JPS60161996A

JPS60161996A - ケノデオキシコ−ル酸またはウルソデオキシコ−ル酸誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する医薬

Info

Publication number: JPS60161996A
Application number: JP1524484A
Authority: JP
Inventors: Masaharu Ito; 正春伊藤; Isao Yamatsu; 功山津; Masao Nezu; 根津　征夫; Tadashi Tateyama; 立山　正; Hiroshi Yoshino; 博吉野; Shoji Kajiwara; 彰治梶原
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1984-02-01
Filing date: 1984-02-01
Publication date: 1985-08-23

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、医薬品として優れた作用を有する新規なケノ
デオキシコール酸またはウルソデオキシコール酸誘導体
に関する。

更に詳しくは次の一般式ハ式−ＮＨＣＨ−ＣＯＯＨＣ式中Ｙ　ハ式（（Ｂ２）ｎ
−Ｃ：ＯＯＨ（式中ｎは１または２の整数を示す）で示
される基。

式−０Ｈ−ＣＨ，−Ｃ００Ｈで示される基９式−ＣＨ２
０ＨでＨ示される基、または式−ＣＨ−ＣＨ，で示される基をＨ示す。〕で表わされる基を示す。）で表わされるケノデ
オキシコール酸またはウルソデオキシコール酸誘導体お
よびその薬理的に許容できる塩；およびその製造方法；
ならびにそれを含有する胆石溶解剤ｌこ関する。

胆石症の内科療法の一つとして、胆石溶解剤が用いられ
ている。代表的なものとして、下記の構造を有するケノ
デオキシコール酸（ＣＤＯＡ）と、その立体異性体である下記の構造を有
するウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）がある。

しかしながら、　ＣＤＣＡ、　ＵＤＣＡの両者とも、外
殻石灰化した胆石の溶解は期待できないという欠点があ
り、限られた症例のみに適用されているのが現状である
。

そこで、外殻石灰化したコレステロール系胆石にも適用
しつる胆石溶解剤について、長年にわたって鋭意研究を
重ねた結果、意外にも前述の化合物が効果があることを
見い出し２本発明を完成した。

したがって２本発明の目的は、胆石溶解剤として有効な
新規な化合物を提供するにある。

更に本発明の目的は、胆石溶解剤として有効な新規な化
合物の製造方法を提供することにある。

更に本発明の目的は、新規な胆石溶解剤を提供するにあ
る。

本発明において、目的物質の構造式としては次で示した
が、前述したケノデオキシコール酸およびウルソデオキ
シコール酸の誘導体いずれをも含むものである。

本発明において、薬理的に許容できる塩とは。

例えばＮａ塩、に塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩などをいう。

本発明化合物の製造方法は２種々の方法により製造でき
るが１代表的な方法を示せば次のとおりである。

製造方法一般式で表わされるケノデオキシコール酸若しくはウルソデオ
キシコール酸またはその反応性酸誘導体に一般式ＲＨ（
式中Ｒは前記の意味を有する）（Ｉ［ｌを反応せしめ、
常法により目的物質（Ｉ［）を得る。

（ＩＩ）の反応性誘導体とは２例えば（ＩＤのハロゲン
化物、無水物、混合酸無水物などをあげることができる
が２通常はハロゲン化物が用いられる。

本反応において、必要によりＮ、　Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミド、　Ｎ、　Ｎ’−ジエチルカルボジ
イミド、リン酸トリアルキルエステル。

ポリリン酸エチルエステル、トシルクロライドなどの脱
水剤の存在下で反応をおこなうことにより反応を円滑に
おこなうことが可能である。また（川のハロゲン化物を
用いる場合反応により生ずるハロゲン化水素を補集して
反応を促進させるために塩基類を添加してもよい。塩基
類としては１例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基類、
ピリジン、トリエチルアミン等の第三級アミン類カ使用
される。

反応は９通常例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメチルスルホキシド、低級アルコールまたはこれら２
種以上の溶媒の混合物が用いられる。

次に９本発明化合物の効果を詳細に説明するため、実験
例を掲げる。

実験例（１）実験方法胆汁酸・リン脂質溶液、および人工胆汁モデル２ｒｒＬ
ｌをそれぞれ有栓試験管にとり、これにＣａＣＯ３を過
剰加え、３７°Ｃ２１８時間インキュベートし、その後
遠沈して上澄壱分離した上、上澄のＣａＣ０，溶解濃度
をＣａｌｃｉｕｍ　Ｃ−ｔｅｓｔ　（和光純薬製）を使
用し。

０ＣＰＣ法で比色定量した。

なあ、胆汁酸としては２次のものを選んだ。

■　グリコケノデオキシコール酸（ＧＣＤＣＡ）■　グ
リコウルソデオキシコール酸（ＧＵＤＣＡ）■　グリコ
コール酸（ＧＣＡ） ■　タウロケノデオキシコール酸（ＴＣＤＣＡ）■　タ
ウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）■　タウロ
コール酸（ＴＣＡ） ■　Ｎ−ヶノデオキシコリルーＬ−アスパラギン酸 ■　Ｎ−ウルツデオキシコリルーし−アスパラギン酸 ■　Ｎ−ヶノデオキシコリルーＬ−グルタミン酸［相］
　Ｎ−ウルツデオキシコリルート−グルタミン酸 ■　Ｎ−ケノデオキシコリルーし一セリン＠　Ｎ−ウル
ツデオキシコリルーし一セリン［相］　Ｎ−ケンデオキ
シコリルーＮ−カルボキシメチルグリシン ■　Ｎ−ウルツデオキシコリルーＮ−カルボキシメチル
グリシン（上記のうち■〜■は本発明化合物である）またリン脂
質としては、Ｌ−α−レシチン（Ｌ−α−ホスファチジ
ルコリン）を使用した。

胆汁酸・リン脂質溶液は、上記の胆汁酸１６ｍＭ。

Ｌ−〇−レシチン８ｍＭとなるように０．０１Ｍリン酸
緩衝液（ｐＨ７，４および８．３）に溶解して作成した
。

また２人工胆汁モデルシステムは、胆汁酸１６ｍＭ。

α−レシチン８　ｍＭ、コレステロール４ｍＭにナルヨ
うに０．０１　Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，４および８．
３）に溶解して作製した。

（２）実験結果結果を表１に示す。表１の数値の単位はＴｎｇ／ｄＬで
ある。

（３）考察表１から次のことがいえる。

胆汁酸・リン脂質溶液および人工胆汁におけるＣａＣＯ
５溶解様相はほぼ類似の傾向であり、またｐＨ７，４で
の結果は、ｐＨ８，３のそれよりも若干優る傾向にある
。また、生体に存在する胆汁酸の場合、ＣａＣＯ３溶解
濃度は胆汁酸の種類により著しく異なり、■のＧＣＤＣ
Ａで最も高（（１１，５〜１３．７ｍｇ／ｄＤ、次いで
ＯＣＡ　（２，６〜８．１　ｍｙ　／　ｄＬ　）であっ
た。これに対し。

■〜■のタウリン抱合型はいずれも溶解濃度は低値であ
った。

一方１本発明化合物である■〜０の場合は、いずれもＣ
ａＣ０，溶解濃度は著しく増大し、生体の胆汁酸のうち
で最も高い値を示したＧＣＤＣＡの２倍以上であった。

特に、金属キレート剤の一種であるイミノ酢酸を胆汁酸
と結合させた［相］および■は、ＣａＣ０，溶解能が極
めて増大し、ＧＣＤＣＡの約３倍に達した。アミノ酸の
中で最も高い値を示したのは、■および［相］のグルタ
ミン酸抱台型でｂだ。

上記の実験結果から９本発明化合物は、胆汁中のＣａＣ
０，の溶解を著しく高めることが明らかとなった。従来
のケノデオキシコール酸またはウルソデオキシコール酸
では、外殻石灰化した胆石の溶解はできなく、限られた
症例（コレステロール胆石症のうち２０９６）にのみ適
用されていたが。

上述の如（２本発明化合物は外殻石灰化したコレステロ
ール系胆石にも適用しつる胆石溶解剤であり、この意味
で本発明は極めて価値の高いものである。

本発明化合物を胆石溶解剤として患者に投与する際は、
経口投与若しくは非経口投与（筋肉内。

皮下、静脈内、生薬等）により投与されるが２通常は経
口投与される。投与量は年令、症状により異なるが通常
成人１日あたり約２０〜１，０００Ｔｎｇ、好ましくは
約５０〜６００．９であり、更に好ましくは約１００〜
３００■である。

本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野
における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤
、注射剤：２坐薬等の剤型とする。

すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は生薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤。

滑沢剤２着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法によ
り錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。

賦形薬としては２例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビ・ノド、結晶セルロースなどが、結冶
剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニー
ルエーテル、エチルセルローん　メチルセルロース、ア
ラビアコ′ム、トラガント、ゼラチン、シェラツク、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスタ
ーチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤としては例
えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、
炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシ
ウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては例
えば、ステアリン酸アグネシウム、タルク、ポリエチレ
ングリコール、シリカ。

硬化植物油等が２着色剤としては医薬品に添加すること
が許可されているものが、矯味矯臭剤としては。

ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ノ１ツカ油、電脳。

桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣
、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングする
ことはもちろんさしつかえない。

注射剤を調製する場合には、生薬に必要によりｐＨ調整
剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法によ
り皮下、筋肉内、静脈内用注射剤となる。

また本発明化合物は、極めて毒性の低い化合物であり、
疾患の性質上、長期連用する場合でも極めて安全な薬剤
である。

次に本発明を更に具体的に詳述するため、実施例を掲げ
るが９本発明がそれのみに限定されないことはいうまで
もない。

実施例１ウルソデオキシコール酸９．０ｇをテトラヒドロフラン
２５　ｍｌに溶解し、これにトリエチルアミン３．２ｍ
ｊを加え撹拌下クロル炭酸エチル２．２　ｍｌを滴下し
。

その後３０分撹拌した。これにイミノニ酢酸３．８ｇを
水２．０ｒｎＬ、メタノール４０ｍｊ、）リエチルアミ
ン３．８　ｒｎＬの混合液に溶解させたものを加えて室
温で１時間撹拌した。その後に塩酸７ｍｌを加え、テト
ラヒドロフラン、メタノールを留去し残、を５％水酸化
ナトリウム水溶液に溶かして酢酸エチルで２回洗浄し、
水層に塩酸を加え酸性にした後酢酸エチルで抽出、水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒留去して得た反応混
合物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製、乾固
して粉末状の標題化合物５．０Ｑ（収率４．３％）を得
た。

・元素分析値；　Ｃ２８Ｈ４ｌ１０７　ＮとしてＨＮ理論値（ト）　６６．２４　８．９４　２．７６実測値
（至）　６６．２０　９．０２　２．７０・ＮＭＲ；　
（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）０．６２　（３Ｈ，Ｓ）０．８４　’（３Ｈ，Ｓ）０．８５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７）０．９〜２．０　（２４Ｈ，ｍ）２．０〜．２．２　（２Ｈ，ｍ）３．０〜３．３　（２Ｈ，ｍ）３．４〜３．６　（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）３．９４．　（２Ｈ，Ｓ’）４．１４．　（２Ｈ，５）１０．５〜１１．５　（２Ｈ，ｂｒ）実施例２ケノデオキシコール酸９．０９を出発物質として実施例
１と同様の反応処理して、粉末状の標題化合物５．２９
（収率４４９６）を得た。

・元素分析値；　Ｃ２ｓ　Ｈ４５：０７　ＮとしてＨＮ理論値＠　６６．２４　８．９４　２．７６実測値５１
Ａ６５．９９　９．００　２．７０・ＮＭＲ；　（ａ、
−ｐＭ３０．δ）０．６０　（３Ｈ，Ｓ）０．８４　（３Ｈ，ｓ）ｏ、ａｓ　（ａＨ，ｄ、Ｊ＝７）０．９〜２．０　（２４Ｈ，ｍ）２．０〜２．２　（２Ｈ，ｍ）ｓ、ｏ　〜３．２　（２Ｌ　ｍ）３．６０　（２Ｈ，ｂｒ）３．９２　（２Ｈ，ｓ）４．１４　（２Ｈ，５）１０．５〜１１．５　（２Ｈ、ｂｒ）」ウルソデオキシコール酸９．０ｇとＬ−アスパラギン酸
３．８ｇを用い、実施例１と同様の反応処理して粉末状
の標題化合物５．５９（収率４’１９６’）を得た。

・元素分析値；　０２＆　Ｈ４＊　Ｏ？　ＮとしてＨＮ理論値（至）　６６．２４　８．９４　２．７６実測値
（イ）　６６．２０　８．９０　２．７１・ＮＭＲｓ　
（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）０．６１　（３Ｈ，Ｓ）０．８７　（３Ｈ，Ｓ）０．８８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７）０．９〜２．２　（２６Ｈ，ｍ）２．５〜２．７　（２Ｈ，ｍ）３．１〜３．５　（２Ｈ，ｍ）３．６０　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ、ｓ）３．９〜４．１　（ＩＨ，ｍ）４．４８　（ｉＨ，ｔ、ｄＪ＝８．８）ｓ、ｏａ　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８）１１．０〜１２．０　（２Ｈ、ｂｒ）実施例４Ｎ−ヶノデオキシコーリルーＬ−アスパラギン酸ケノデ
オキシコール酸９．０ｇとＬ−アスパラギン酸３．８ｇ
を用い実施例１と同様の反応処理して、粉末状の標題化
合物５．５９　（収率４７％）を得た。

・元素分析値；　Ｃｖ＊　Ｈ４５０７ＮとしてＣＨＮ理論値（ト）　６６．２４　Ｂ、９４　２．７６実測値
（へ）　６６．２２　８．９９　２．６５−　ＮＭＲ；
　（ｄ、　−ＤＭＳＯ，ａ　）０．６０　（３Ｈ，ｓ）０．８４　（３Ｈ，Ｓ）０．８５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７）０．８〜２．１　（２６Ｈ，ｍ）２．５〜２．７　（２Ｈ，ｍ）ａ、ｏ　〜ｓ、５　（２Ｈ，ｍ）３．６０　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ、ｓ）４．０４　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ、ｓ）４．４６　（ＩＨ，ｔ、ｄＪ＝＝８．　８）８．０４　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８）１１．０〜１２．０　（２Ｈ，ｂｒ）実施例５Ｎ−ウルツデオキシコーリルート−グルタミンウルソデ
オキシコール酸９．０ｇとＬ−グルタミン酸４．１ｇを
用い実施例１と同様の反応処理して粉末状の標題化合物
ｔｓ、７（収率４ｏ％）を得た。

・元素分析値；　”？ｌｌ　Ｈ４７０７ＮとしてＣＨＮ理論値（ト）　６６．７６　９．０８　２．６９実測値
％　６６．６３　９．１４　２．６０・ＮＭＲ；　（ｄ
６−ＤＭＳＯ，δ）０．６０　（３Ｈ，ｓ）０．８５　（３）（、ｓ）０．８７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７）０．８〜２．０　（２８Ｈ，ｍ）２．１〜２．３　（２Ｈ，ｍ）３．１〜３．５　（３Ｈ，ｍ）ａ、９〜４．３　（２Ｈ，ｍ）７．９２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８）１１．０〜１２．０　（２Ｈ、ｂｒ）ケノデオキシコール酸９．ＯｆとＬ−グルタミン酸４．
１ｇを用い実施例１と同様の反応処理して粉末状の標題
化合物５．ｏ、、（収率４２９り）を得た。

・元素分析値ｐ　Ｃ１゜Ｈ＋ｔＯｑＮとしてＣＨＮ理論値（ト）　６６゜７６　９．０８　２．６９実測値
（ト）　６６．５９　９．１６　２．５５・ＮＭＲ；　
（ｄ、−ＤＭＳＯ，δ）ｏ、ｓｏ　（３Ｈ，ｓ）０．８４　（３Ｈ，Ｓ）０．８８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７）ｏ、ｓ　〜２．０　（２８Ｈ，ｍ）２．０〜２．３　（２Ｈ，ｍ）ａ、ｏ　〜３．４　（２Ｈ，ｍ）３．６０　（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）４．０〜４．３　（Ｉ　Ｈ，ｍ）７．９５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８）１１．０〜１２．０　（２Ｈ、ｂｒ）実施例７Ｎ−ウルソデキシコーリルーし一セリンウルソデオキシ
コール酸９．０ｇとＬ−セリン３．０　。

を用り実施例１と同様の反応処理を行い粉末状の標題化
合物５．４ｇ（収率４９％）を得た。

・元素分析値；　Ｃ２ｔ　Ｈ４！Ｉ　Ｏａ　ＮとしてＣ
ＨＮ理論値（至）　６７．６１　９．４６　２．９２実測値
（ト）　６７．４７　９．６１　２．８８・ＮＭＲ；　
（ｄ、　−ＤＭＳＯ，δ）０．６０　（３Ｈ，Ｓ）０．８４　（３Ｈ，Ｓ）０．８６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７）０．８〜２．３　（２６Ｈ，ｍ）３．１．〜３．６　（５Ｈ，ｍ）３．６〜３．８　（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）４．２０　、（ＩＨ，ｍ）７．９４　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ、ｄ、Ｊ　＝　８　）１０．
５〜１１．０　（ＩＨ，ｂｒ）ケノデオキシコール酸９．０ｇとＬ−セリン３．０ｇを
用い実施例１と同様の反応処理を行い粉末状の標題化合
物ｓ、ｓ、７（収率５０％）を得た。

・元素分析値；　Ｃ２７Ｈ，ｉ、０７ＮとしてＨＮ理論値（ト）　６７．６１　９．４６　２．９２実測値
（至）　６７．５５　９．４８　２．９１−ＮＭＲ；　
（ｄ、−ＤＭＳＯ，δ）０．６０　（３Ｈ，Ｓ）０．８５　（３Ｈ，Ｓ）０．８７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７）０．８〜２．３　（２６Ｈ，ｍ）ａ、ｏ　〜３．４　（’４Ｈ，ｍ）３．４〜３．８　（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）４．０４　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ、ｓ）４．２０　（Ｉ　Ｈ，ｍ）７．９４　（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、Ｊ＝８）１０．５〜１１
．０　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ）手続補正書（方式）％式％（１、事件の表示昭和５９年特許願第１５２４４号２、発明の名称ケノデオキシコール酸またはウルソデオキシコール酸誘
導体およびその製造法ならびにそれを含有する医薬３、補正をする者事件との関係　特許出願人住　所　東京都文京区小石川４丁目６番１０号４、補正
命令の日付昭和５９年４月４日（発送日：昭和５９年４月２４日）５、補正の対象（１）明細書６、補正の内容明細書の浄書（内容に変更なし）を別紙の如く添付する
。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次の一般式 −ＣＯＯＨ（式中ｎは１または２の整数を示す）で示さ
れる基２式−ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ０ＯＨで示される基。響 ♂Ｈで示される基を示す。〕で表わされる基を示す。）で表
わされるケノデオキシコール酸またはウルソデオキシコ
ール酸誘導体およびその薬理的に許容できる塩。
（２）一般式で表わされるケノデオキシコール酸若しくはウルソデオ
キシコール酸またはその反応性酸誘導体に、一般式ＲＨたは式−ＮＨＣＨ−ＣＯＯＨ［：式中Ｙは式−（ＣＨ２
）　ｎ−Ｃ０ＯＨ（式中ｎは１または２の整数を示す）
で示される基２式−ＯＨＣｊＨ，−ＣＯＯＨテ示すｔＬ
　６　基。Ｈで示される基を示す。〕で示される基を示す。）で表わ
される化合物と反応せしめることを特徴とするで表わされるケノデオキシコール酸またはウルソデオキ
シコール酸誘導体の製造方法。
（３）一般式％式％たは式−ＮＨＣＨ−ＣＯＯＨ［式中Ｙは式−（ＣＨ２）
ｎ−Ｃ０ＯＨ（式中ｎは１または２の整数を示す）で示
される基９式−０Ｈ−ＯＨ２−ＣＯＯＨで示される基。Ｈで示される基を示す。〕で表わされる基を示す。）で表
わされるケノデオキシコール酸またはウルソデオキシコ
ール酸誘導体を有効成分とする胆石溶解剤。