JPS60163900A - 人インシユリンの製造法 - Google Patents
人インシユリンの製造法Info
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- JPS60163900A JPS60163900A JP59018154A JP1815484A JPS60163900A JP S60163900 A JPS60163900 A JP S60163900A JP 59018154 A JP59018154 A JP 59018154A JP 1815484 A JP1815484 A JP 1815484A JP S60163900 A JPS60163900 A JP S60163900A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- insulin
- methyl
- lower alkyl
- Prior art date
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
リン（Ｂ３０低級アルキルエステル）から人インシュリ
ンを製造する方法に関する。更に本発明はこオ］らの（
Ｒ１−Ａｌ，Ｒ輩−Ｂｌ）人インシュリン（Ｂ３０低級
アルキルエステル）に関す特開昭ＧＯ−１６３９００（
２） る。
ンを製造する方法に関する。更に本発明はこオ］らの（
Ｒ１−Ａｌ，Ｒ輩−Ｂｌ）人インシュリン（Ｂ３０低級
アルキルエステル）に関す特開昭ＧＯ−１６３９００（
２） る。
インシュリンは糖尿病の治療に不可欠の医薬品である。
大起源のインシュリンから作った治療用調剤で人間を治
療するのが自然である。［７かしながら糖尿病の数およ
びインシュリンに対する個々の要求普は原材料（人すい
ＩＱ）の入手しつる蓋に比例しない。
療するのが自然である。［７かしながら糖尿病の数およ
びインシュリンに対する個々の要求普は原材料（人すい
ＩＱ）の入手しつる蓋に比例しない。
保護されたスレオニン誘導体とデスーＢ３０豚インシュ
リンの酵素組合によって人インシュリン誘導体の形での
中間体を介して人インシュリンを製造することは知られ
ている。例えば不イチャー第２８０巻、１９７９年８月
２日号第４１２頁〜第４１３頁のみならずデンマーク公
告特許第１４６４８２号明細書には、デス−Ｂ ３ ０
［インシュリンとスレオニン三級ブチルエステルの酵素
組合によって作った中間体（Ｂ３Ｑ −Ｔｈｒ −ＯＢ
ｕ ）インシュリンを介して人インシュリンをａｉする
方法が記載されている。
リンの酵素組合によって人インシュリン誘導体の形での
中間体を介して人インシュリンを製造することは知られ
ている。例えば不イチャー第２８０巻、１９７９年８月
２日号第４１２頁〜第４１３頁のみならずデンマーク公
告特許第１４６４８２号明細書には、デス−Ｂ ３ ０
［インシュリンとスレオニン三級ブチルエステルの酵素
組合によって作った中間体（Ｂ３Ｑ −Ｔｈｒ −ＯＢ
ｕ ）インシュリンを介して人インシュリンをａｉする
方法が記載されている。
次いで人インシュリンは、トリフルオロ酢酸の作用によ
りそれ自体既知の方法で三級プチルエ（ ５ ） ステル基を除去して作られる。
りそれ自体既知の方法で三級プチルエ（ ５ ） ステル基を除去して作られる。
この既知の方法は工業的規模で使用できる。
しかしこれはスレオニン三級ブチルエステルとして、大
過剰で存在させなければならす、作ることか困錬であり
、従って買出が高くなり、更に回収することか困難であ
るという大きな欠点を包含している。従って８３０位置
に三級ブチルエステル基を含む方法、これによる中間体
（Ｂ ３ Ｑ ＋ ’ｌ’ｈｒ −ＯＢｕ ）インシュ
リンは工業的な目的には適切性が劣る。
過剰で存在させなければならす、作ることか困錬であり
、従って買出が高くなり、更に回収することか困難であ
るという大きな欠点を包含している。従って８３０位置
に三級ブチルエステル基を含む方法、これによる中間体
（Ｂ ３ Ｑ ＋ ’ｌ’ｈｒ −ＯＢｕ ）インシュ
リンは工業的な目的には適切性が劣る。
しかしながらデンマーク公告特許％１４６４８２号明細
書によれば、カルボキシ保護基として他のエステルも使
用できる。従って製造するのに著しく安価である一級低
級アルキルエステル、特にメチルおよびエチルエステル
が特に興味のあるものである。
書によれば、カルボキシ保護基として他のエステルも使
用できる。従って製造するのに著しく安価である一級低
級アルキルエステル、特にメチルおよびエチルエステル
が特に興味のあるものである。
しかしながらＢ３０位置でのカルボキシル保護基として
メチルエステルまたはエチルエステルを有するデンマー
ク公告特許第１４６４８２号の方法を用いたとき、人イ
ンシュリンを形成（ ６ ） するためカルボキシル保護基の最終除去中に問題が生ず
る、何故ならばインシュリンＢ３０三級ブチルエステル
と異なり、これらのインシュリン８３０メチルまたはエ
チルエステルは、アルカリ性加水分解を必要とし、加水
分解中にインシュリン誘導体は副反応を受け、これによ
って高圧液体クロマトグラフ分析によって測定できるイ
ンシュリン様副生成物が形成されるからである。これら
の副生成物は人インシュリンの収率を低下させ、通常の
工業的に有用なりロフトグラフ法で人インシュリンから
仔細することができない。従ってメチルおよびエチルエ
ステル保護基を用いる既知の方法は工業的規模では適当
でなく、従って相当する中間体は何れも工業的に有用で
ない。
メチルエステルまたはエチルエステルを有するデンマー
ク公告特許第１４６４８２号の方法を用いたとき、人イ
ンシュリンを形成（ ６ ） するためカルボキシル保護基の最終除去中に問題が生ず
る、何故ならばインシュリンＢ３０三級ブチルエステル
と異なり、これらのインシュリン８３０メチルまたはエ
チルエステルは、アルカリ性加水分解を必要とし、加水
分解中にインシュリン誘導体は副反応を受け、これによ
って高圧液体クロマトグラフ分析によって測定できるイ
ンシュリン様副生成物が形成されるからである。これら
の副生成物は人インシュリンの収率を低下させ、通常の
工業的に有用なりロフトグラフ法で人インシュリンから
仔細することができない。従ってメチルおよびエチルエ
ステル保護基を用いる既知の方法は工業的規模では適当
でなく、従って相当する中間体は何れも工業的に有用で
ない。
驚いたことに、一般式
（式中Ｒ１はＡｌ位敗でのアミノ保護基を表わし、Ｒ′
ｌはＢ１位置でのアミノ保護基または水素を表（７） わし、Ｈは８３０位置でのカルボキシル保護−級低級ア
ルギル基を表わす）の（Ｒ１−Ａｌ、Ｒ２−Ｂ１）人イ
ンシュリン（Ｂ３０低級アルキルエステル）から、先づ
カルボキシル保護−級低級アルキル基Ｒを除去し、次い
で）ｉｌおよびＲ２が水素以外であるときＲ２も除去す
ることによって工業的規模で０−済的に人インシュリン
を製造できることをここに見出した。従って本発明方法
は式 （式中Ｈ１はＡ１位置でのアミン保護基を表わし、Ｒ２
はＢ１位置でのアミノ保護基または水素を表わし、Ｒは
Ｂ３０位置でのカルボキシル保護−級低級アルギル基を
表わす）の（Ｒ１−Ａ Ｉ 、 Ｒ２−１３１）人イン
シュリン（Ｂ３０低級アルキルエステル）からアルカリ
性加水分解によって先ツＲを除去し、次いでＲ１および
Ｒ２が水素以外であるときＲ２も除去することを特徴と
する。
ｌはＢ１位置でのアミノ保護基または水素を表（７） わし、Ｈは８３０位置でのカルボキシル保護−級低級ア
ルギル基を表わす）の（Ｒ１−Ａｌ、Ｒ２−Ｂ１）人イ
ンシュリン（Ｂ３０低級アルキルエステル）から、先づ
カルボキシル保護−級低級アルキル基Ｒを除去し、次い
で）ｉｌおよびＲ２が水素以外であるときＲ２も除去す
ることによって工業的規模で０−済的に人インシュリン
を製造できることをここに見出した。従って本発明方法
は式 （式中Ｈ１はＡ１位置でのアミン保護基を表わし、Ｒ２
はＢ１位置でのアミノ保護基または水素を表わし、Ｒは
Ｂ３０位置でのカルボキシル保護−級低級アルギル基を
表わす）の（Ｒ１−Ａ Ｉ 、 Ｒ２−１３１）人イン
シュリン（Ｂ３０低級アルキルエステル）からアルカリ
性加水分解によって先ツＲを除去し、次いでＲ１および
Ｒ２が水素以外であるときＲ２も除去することを特徴と
する。
本発明の（Ｒ１−Ａ Ｉ 、Ｒ２−Ｂ ｌ ）人インシ
ュ特開昭ＧＯ−１６３９００（３） リン（Ｂ３０低級アルギルエステル）は一般式（式中Ｒ
１はＡ１位置でのアミノ保護基を表わし、Ｒ２はＢ１位
置でのアミノ保護基または水素を表わし、ＲはＢ３０位
置でのカルボキシル保護−級低級アルキル基を表わす）
で表わされる。
ュ特開昭ＧＯ−１６３９００（３） リン（Ｂ３０低級アルギルエステル）は一般式（式中Ｒ
１はＡ１位置でのアミノ保護基を表わし、Ｒ２はＢ１位
置でのアミノ保護基または水素を表わし、ＲはＢ３０位
置でのカルボキシル保護−級低級アルキル基を表わす）
で表わされる。
Ｎ−末端アミノ基中の保護基Ｒ１およびＲ２と１゜では
、それらの除去の条件がインシュリンのｉｉ’１常の安
定性に影響を与えず、それによってその生物学的効果に
影鞠を与えない限り、普通のアミノ保護基を使用できる
。
、それらの除去の条件がインシュリンのｉｉ’１常の安
定性に影響を与えず、それによってその生物学的効果に
影鞠を与えない限り、普通のアミノ保護基を使用できる
。
好ましいアミノ保護基Ｒ１およびＲ２は三級ブチルオキ
シカルボニル（ＢＯＣ）基、α、α−ジメチルー３．５
−ジメトキシベンジルオキシカルボニル（ＤＤＺ ）基
、シトラコニル基、およびＮ−ペンジルオキシ力ルポニ
ルメチオニル（Ｚ−Ｎｅｔ、）基である。Ａ１のみなら
ずＢ１の保護か望まれるときには、保護は二座配位試桑
によってＡ１およびＢ１のアミノ基を接続することによ
って（９） 行なうこともできる。
シカルボニル（ＢＯＣ）基、α、α−ジメチルー３．５
−ジメトキシベンジルオキシカルボニル（ＤＤＺ ）基
、シトラコニル基、およびＮ−ペンジルオキシ力ルポニ
ルメチオニル（Ｚ−Ｎｅｔ、）基である。Ａ１のみなら
ずＢ１の保護か望まれるときには、保護は二座配位試桑
によってＡ１およびＢ１のアミノ基を接続することによ
って（９） 行なうこともできる。
カルボキシル保護−級低級アルキル基Ｒは特にメチル基
およびエチル基であり、またｎ−プロピル基およびｎ−
ブヂル基も使用できる。
およびエチル基であり、またｎ−プロピル基およびｎ−
ブヂル基も使用できる。
前述したη１１＜、本発明方法においては、Ｂ３０位置
でのカルボキシル保護−級低級アルキル基を先づ除去し
て（Ｒ１−Ａ １ 、Ｒ２−Ｂ １ ）人インシュリン
を形成する。その後アミノ保護基Ｒ１およびＲ２が水素
以外であるときアミン保護基Ｒ２も除去する。アミノ保
護基の除去は、問題の基の種類によってそれ自体知られ
ている方法で行なう。
でのカルボキシル保護−級低級アルキル基を先づ除去し
て（Ｒ１−Ａ １ 、Ｒ２−Ｂ １ ）人インシュリン
を形成する。その後アミノ保護基Ｒ１およびＲ２が水素
以外であるときアミン保護基Ｒ２も除去する。アミノ保
護基の除去は、問題の基の種類によってそれ自体知られ
ている方法で行なう。
本発明の（Ｒ１−Ａ Ｉ 、Ｒ２−Ｂ １ ）人インシ
ュリン（Ｂ３０低級アルキルエステル）はそれ自体既知
の方法で作ることができる。それらは例えばデス−８３
０豚インシユリンから、アミノ保護基でＡ１位置でおよ
びできるなり１位置でも上記デス−Ｂ３０豚インシュリ
ンを保護することにより作ることができる。かくして形
成されたＡ１位置でおよびできるならＢ１位置でも（１
０） 保護基を有するデス−８３０豚インシユリンを次いでス
レオニンエステルと一６合させる、この場合エステル化
アルキル基は一級低級アルキル基である。この縮合は例
えばデンマーク公告特許第１４６４８２号明細書の条件
を用いて酵素的に行なうことができる。
ュリン（Ｂ３０低級アルキルエステル）はそれ自体既知
の方法で作ることができる。それらは例えばデス−８３
０豚インシユリンから、アミノ保護基でＡ１位置でおよ
びできるなり１位置でも上記デス−Ｂ３０豚インシュリ
ンを保護することにより作ることができる。かくして形
成されたＡ１位置でおよびできるならＢ１位置でも（１
０） 保護基を有するデス−８３０豚インシユリンを次いでス
レオニンエステルと一６合させる、この場合エステル化
アルキル基は一級低級アルキル基である。この縮合は例
えばデンマーク公告特許第１４６４８２号明細書の条件
を用いて酵素的に行なうことができる。
本発明を更に下記実施例によって説明するがこれらに限
定されない。
定されない。
実施例 １
１ｙのデス（Ｂ３０アラニン）豚インシュリンを、５Ｎ
塩酸でＰＨ９，３に調整した８０％メタノール中の０．
１Ｍのトリメチルアミン溶液１２５−中に溶解した。２
５−の三級ブチルオキシカルボニルアジドを加え、反応
混合物を３時間２０℃で撹拌した。次いでメタノールを
回転蒸発機で誠圧蒸発させ、ＩＮ塩酸でｐＨ５に水性溶
液のｐＨ値を調整し、蒸溜水１こ対する透析を行なった
。
塩酸でＰＨ９，３に調整した８０％メタノール中の０．
１Ｍのトリメチルアミン溶液１２５−中に溶解した。２
５−の三級ブチルオキシカルボニルアジドを加え、反応
混合物を３時間２０℃で撹拌した。次いでメタノールを
回転蒸発機で誠圧蒸発させ、ＩＮ塩酸でｐＨ５に水性溶
液のｐＨ値を調整し、蒸溜水１こ対する透析を行なった
。
形成された懸濁液を遠心分離し、沈澱をアセト（１１）
ンで２回洗浄し、空気乾燥した。
製造した粗生成物を、０．０１ Ｍ トＩＪス、００５
Ｍ塩化ナトリウム、７モル尿素からなる緩衝剤で膨潤さ
せ平衡させ、塩酸で８０のｐＨ値に調整］７たＤＥＡＥ
−セファデックスＡ−２５（登録商標）を仕込んたカラ
ム（長さ１５ｃｒｎ、直径５ｃｒｎ）でイオン交換した
。１００ ｍｅ ／ｈｒの流れで、上記緩衝剤を、塩酸
で８０のｐＨ値にＲＩ’Ａ整した０、０１Ｍ１・リス、
（１−２Ｍ塩化ナトリウム、７Ｍ尿素からなる緩衝剤と
７Ｍ合して２４時間直線勾配を受けさせた。流出／ＩＫ
を両分に分け、これらの両分の２７７ ｎｍでのＩＩＶ
吸収を測定し、記録した。
Ｍ塩化ナトリウム、７モル尿素からなる緩衝剤で膨潤さ
せ平衡させ、塩酸で８０のｐＨ値に調整］７たＤＥＡＥ
−セファデックスＡ−２５（登録商標）を仕込んたカラ
ム（長さ１５ｃｒｎ、直径５ｃｒｎ）でイオン交換した
。１００ ｍｅ ／ｈｒの流れで、上記緩衝剤を、塩酸
で８０のｐＨ値にＲＩ’Ａ整した０、０１Ｍ１・リス、
（１−２Ｍ塩化ナトリウム、７Ｍ尿素からなる緩衝剤と
７Ｍ合して２４時間直線勾配を受けさせた。流出／ＩＫ
を両分に分け、これらの両分の２７７ ｎｍでのＩＩＶ
吸収を測定し、記録した。
得らＡまた溶１ｌ１１１曲線は容土ピークを示した。溶
離さｉ］たビークは先づ未反応出発材料を表わし、他の
ものはＡ Ｉ −Ｂｏｃ−デス（Ｂ３０アラニン）１１
インシユリンを表わした。最後に溶離した主ピークを含
有する内分を集め、０．ＯＭ重重炭酸アンモニウム溶方
、セファデックスＧ−２５（登録商標〕を仕込んたカラ
ムで脱塩し、凍結乾燥した。収量： Ａ ｌ ＋ ＢＯ
Ｃ−デス（Ｂ３０アラ特開昭ＧＯ−１６３９００（４） ニン）豚インシュリン４５０ｍｇ。
離さｉ］たビークは先づ未反応出発材料を表わし、他の
ものはＡ Ｉ −Ｂｏｃ−デス（Ｂ３０アラニン）１１
インシユリンを表わした。最後に溶離した主ピークを含
有する内分を集め、０．ＯＭ重重炭酸アンモニウム溶方
、セファデックスＧ−２５（登録商標〕を仕込んたカラ
ムで脱塩し、凍結乾燥した。収量： Ａ ｌ ＋ ＢＯ
Ｃ−デス（Ｂ３０アラ特開昭ＧＯ−１６３９００（４） ニン）豚インシュリン４５０ｍｇ。
実施例 ２
４ｏｏｍｇのＡ ］ −］ＢＯＣ−デス ８３０アラニ
ン）豚インシュリンを９６９６エタノールＳ ｍｅ 中
に懸濁し、続いて２．５ ｍｌの水中の８０ Ｑ ｎｖ
；Ｉｏ）■、−スレオニンメチルエステルおよび４ Ｑ
ｍｙのトリプシンの溶液を加え、５Ｎ塩酸で６．５０
） ｐｌ＋にべ周整した。注巌″深く混合後、反応混合
物を３５℃で１５分間放成上、その後塩酸でｐＨを２５
にｉ、’、＋整して反応を停止し、続いて水４加えて全
容量２０−とした。
ン）豚インシュリンを９６９６エタノールＳ ｍｅ 中
に懸濁し、続いて２．５ ｍｌの水中の８０ Ｑ ｎｖ
；Ｉｏ）■、−スレオニンメチルエステルおよび４ Ｑ
ｍｙのトリプシンの溶液を加え、５Ｎ塩酸で６．５０
） ｐｌ＋にべ周整した。注巌″深く混合後、反応混合
物を３５℃で１５分間放成上、その後塩酸でｐＨを２５
にｉ、’、＋整して反応を停止し、続いて水４加えて全
容量２０−とした。
反応混合物の高圧液体クロマトグラフィ析は７８％のＡ
Ｉ −Ｂｏｃ人イフィンシュリン３０メチルエステル
）の収率を示した。
Ｉ −Ｂｏｃ人イフィンシュリン３０メチルエステル
）の収率を示した。
反応混合物を１Ｍ酢酸でセファデックスＧ−５０（登録
商標）スーパーファインを仕込んたカラム（大きさ５Ｘ
９０ｆｆｌ）でゲル清適１．た。
商標）スーパーファインを仕込んたカラム（大きさ５Ｘ
９０ｆｆｌ）でゲル清適１．た。
保護された・大インシュリンエステルおよび未成（１３
） 応の保護さねたデス（Ｂ３０アラニン）豚インシュリン
を含有する主ピークを集め、凍結乾燥した。収量：生成
物混合物３５０ ”ｇ 。
） 応の保護さねたデス（Ｂ３０アラニン）豚インシュリン
を含有する主ピークを集め、凍結乾燥した。収量：生成
物混合物３５０ ”ｇ 。
かく作った生成物混合物を実施例１に記載したのと同じ
系でイオン交換した。最初に溶離され、保護さｔｌだ人
インシュリンエステルヲ含有するピークを集め、塩酸で
ｐＨを３に調整した後、１Ｍ酢酸でスファデツクスＧ−
２５を仕込んたカラムで脱塩し、凍結乾燥した。収量：
Ａ１−８００人インシュリン（Ｂ３０メチルエステル）
２５ｃｒｎｇ。
系でイオン交換した。最初に溶離され、保護さｔｌだ人
インシュリンエステルヲ含有するピークを集め、塩酸で
ｐＨを３に調整した後、１Ｍ酢酸でスファデツクスＧ−
２５を仕込んたカラムで脱塩し、凍結乾燥した。収量：
Ａ１−８００人インシュリン（Ｂ３０メチルエステル）
２５ｃｒｎｇ。
実施例 ３
２００ ｍｇのＡ Ｉ −Ｂｏｃ人イフィンシュリン３
０メチルエステル）を水１００ｔｎｌ中にアンモニア水
でｐＨ９，５ｉこ調整して溶解した。溶液を２５℃で４
８時間放置し、次いで溶液を凍結乾燥した。
０メチルエステル）を水１００ｔｎｌ中にアンモニア水
でｐＨ９，５ｉこ調整して溶解した。溶液を２５℃で４
８時間放置し、次いで溶液を凍結乾燥した。
次にか（して分１ｉ１１１ したＡ ｌ −８００人イ
ンシュリンを、Ｏ，Ｈｍｌのアニソールとの混合物の形
の８ｍｌのトリフルオロ酢酸中に溶解し、室温で３０（
１４） 分放館して脱保護した。トリフルオロ酢酸を回転蒸発機
で紘圧蒸発し、残渣を１０ｎｒｌのエーテルで３回抽出
し、アニソールを除去した。空気乾燥後１８５ｒｎｇの
人インシュリンを得た。これはアミノ酸分析および高圧
液体クロマトグラフィで同定した。
ンシュリンを、Ｏ，Ｈｍｌのアニソールとの混合物の形
の８ｍｌのトリフルオロ酢酸中に溶解し、室温で３０（
１４） 分放館して脱保護した。トリフルオロ酢酸を回転蒸発機
で紘圧蒸発し、残渣を１０ｎｒｌのエーテルで３回抽出
し、アニソールを除去した。空気乾燥後１８５ｒｎｇの
人インシュリンを得た。これはアミノ酸分析および高圧
液体クロマトグラフィで同定した。
手続補正書
昭和４７年９月７日
んイー／子７ ｚ ９−／・Ｍ氏ン臥
３、補正をする者
事件との関係 ｆｔ鋒主、１’＠人
４、代理人
０月、”ＪＪ’）’Ｉ７
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １１式 （式中Ｒ１はＡ１位置でのアミン保護基を表わ１−１、
Ｒ２はＢ１位置でのアミノ保護基または水素を表わし、
ＲはＢ２Ｏ位でのカルボキシル保護−紙低級アルキル基
を表わす）の（Ｒ＋−Ａ１．Ｒ２−Ｂ１）人インシュリ
ン（Ｂ３０低級アルキルエステル）からアルカリ性加水
分解によってＲを始めに除去し、続いてＲ１およびＲ１
が水素以外であるときＲ２も除去することを特徴とする
人インシュリンの製造法。 ２、Ｒ１およびＲ２が三級ブチロキシカルボニル基、α
、α−ジメチルー３．５−ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、シトラコニル基またはＮ−ベンジルオキシ
カルボニルメチオニル基であり、Ｒがメチル裁寸たはエ
チル基である特許（２、特許 請求の範囲第１項記載の方法。 ３、Ｒ１が三級フチロキシカルボニル基、α、α−ジメ
チルー３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基
、シトラコニル基、またハ１１−ベンジルオキシカルボ
ニルメチオニル基であり、Ｒ２が水素であり、Ｒがメチ
ル裁寸たはエチル基である特許請求の範囲第１項記載の
方法。 ４ Ｒ１が三級ブチロキシカルボニル斌であり、Ｒ２が
水素であり、Ｒがメチル基である特許請求の範囲第１項
記載の方法。 ５一般式 （式中Ｒ１はＡ１位置でのアミノ保漁基を表わ１７、Ｒ
２はＢ１でのアミノ保護基または水素を表わし、ＲはＢ
２Ｏ位でのカルボキシル保護−級低級アルキル基を表わ
す）を特徴とする（Ｒ１−Ａｌ。 Ｒ２−Ｂｌ）大インシュリン（Ｂ３０低級アルキルエス
テル）。 ６Ｒ１およびＲ２が三級ブチロキシカルボニル基、（３
） α、α−ジメチルー３．５−ジメトキシベンゾイルオ片
ジカルボニル基、シトラコニル基、またはＮ−ベンジル
オキシカルボニルメチオニル基であり、Ｒがメチル基普
たはエチル基である特許請求の範囲第５項記載の化合物
。 ７、 ８１が三級ブチロキシカルボニル基、α、α−ジ
メチルー３．５−ジメトキシベンジルオキシ力ルポニル
基、シトラコニル基またはＮ−ベンジルオキシカルボニ
ルメチオニル基であり、Ｒ２が水素であり、Ｒかメチル
基またはエチル基である特許請求の範囲第５項記載の化
合物。 Ｂ、Ｈｌか三級ブチロキシカルボニル基であり、Ｒ２か
水素であり、Ｒがメチル基である特許請求の範囲第５項
記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK388/1984 | 1984-01-27 | ||
| DK38884A DK38884A (da) | 1984-01-27 | 1984-01-27 | Fremgangsmaade til fremstilling af humant insulin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60163900A true JPS60163900A (ja) | 1985-08-26 |
Family
ID=8092940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59018154A Pending JPS60163900A (ja) | 1984-01-27 | 1984-02-02 | 人インシユリンの製造法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60163900A (ja) |
| DK (1) | DK38884A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0740887A (ja) * | 1992-05-27 | 1995-02-10 | Hiroshi Sugimoto | 船の人力推進装置 |
-
1984
- 1984-01-27 DK DK38884A patent/DK38884A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-02-02 JP JP59018154A patent/JPS60163900A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0740887A (ja) * | 1992-05-27 | 1995-02-10 | Hiroshi Sugimoto | 船の人力推進装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK38884A (da) | 1985-05-31 |
| DK38884D0 (da) | 1984-01-27 |
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