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸 100ｇ アビセル（商標名，旭化成(株)製） 40ｇ コンスターチ 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ TC−５（商標名 信越化学工業(株)製、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース） 10ｇ マクロゴール−6000 ３ｇ ヒマシ油 40ｇメタノール 40ｇ 本発明化合物、アビセル、コンスターチ及びス
テアリン酸マグネシウムを取り混合研摩後糖衣^R
10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をTC−５、
ポリエチレングリコール−6000、ヒマシ油及びメ
タノールからなるフイルムコーテイング剤で被覆
を行ない上記組成のフイルムコーテイング錠を製
造する。 製剤例 ３ ９−クロロ−10−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−7H−ピリド〔１，２，３−de〕〔１，
４〕ベンゾチアジン−６−カルボン酸 ２ｇ 精製ラノリン ５ｇ サラシミツロウ ５ｇ白色ワセリン 88ｇ 全 量 100ｇ サラシミツロウを加温して液状とし、次いで本
発明化合物、精製ラノリン及び白色ワセリンを加
え液状となるまで加温後、固化し始めるまで撹拌
して、上記組成の軟膏剤を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中R¹は低級アルキル基を、R²はハロゲン
   原子又は基【式】を夫々示す。上記基におい てR⁴及びR⁵は、酸素原子もしくは窒素原子を介
   しもしくは介することなく互いに結合して、これ
   らの結合する窒素原子と共に５員又は６員の飽和
   複素環基を形成する基を示し、該複素環基は、置
   換基として低級アルキル基、低級アルカノイル
   基、水酸基又は低級アルキル基置換アミノ基を有
   していてもよい。］ で表わされるピリド［１，２，３−de］［１，
   ４］−ベンゾチアジン誘導体及びその塩。