JPS60163883A

JPS60163883A - 新規ウラシル誘導体

Info

Publication number: JPS60163883A
Application number: JP59018227A
Authority: JP
Inventors: Masashi Okada; 正志岡田; Keijiro Samejima; 啓二郎鮫島; Masako Kawase; 雅子川瀬
Original assignee: TOKYO SEIKAGAKU KENKYUKAI
Current assignee: TOKYO SEIKAGAKU KENKYUKAI
Priority date: 1984-02-06
Filing date: 1984-02-06
Publication date: 1985-08-26

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（式中、Ｘはハロケン原子、Ｒは水酸基または水素原子
を示す。）で表される新規ウラシル誘導体に関する。

従来より生物界に広く分布しているポリアミンは種々の
生体反応調節に関与し、一方では培養細胞に対し毒性を
示すことが報告されてきた。最近、その毒性発現機構と
してアミンオキシダーゼによるポリアミンの代謝産物（
３−置換プロパナール体）が重要な役割を演しているこ
とが明らかにされ、さらに３−置換プロパナール体から
遊離するアクロレインが作用の本体であるともいわれて
いる。そこで本発明者らは、アミンオキシダーゼにより
３−プロパナール体を産生じ、さらにアクロレインを遊
離するような化合物について研究を重ねた末、一般に芳
香族３−置換プロパナールからはアクロレインが遊離し
易く、同時に芳香族の母核が生成することを発見し、母
核としてウラシル誘導体をもつ本発明化合物一般式（１
）の合成に成功した。

本発明化合物中一般式四′）は溶液中では一般式（ＩＩ
）に示す構造にもなる。

（式中、Ｘは前記と同一の意味を示す。）例えばメタノ
ール中では（１’）、ジメチルスルホキサイド中では（
ＩＩ）として存在し、ｐＨ７，２４℃の水溶液中では（
１勺と（ｎ）が約４：１の比率で存在する。

一般式（１）は酸性では安定であるが中性、塩基性では
経時的に抗腫瘍性を有するウラシル誘導体とアクロレイ
ンに解離するため、従来のマスクド化合物とは異なった
抗腫瘍効果が期待される。

本発明化合物は、下式に示すようにそれぞれＴＭＳ化し
たウラシル誘導体とブロモプロパツールとを反応させ、
次いで反応物を加水分解し、得られたＮ１−ヒドロキシ
プロピル−ウラシル誘導体を、一般式（■′）の場合は
適当な酸化剤で酸化することにより得ることができる。

また、一般式（１）（式中、Ｘは前記と同一の意味を示す。）得ることがで
きる。ここで用いられる酸化剤とは、例えばピリジニウ
ムクロルクロメート、ｔｅｒｔ−ブチルクロメートなど
である。

（式中、Ｘは前記と同一の意味を示す。）また、一般式
（Ｉ′）はＴＭＳ化したウラシル誘導体とブロモプロピ
ルフタルイミドとを反応させて得られるＮ１−アミノプ
ロピル−ウラシル誘導体をアミンオキシダーセによる酵
素反応で得ることができる。

実施例　１２．３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−７−フルオロ−４
Ｈ，８Ｈ−ピリミド　［２，１−ｂ］　−［１，３］−
オキサジン−８−オン（サイクリック　５−ＦＵ−プロ
パナール）の合成（ａ）　Ｎ１−ヒドロキシプロピル−５−フルオロウラ
シル（５−ＦＵ−ＰｒＯＨ）の合成５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）　１．３ｇ　（１０
ｍｍｏ　Ｒ）にヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）４
．５ｍｊ！　（２２ｍｍｏ６）とトリメチルクロルシラ
ン（７ＭＣ３）０．４５　ｍＡを加えて１４０℃、４時
間反応させ、５−Ｆ　ＵをＴＭＳ化する。一方、ブロモ
プロパツール２．２６ｍ１　（２５ｍｍｏＡ）をビス（
トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）　７．４２
　ｍｌ　（３０ｍｍｏｎ）と７ＭＣ３Ｏ，１ｍｌでＴＭ
Ｓ化する。乾燥アセトニトリル２０ｍ／を溶媒としてＴ
ＭＳ化した両者を混合し、アルゴン置換して封管中１２
５℃、３日間反応さゼる。

メタノールを加えてＴＭＳ基を氷解後、溶媒を留去する
。残留物をクロロホルム／水で振とうし、水層を集める
。水層をＤｏｉ＋ｅｘ　５０ＷＸ８　（ダウケミカル社
製）にかけ、ＵＶ吸収のある分画を水で溶出する。その
分画をさらに５ｅｐｈａｄｅｘＬＩｌ−２０（ファルマ
シア社製）にかけ、クロロホルム：メタノール：ギ酸（
＝１１１０．２）で溶出し分離精製して、９５％エタノ
ールより再結晶する。（収率４４％）Ｒｆ：０．４９（酢酸エチル：ギ酸−９９：１）融点：
１４８〜１４９℃ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　〜１．８２ｆｍｌ、３
．５３（１１，３，７８ｆｔｌ、４．３〜４．４　（ｂ
ｒｏａｄ　）　。

７、６６　（ｄ）元素分析値：　Ｃ７Ｈ，０３Ｎ２Ｆ　（分子量１８８．
１５８）としてＣＨＮ理論値（％）４４．６Ｂ　４．８２　１４．８９実測値
（％）　４４．７４　４，８０　１４．７９λｍａｘ：
２７２〜２７４　ｎｍ　（ε−９０１１＞（ｂ）２．３
−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−７−フルオロ−４Ｈ，８
Ｈ−ピリミド［２，１−ｂ］　−［１゜３コ−オキサジ
ン−８−オン（サイクリック　５−ＦＵ−プロパナール
）の合成５−ＦＵ−ＰｒＯＨ１Ｂ８．１１１１ｇ　（ｌ　ｍｍｏ
ｎ）をアセトニトリル２０ｍ７！に溶かす。ここにピリ
ジニウムクロルクロメート４３１．１■（２ｍｍｏｆり
を加えて、７０℃で４時間反応する。ｃｅｌ　１ｔｅ−
ｂｅｄを通した後、溶媒を留去し、分取用薄層クロマト
グラフィー（シリカゲルＦ２，４　（メルク社製）、２
０Ｘ２０ｃｍ、２ｍ、酢酸エチル：ギ酸−９９：１．Ｘ
３回）によって目的物を分離する。シリカゲルからの溶
出には、酢酸エチルを用い、酢酸エチルより再結晶する
。（収率４８％）Ｒｆ：０．４０＜酢酸エチル：ギ酸−
９９：１）融点；１４０〜１４１℃ ＮＭＲ：δ（ＣＤＪＯＤ＞　＝１．９２４ｑｌ、３．７
　ＥＮｔｌ。

４、５７　（ｔｌ、７．６８　ｆｄｌ δ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　＝２．８２（ｔＬ　３．８６（
ｔｌ、７．９８　（ｄｉ、９．６　ｆｓｌδ（Ｄ２０）
　−１，９９（ｑｌ、３．０２　ｆｔｌ。

３．８６（１１，４，０４（１１，５，Ｉ　Ｈｔｌ、７
．８５（ｄ）、７．９１　ｆｄ）、９．６９　ｆｉ１元
素分析値：　ＣｑＨ９ＯＪＮ、Ｆ　（分子量１８６．１
３６）としてＣＨＮ理論値（％）　４５．１７　３．７９　１５．０５実測
値（％）４５．０３　３．７２　１４．７８λｍａｘ：
２７３ｎｍ（ε−８９８９）実施例　２２．３−ジヒドロ−７−フルオロ−４Ｈ，８Ｈ−ピリミ
ド［２，１−ｂコ−［１，３］　−オキサジン−８−オ
ン（シクロプロピル−５−ＦＵ）の合成実施例１　（ａ
）より得られた５−ＦＵ−ＰｒＯＨ０゜１１、７ｍｇ　（１６２ｍｍｏｌ　）とトリフｓ−二）
Ｌｒホスフィン４４５．９ｍｇ　（１，６１２ｍｍｏ７
りをピリジン５ｍ７！（６２ｍｍｏｆｆ）中室温で３０
分攪拌する。冷却下アブジカルボン酸ジエチルエステル
０．２６　ｍ７！（１，６１２ｍｍｏ　Ｉりを滴下し、
そのまま１０分間攪拌する。室温で一晩攪拌後、生した
沈鍛を遠沈によって分取する。

沈毅をピリジン０．１ｍｎとエーテル０．２ｍ＃の混液
で洗浄し、メタノールより再結晶する。（収率２２％）
Ｒｆ：０．３Ｂ（メタノール）融点：２４４〜２４８　ｃＮＭＲ：δ　（ＣＤ３０　Ｄ）　−２，２７（ｑｕｉｎ
ｔｅｔ　）　。

４．０５（ｔｌ、４．５２ｉｏ、７．７６（ｄ１元素分
析値：　Ｃ７Ｈ，、Ｏ□Ｎ２Ｆ　（分子量１７０．１３
６）としてＣＨＮ理論値（％）　４９．４１　４．１５　１６．４６実測
値（％）　４９．３９　４．２５　１６．２７λｍａｘ
：２５６ｎｍ（ε−７７６２）２３１　ｎｍ　（ε−９
１１０）実施例　３（ａ）Ｎ’−アミノプロピル−５−フルオロウラシル（
５Ｆ　Ｕ　Ｐ　ｒ　Ｎ　ｔｌｚ）の合成５−ＦＵｌ、３
　ｇ　（１０ｍｍｏ７りを実施例１　（ａ）と同様にＴ
ＭＳ化する。過剰のＨＭＤＳ、７ＭＣ３を留去した後、
乾燥アセトニトリルを溶媒としてブロモプロピルフタル
イミド２．６８　ｇ　（１０ｍｍｏβ）を加え、アルゴ
ン置換して封管中１２５℃、３日間反応させる。

メタノールを加えて７ＭＳ基を水解し、溶媒を留去する
。反応主生成物をクロロホルム抽出し、溶媒留去によっ
て生しる結晶をジオキサンで再結晶する。ここで得られ
た結晶は５−ＦＵ−プロピルフタルイミドである。Ｒｆ
＝０．２６（クロロホルム：エタノール−１９：１）（
収率７０％）これに塩酸：酢酸（ｌ：１．）混液を加え
、１００℃、４日間水解する。溶媒留去した後、水を加
えて再溶解してＤｏｗｅｘ　５０ＷＸ　８にかける。

目的物を２Ｎ塩酸で溶出し、９５％エタノールから再結
晶する。（収率７０％）Ｒｆ　：　０．４３　（ｎ−ブタノール：酢酸：Ｈ２Ｏ
−３：　２　：　２）融点：２３４〜２３６℃ ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　−１，８９（ｍ）、２
．７９ｆｔＬ　３．７０　＋１１．８．１６　＋ｄｉ、
８．６〜９．３（ｂｒｏａｄ　）元素分析値ｉ　ＣｔＨ，，０ユＮ、ＦＣＡ’（分子量２
２３．６３）としてＣＨＮ理論値（％）　３７．６０　４．９６　１８．７９実測
値（％）３７．７０　４．９５　１Ｂ、７０λｍａｘ：
２６９〜２７１　ｎｍ　（ε−５７０３＞（ｂ）酵素反
応による５−ＦＵ−ＰｒＮＨ，からサイクリック５−Ｆ
Ｕ−プロパナールおよび５−ＦＵの遊離５−　Ｆ　Ｕ　
−Ｐ　ｒ　Ｎ　Ｈ，を０．２　Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７
，０）中アミンオキシダーゼと反応させると、１時間後
にはサイクリック　５−ＦＵ−プロパナールが生成し、
３時間後には５−ＦＵも遊離することが薄層クロマトグ
ラフィー（シリカゲルＦ２ｑ＋（メルり社製）、クロロ
ホルム：エタノール−９：１）で確認された。

Ｒｆ　：５−ＦＵ−ＮＨ２＝０５−　Ｆ　ｔＪ　＝　０．２３ザイクリソク５−ＦＵ−プロパナール−０，３５サイク
リツク　５−Ｆ　Ｕ−プロパナールは実施例１で合成し
たものと同一であることが確認された。

出願人　財団法人　東京生化学研究会

Claims

【特許請求の範囲】一般式（式中、Ｘはハロケン原子、Ｒは水酸基または水素原子
を示す。）で表される新規ウラシル誘導体。